Facteurs de risque génétiques

De nombreuses études se sont intéressées à la génétique de la MP. Plusieurs gènes responsables de formes familiales monogéniques de la MP ont ainsi été décrits [80]. (Tableau 2).

1.1 Gènes à transmission mendélienne (formes monogéniques)

1.1.1 Transmission autosomique dominante

 Gène codant pour l’alpha-synucléine (SNCA)

La SNCA a été le premier gène identifié dans une forme familiale de la MP, situé dans le bras long du chromosome 4. Depuis, six mutations ponctuelles (A53T, E46P, A30P, H50Q, G51D et A53E) ont été décrites [81]. Certaines de ces mutations ponctuelles augmentent la propension de l'alpha-synucléine à former des oligomères ou des fibrilles, les deux étant considérés comme les espèces les plus toxiques [82]. Des mutations multiples du gène ont également été liées à la MP, avec une relation dose-effet, les mutations triples étant associées à un début plus précoce et à une évolution plus agressive de la maladie [83].

 Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2)

Les mutations de LRRK2 ont été découvertes en 2002. Depuis lors, plus de 100 mutations ont été décrites, mais seules quelques-unes ont été bien caractérisées. La fréquence de la mutation LRRK2 varie considérablement selon les groupes ethniques et les régions géographiques allant de moins de 0,1% chez les asiatiques à 20% chez les juifs ashkénazes et 40% dans la population nord-africaine [84].

G2019S et R1441G/C/H sont les plus fréquentes des mutations LRRK2 [85]. LRRK2 est responsable de 4 % des cas de MP héréditaire [86]. La pénétrance est incomplète et dépend de l'âge. En Afrique du Nord, une série marocaine de 100 patients atteints de MP a démontré que 41% des sujets étaient porteurs de la mutation G2019S. Elle était plus élevée chez les probands à transmission autosomique dominante (76%) que chez ceux ayant une forme sporadique (28%). La mutation G2019S a également été trouvée chez 5% des individus témoins. Cliniquement, les patients porteurs de cette mutation avaient plus de dystonie et de troubles du sommeil que les non-porteurs [87]. Les mutations de LRRK2 sont associées à une MP "classique" à début tardif, presque identique aux formes sporadiques avec un début autour de la sixième décennie. Le tremblement et la dystonie sont plus fréquents, tandis que la démence est moins fréquente [81]. La protéine LRRK2 contient un domaine kinase et un domaine guano sine triphosphatase (GTPase). Elle est impliquée dans le trafic des vésicules,

 Triage des protéines vacuolaires (VPS35)

Des mutations du gène VPS35 ont été découvertes pour la première fois dans une famille autrichienne présentant une MP à début tardif. Elles représentent 1 % de la MP familiale. La principale mutation est D620N. VPS35 est impliqué dans le transport rétrograde des vésicules et dans le trafic de la cathepsine D, impliquée dans la dégradation de l'alpha-synucléine [88].

 Autres gènes rares

Trois mutations du gène CHCHD2, situé sur le chromosome 7, ont été décrites dans des familles japonaises. La protéine semble être liée au complexe respiratoire mitochondrial [86]. EIF4G1 est un autre gène rare, situé sur le chromosome 3 et représentant moins de 1 % des cas de MP. Il a été découvert pour la première fois dans une famille française présentant une MP à début tardif répondant à la lévodopa (LD). Deux mutations ont été décrites (R1205H, A502V) [86].

1.1.2 Transmission autosomique récessive

 Parkine

La parkine est le gène le plus fréquemment muté dans la MP autosomique récessive à début précoce [89]. La Parkine est une ubiquitine ligase E3 protéosomique qui interagit avec la kinase putative 1 induite par PTEN (PINK1) et FBXO7 pour la dégradation des mitochondries défectueuses [88]. La PINK1, également appelée PARK6, est située sur le premier chromosome. Ses mutations de perte de fonction sont la deuxième cause la plus fréquente de la MP autosomique récessive précoce sensible à la LD [81].

 DJ1

Daisuke-Junko-1 (DJ1) est une cause rare de MP autosomique récessive. Le phénotype clinique ressemble à celui des mutations de PINK1 et de Parkine, avec un âge d'apparition autour de la trentaine. DJ1 régule la translocation de PINK1-Parkin vers les mitochondries [88]. C'est également une protéine chaperon qui empêche l'agrégation de l'alpha synucléine. Lorsqu'elle est mutée, la forme des mitochondries est altérée [81].

 Autres formes rares de MP récessive

ATP13A2 est responsable de la maladie de Kufor Rakeb, un syndrome à début juvénile caractérisé par un parkinsonisme, une dystonie et une paralysie supranucléaire [81].

PLA2G6 est associé à un parkinsonisme et une dystonie dopasensible. Elle appartient au spectre des maladies neurologiques caractérisées par une neurodégénérescence et une accumulation cérébrale anormale de fer [81].

FBXO7 a été décrit dans le cas d'une MP dopa-sensible de type juvénile avec des signes pyramidaux (débutant par une paraplégie spastique). FBXO7 interagit directement avec Parkine et PINK1 pour la mitophagie. Lorsqu'il est muté, il est mal localisé dans le cytosol [81].

Des mutations de DNAJC6 ont été identifiées dans plusieurs familles atteintes de la MP. Le phénotype clinique comprend un parkinsonisme juvénile non sensible à la LD, une dystonie, des crises d'épilepsie, un retard mental et des signes pyramidaux. Une MP classique à début précoce a également été décrite. Ce gène code pour l'auxiline impliquée dans le décapage de la clathrine et la formation et le recyclage des vésicules synaptiques [86].

1.2 Transmission génétique non mendélienne

Les études d'association pangénomique évaluent les associations potentielles entre le polymorphisme mononucléotidique et le risque de MP. Une méta-analyse a identifié onze loci associés à un risque accru de MP [90]. Il s'agit notamment de SNP des gènes SNCA, MAPT et LRRK2. D'autres gènes, tels que HLA-DRB5, BST1, GAK, ACMSD, STK39, MCCC1/LAMP3, SYT11 et CCDC62/HIP1R ont également été signalés [80].

Tableau 2: Principaux gènes impliqués dans la transmission mendélienne et non mendélienne au cours de la MP [80].

Transmission mendélienne Transmission autosomique dominante Transmission récessive SNCA, LRRK2, VPS35, CHCHD2, EIF4G1

Parkin, PINK1, DJ1, ATP13A2, PLA2G6, FBXO7, DNAJC6,

RAB39B

Polymorphismes

mononucléotidiques augmentant le risque de MP

SNCA, MAPT, LRRK2, HLA-DRB5, BST1, GAK, ACMSD, STK39,

MCCC1/LAMP3, SYT11, CCDC62/HIP1R