1. Chapitre I: introduction
1.15. Les systèmes de défense du SNC
1.15.2. Les macrophages résidents du SNC
Le SNC possède un système immunitaire particulier qui le protège contre les pathogènes. Cette défense est élaborée principalement par l’entremise des microglies qui sont les macrophages résidents du cerveau.. En plus des microglies, il existe 3 autres types de cellules phagocytaires mononucléées établies dans le SNC et qui sont différenciées sur base de leur localisation anatomique : les macrophages périvasculaires, les macrophages du plexus choroïde et les macrophages méningiaux. Ces trois types de macrophages ont des phénotypes et des fonctions plus proches de ceux des macrophages dérivés des monocytes
que de ceux de la microglie. Ils sont en contact avec le LCR et jouent un rôle important dans la présentation d’antigènes aux lymphocytes T [526-531].
1.15.2.1. Les microglies
Les connaissances accumulées sur l’origine des microglies indiquent que ces cellules ont une origine myéloïde caractérisées par un profil unique. Contrairement aux autres macrophages tissulaires qui se forment et se différencient principalement à partir du foie fœtal aux jours embryonnaires (~E 11.5-13.5) ou lors de l’hématopoïèse définitive, les microglies se forment à partir des progéniteurs myéloïdes du sac vitellin qui migrent vers le cerveau plus tôt durant l’embryogenèse (~E8.5-10.5) [447, 449, 532]. Lorsque ces progéniteurs s’établissent au SNC en développement, ils se différencient en macrophages résidents représentant 10% à 20% des cellules gliales du cerveau [533].Le développement des microglies également se distingue de celui des macrophages d’origine hématopoïétique en ne nécessitant pas la présence du récepteur FLT3 (pour «Fms-like tyrosine kinase 3») et du facteur de transcription Myb. En revanche, la différentiation des cellules progénitrices en microglies, comme celle des autres macrophages tissulaires, est dépendante du récepteur CSF-1R et de son ligand l’IL-34 ainsi que du facteur de transcription PU.1 [447, 449].
Lors de la phase de développement du SNC, l’action des microglies est primordiale car elle assure des fonctions trophiques, de contrôle de la maturation des synapses et d’élimination des débris cellulaires [534-537]. Grâce à leurs ramifications, les microglies surveillent constamment l’environnement dans le cerveau et s’assurent de l’intégrité des neurones. La communication entre les neurones et les microglies est assurée par plusieurs couples ligands/récepteurs tels que CD200/CD22R, CX3CL1/CX3CR1, CD47/CD172 et CD22- CD45 [538].
En cas d’invasion d’agents pathogènes, les microglies engagent des processus immunitaires et de réparation tissulaire afin de promouvoir le retour à l’homéostasie [539, 540]. En effet, en réponse aux PAMPs, les microglies peuvent s’activer et proliférer in situ. Cette activation peut induire des changements morphologiques tels que la rétractation des ramifications et l’augmentation du volume de leur corps cellulaire [526, 527, 541]. Comme les autres macrophages tissulaires, les microglies expriment plusieurs TLRs permettant la
détection rapide d’infections. Suite à la reconnaissance des particules virales, ces cellules produisent une panoplie de cytokines pro-inflammatoires qui exercent un effet antiviral ou chimiotactique (TNF-α, IL-1β, CXCL10, CX3CL1, CCL2, CCL5, CXCL9 et IL-6) ainsi que des cytokines anti-inflammatoires telles que l’IL-10 et le TGF-β [542]. De plus, elles communiquent avec d'autres cellules du SNC par l’intermédiaire de ces cytokines et chimiokines contribuant ainsi à l’élaboration d’une réponse immunitaire cérébrale coordonnée [293, 428, 542-548].
De plus, les microglies accomplissent un rôle important dans la communication avec les neurones en établissant des interactions par l’entremise de plusieurs couples ligands/récepteurs, particulièrement via la voie de signalisation CX3CL1/CX3CR1. Au niveau du SNC, CX3CL1 est exprimé à la surface des neurones alors que CX3CR1 est exprimé par les microglies. Il a été démontré que CX3CR1 est exprimé constitutivement sur les microglies alors que le niveau de CX3CL1 peut augmenter suite aux stimuli pro-inflammatoires induits par la production de cytokines telles que l’IL-1β et le TNF-α. La production augmentée de CX3CL1 serait donc impliquée dans la modulation de la production de cytokines par les microglies limitant ainsi la neurotoxicité pouvant être causée par l’inflammation excessive. En général, il est proposé que la signalisation via CX3CR1 soit neuro-protectrice et serve de facteur anti- inflammatoire de la réponse immunitaire dans plusieurs modèles de désordres neurologiques [494, 543, 549-553].
Il est également proposé que l’axe de signalisation CCL2/CCR2 joue un rôle important dans la modulation de la réponse immunitaire par l’entremise des microglies. La signalisation via CCR2 induit l’activation de ces cellules et leur recrutement aux sites lésés [483, 554]. Le ligand principal de CCR2, CCL2, est produit par les microglies ainsi que par les astrocytes. Il a été démontré, dans un modèle murin de stimulation par le LPS et d’ischémie cérébrale, que les microglies augmentent leur niveau d’expression de CCR2, ce qui résulte en une élévation de la production de TNF-α et d’IL-1β. De plus, dans un modèle murin de la maladie d’Alzheimer, il est suggéré que CCR2 soit important pour le recrutement des microglies à proximité des plaques bêta-amyloïdes, ce qui favoriserait leur élimination [555-557]. La contribution des monocytes sanguins à la réponse immunitaire cérébrale et les mécanismes impliqués dans leur recrutement
Il est admis que les microglies, dans des conditions physiologiques de quiescence, maintenaient leur réservoir par prolifération in situ indépendamment des progéniteurs myéloïdes [449, 532, 558]. Cependant, dans des contextes inflammatoires importants au niveau du SNC, il a été démontré, qu’en parallèle des microglies, les monocytes sanguins pouvaient infiltrer le cerveau afin d’exercer différentes fonctions immunologiques [477, 478, 559]. Le recrutement de ces cellules est très restreint et étroitement régulé. En effet, lorsque les monocytes traversent l’endothélium vasculaire, ils se retrouvent dans l’espace périvasculaire. Par la suite, d’autres signaux et facteurs attractants sont requis afin que les monocytes traversent la barrière limitante des astrocytes et accèdent au parenchyme cérébral. Dépendamment de la pathologie et du modèle expérimental utilisé, l’infiltration des monocytes peut être bénéfique et participer à limiter les lésions ou, au contraire, exacerber la maladie en amplifiant les conditions inflammatoires dans le SNC [559, 560]. Les connaissances au sujet de la destinée des monocytes sanguins recrutés au SNC divergent car les résultats diffèrent selon le modèle expérimental et la pathologie étudiée. Il est proposé que ces cellules, une fois recrutées, peuvent s’établir dans le SNC suite à leur différenciation en macrophages ayant un profil similaire à celui des microglies. Dans ce cas de figure, ces cellules sont nommées «macrophages dérivés des monocytes» en opposition aux microglies résidentes du SNC. D’un autre côté, il a été décrit que les monocytes pouvaient se différencier en macrophages au niveau du SNC mais ne contribuaient pas au réservoir local de microglies à long terme [477, 478, 530, 540, 559, 561-566].
Parmi les mécanismes impliqués dans le recrutement des monocytes vers le SNC, l’axe CCL2/CCR2 est le plus caractérisé. En effet, différentes études ont démontré que cette voie de signalisation jouait un rôle important dans plusieurs maladies neuro-inflammatoires telles que l’EAE pour «experimental autoimmune encephalitis», la maladie d’Alzheimer et l’encéphalite causée par le virus du Nil Occidental, en modulant le recrutement des monocytes au SNC [472, 483, 484, 538, 566, 567]. En accord avec ces travaux, il a été mis en évidence que les souris déficientes en CCR2 avaient un recrutement réduit de monocytes inflammatoires dans le sang et dans le cerveau suite aux infections bactériennes [479]. Cette réduction du nombre de monocytes pouvait être bénéfique dans le cas d’une infection à Listeria monocytogenes [568], à Mycobacterium tuberculosis [569], au virus du Nil Occidental [567] et au VHS-2 [570]. Ce bénéfice est probablement la conséquence d’un état
inflammatoire plus modéré dû au recrutement réduit des monocytes inflammatoires au niveau des tissus infectés. D’un autre côté, il a été démontré que les monocytes «CCR2+Ly6Chi»
étaient également recrutés au SNC dans des modèles murins de la maladie d’Alzheimer et de certaines infections [483, 571-573]. Dans ces contextes, la déficience en CCR2 chez les souris résulte en une augmentation des lésions cérébrales et de la mortalité reliées à un recrutement réduit des monocytes inflammatoires dans le SNC [566, 574-577]. Ces observations indiquent que la signalisation via CCR2 pouvait avoir différents rôles dépendamment du modèle animal et de la pathologie étudiée.
L’axe de signalisation CX3CL1/CX3CR1 suscite de l’intérêt en raison de son rôle potentiel dans le recrutement des monocytes aux sites lésés [578]. Au niveau des cellules hématopoïétiques, CX3CR1 est exprimé à la surface des leucocytes tels que les lymphocytes T, les cellules NK mais plus particulièrement sur les monocytes patrouilleurs «Ly6Clow» alors
que son ligand est principalement exprimé sur les cellules endothéliales [450, 579].
Plusieurs études réalisées avec des modèles animaux ont démontré que CX3CR1 était nécessaire à l’infiltration des monocytes patrouilleurs «Ly6Clow» dans le SNC suite à la
liaison de son ligand CX3CL1 [477, 580, 581]. De plus, dans un modèle murin de la maladie d’Alzheimer, il a été suggéré que les monocytes patrouilleurs peuvent, via CX3CR1, adhérer à l’endothélium des vaisseaux sanguins irrigant le SNC et infiltrer l’espace périvasculaire afin de phagocyter les plaques β-amyloïdes [582].