L’élaboration de la réponse immunitaire de l’hôte contre l’infection au VHS

Les études réalisées avec des modèles animaux ont permis de mettre en évidence la relation entre la défense de l’hôte et la pathogenèse des infections au VHS. Les composantes de la réponse immunitaire innée telles que les DCs, les macrophages, les cellules NK et les cytokines ainsi que des éléments de la réponse adaptative tels que les lymphocytes T et les anticorps spécifiques constituent des facteurs importants de la défense de l’hôte contre le VHS [1]. Il y a de plus en plus d’évidences d’une correspondance chez l’humain des mécanismes de la réponse immunitaire au VHS élucidés chez l’animal [305].

La réponse immunitaire initiale est localisée au site d’infection. Elle est le résultat de l’action de facteurs non spécifiques tels que la production des IFNs de type 1 et le recrutement des DCs, des macrophages et des cellules NK. Par la suite, une réponse spécifique est mise en place par l’entremise des anticorps neutralisants et des lymphocytes T dirigés contre le VHS [306-309].

En réponse à l’infection au VHS, les cellules immunitaires présentes au site d’infection (DCs et macrophages) synthétisent et sécrètent les IFN-α et -β. Ces cytokines agissent de façon autocrine et paracrine en se liant à leurs récepteurs IFNAR pour «interferon-α/β receptor», mettant en place un état antiviral dans la cellule infectée et les cellules adjacentes. Cette liaison active la cascade de signalisation «Janus kinase-signal transducer and activator of transcription» (JAK/STAT). Les protéines STAT1 et STAT2 situées en aval de cette voie de signalisation forment un complexe qui se lie aux promoteurs des gènes stimulés par l’IFN (ISRE) pour «IFN-stimulated response elements» [277, 289, 310]. Ces gènes sont responsables de l’expression de plusieurs éléments importants tels que les IFNs et les IRFs. L’activité antivirale des IFNs consiste, entre autres, en l’activation d’enzymes qui restreignent la réplication du VHS telles que la 2′-5′ oligoadénylate synthétase et la PKR qui dégrade les ARNdb et arrête la traduction des protéines, respectivement [275, 311-314].

En plus de leur activité antivirale, les IFNs sont d’importants immunomodulateurs. En effet, leur liaison à leurs récepteurs exprimés à la surface des macrophages et des cellules NK induit l’activation de ces cellules, résultant en une augmentation de la présentation antigénique

dans le contexte du CMH et en une stimulation de la production de cytokines inflammatoires. L’IFN-γ semble également être impliqué dans le contrôle de l’infection au VHS. Il est sécrété par les cellules T γ/δ, les cellules NK, les T CD4et possiblement par les neurones au niveau du SNC. Il est impliqué dans l’activation des macrophages qui jouent un rôle important dans le contrôle de l’infection au VHS [315, 316]. L’IFN-γ est aussi connu pour être impliqué dans la régulation à la baisse de l’activation des cellules CD4 à polarité Th2, favorisant ainsi une réponse Th1 [315, 317, 318].

Les cellules NK constituent l’une des premières lignes de défense contre les pathogènes et sont responsables de la lyse des cellules infectées par le VHS. Des études in vivo et in vitro ont démontré que les cellules NK étaient importantes pour la protection contre le VHS, notamment en produisant l’IFN-γ [263, 318-320].

Un autre aspect important de la réponse immune au VHS est la maturation des DCs au site d’infection. Ces cellules migrent à partir des muqueuses infectées vers les ganglions via le réseau lymphatique afin d’induire la différenciation et la maturation des lymphocytes T spécifiques. Une étude utilisant un modèle murin d’infection de la patte par le VHS a démontré que les DCs classiques CD8α du derme induisent une réponse T CD8 cytotoxique spécifique. Par ailleurs, dans un modèle d’infection vaginale au VHS-2, il a été démontré que les DCs plasmacytoides (pDCs) répondent à l’infection par le VHS produisant de l’IFN-α suite à la reconnaissance du virus par le TLR9, ce qui stimule la réponse immunitaire par l’entremise des cellules T CD8 [1, 291, 321].

Il est connu que durant les infections au VHS, les macrophages soient activés et jouent un rôle antiviral considérable [316]. L’activation des macrophages suite à l’infection est effectuée par l’entremise des différents PRRs exprimés par ces cellules. En effet, les macrophages expriment le TLR2, le TLR3 et le TLR9 qui reconnaissent le VHS. De plus, ces cellules expriment les senseurs cellulaires tels que RIG-I, MDA5 et IFI16 [278, 316, 322, 323]. Les macrophages peuvent être également activés par les cytokines telles que les IFNs, le TNF-α, l’IL-6 et l’IL-8, connues pour être produites lors d’une infection au VHS [316, 324, 325]. Ces cytokines sont produites par les cellules de l’immunité innée telles que les cellules NK et les neutrophiles ainsi que par les cellules infectées par le VHS (neurones, astrocytes et cellules épithéliales des muqueuses) [316].

L’activité antivirale des macrophages a été classée comme étant intrinsèque et extrinsèque [316]. Premièrement, les macrophages sont généralement non permissifs à la réplication du VHS, ce qui leur confère un rôle de barrière physique protégeant les autres cellules au site d’infection. De plus, la défense intrinsèque est reliée à la rapidité avec laquelle ces leucocytes synthétisent les IFNs qui agissent par voie autocrine pour limiter la réplication du VHS. L’activité extrinsèque, quant à elle, réfère à la capacité des macrophages à inactiver le VHS à l’extérieur de la cellule en inhibant sa réplication dans les cellules adjacentes. En effet, il a été démontré que les macrophages peuvent produire les IFN-β/α dans le contexte d’une infection au VHS [316, 326]. Ces cytokines contribuent par la suite à instaurer un état antiviral dans les cellules adjacentes, réduisant ainsi la réplication du VHS.

Une autre fonction immunologique qu’exercent les macrophages pour contenir les infections au VHS consiste en la production des espèces réactives d’oxygène (ROS) pour «reactive oxygen species» [327, 328] qui sont soupçonnées d’induire la mort des cellules infectées par apoptose [316].

Le contrôle de la réplication du VHS est aussi influencé par l’IL-12 produite par les macrophages [329-331]. Cette cytokine peut activer les cellules NK qui, une fois activées [330, 332-335], produisent de l’IFN-γ qui exerce à son tour un effet activateur sur les macrophages [336]. Cette boucle de signalisation amplifie l’environnement inflammatoire qui résulte en une limitation de la réplication du VHS [323, 330].

Les macrophages peuvent également produire du NO (pour «nitric oxide») suite à la stimulation par les IFNs et le TNF-α [337, 338]. En dépit du manque de connaissances sur le mécanisme exact de l’effet antiviral du NO, plusieurs études ont démontré que son inhibition résultait en une infection disséminée et plus sévère [316, 339]. Il est suggéré que le NO interfère avec la synthèse de l’ADN et des protéines dans les cellules infectées, ce qui peut être une arme à double tranchant puisque ces effets peuvent occasionner des dommages dans la cellule hôte [316].

Avec la progression de l’infection, la réponse immunitaire spécifique dépendante des lymphocytes commence à se mettre en place. L’élaboration de cette réponse est initiée par les cellules présentatrices d’antigènes telles que les DCs, les macrophages et les lymphocytes B

qui déclenchent la différentiation et l’expansion des populations lymphocytaires principalement au niveau des ganglions lymphatiques. Le rôle et l’importance des lymphocytes T CD4 et CD8 dans le contrôle des infections au VHS ont été bien documentés, particulièrement pour les infections cutanées et vaginales [340-348]. Chez l’humain, aux jours 4 et 5 suivant l’infection, des cellules T CD4 à polarité Th1 et des T CD8 sont détectées dans les ganglions lymphatiques et dans le sang [148, 340, 349-354]. Lors d’une infection génitale, les macrophages et lymphocytes T CD4 sont les premières à être recrutés à proximité des lésions et sont suivis par les cellules T CD8. Le recrutement de ces cellules est associé avec l’élimination du VHS au site d’infection [262]. En effet, il a été démontré que les infections génitales étaient plus sévères et plus récurrentes chez patients ayant de bas niveaux de lymphocytes T, autant chez les personnes immunocompétentes qu’immunosupprimées. Dans le cas d’une infection primaire, étudiée presque exclusivement dans des modèles murins, il a été démontré que les lymphocytes TCD4 étaient importants pour l’immunité au niveau génital alors que les cellules T CD8 sont plutôt impliquées dans l’élimination de l’infection au niveau des muqueuses labiales, des ganglions sensitifs et des neurones. Cependant, l’intervention des cellules T CD4 est importante pour l’activation («priming») optimale des lymphocytes T CD8, autant au niveau des ganglions lymphatiques qu’au niveau du SNC.

La réponse humorale suit rapidement l’infection initiale au VHS. Les anticorps prédominants dans les muqueuses sont les IgA sécrétées par les cellules B plasmatiques. Ces anticorps peuvent être détectés aussitôt que 3 jours post-infection avec un niveau maximal atteint dans les premières 6 semaines. Suite à cette étape, les IgA diminuent et sont remplacées par les IgG1 et IgG3 [1, 355].