Mécanismes physiopathologiques

Il existe deux modèles principaux visant à expliquer les symptômes ainsi que la signature électrocardiographique retrouvée chez les patients du BrS.

L hypothèse dite de la « repolarisation » repose sur l existence d un gradient transmural du courant transitoire sortant Ito, qui est prépondérant dans les myocytes épicardiques, notamment dans le ventricule droit (Yan & Antzelevitch, 1999). Ce courant sortant ainsi que l inactivation des canaux Nav1.5 sont responsables de la phase 1 de repolarisation précoce des potentiels d action cardiaques. Ainsi, la morphologie particulière du PA épicardique est de type « spike-and-dome » caractérisé par une encoche marquée, et ce contrairement au PA endocardique (Figure 10A). Chez les patients BrS, l électrocardiogramme en V2 montre une élévation du point J associée à une augmentation du gradient de potentiel transmural (Figure 10BC).

Figure 10 : )llustration de l’hypothèse de la repolarisation associée au BrS.

Les potentiels d action endocardiques Endo, en pointillé , épicardiques Epi, en trait plein et myocardiques M ainsi que l électrocardiogramme enregistré dans la dérivation précordiale droite V2 (ECG V2) sont indiqués pour chaque situation. (A) Chez un patient sain, le segment ST est isoélectrique en absence de gradient de potentiel transmural. (B) Chez un patient BrS présentant un aspect ECG de type 2 en selle, la repolarisation précoce en phase 1 est accentuée. Cela aboutit à la création d un gradient électrique transmural qui coïncide sur l ECG avec l élévation du point J et donc du segment ST. (C) L ECG de type avec un aspect de dôme, comprend une onde T qui est inversée et qui résulte de la prolongation du PA épicardique par rapport au PA endocardique. (D,E) La perte du dôme et donc la repolarisation précoce de certaines cellules épicardiques entraînent une dispersion de la repolarisation épicardique. De plus, l activité électrique de l endocarde étant intacte, une dispersion transmurale de la repolarisation se met également en place, favorisant l apparition d extrasystoles via un mécanisme de réentrée en phase 2 (D'après Meregalli et al., 2005).

Ce phénomène résulterait de la repolarisation précoce épicardique due à un déséquilibre de la contribution des courants ioniques INa et Ito au potentiel d action. Si ce déséquilibre est suffisamment accentué, par exemple en cas de perte-de-fonction sévère de Nav1.5, cela engendre potentiellement une perte du dôme du potentiel d action épicardique traduit par un raccourcissement prématuré de sa durée (Figure 10D). Cette perte de la phase plateau étant hétérogène d un site à un autre, cela peut créer une dispersion de la repolarisation épicardique. Associée à la dispersion de la repolarisation transmurale endo-épicardique, elle constitue un substrat arythmogène idéal pour le développement de réentrées en phase 2 à l origine de fibrillations/tachycardies ventriculaires (Figure 10E) (Lukas & Antzelevitch, 1996).

L hypothèse alternative avancée suggère que le défaut majeur des patients BrS serait lié, en plus d anomalies structurales, à un retard de conduction ventriculaire localisé plus spécifiquement dans l infundibulum pulmonaire ou voie de sortie ventriculaire droite, RVOT) (Figure 11) (Tukkie et al., 2004 ; Meregalli et al., 2005 ; Nademanee et al., 2011). Cette théorie permet d expliquer la signature ECG de type 1 des patients BrS diagnostiqués et notamment l élévation du segment ST. Un gradient de potentiel résulterait du retard de conduction électrique dans le RVOT par rapport au reste du ventricule droit R‡ . La mise en place d un circuit en boucle fermée permettrait successivement au RV de transmettre un courant électrotonique au RVOT, puis au R‡OT d assurer la transmission dans le sens inverse. Ainsi, l électrode ECG positionnée en ‡ permet d enregistrer l élévation du segment ST suivie de l inversion de l onde T. Des études cliniques ont apporté des éléments concrets quant à la corrélation existant entre l ablation de sites épicardiques et endocardiques anormaux du RVOT et la prévention de troubles arythmiques de type fibrillations ou tachycardies ventriculaires chez des patients atteints du BrS (Morita et al., 2009 ; Nademanee et al., 2011 ; Sunsaneewitayakul et al., 2012). Dans un contexte de retard de conduction, des modifications structurales mineures telles que des infiltrations graisseuses ou fibrotiques constitueraient quant à elles, un substrat anatomique à l origine des arythmies (Coronel et al., 2005). Enfin, une étude récente a été réalisée sur la souris

SCN5A1798insD/+_{, modèle équivalent au patient humain atteint du BrS et porteur de cette} mutation.

Figure 11 : )llustration de l’hypothèse de la dépolarisation associée au BrS.

L infundibulum pulmonaire ou R‡OT pour Right Ventricular Outflow Tract) est une extension de la cavité ventriculaire droite précédant la valve pulmonaire. (A,B) Le retard de conduction entre le ventricule droit (RV) et le RVOT induit un délai entre la genèse de potentiels d action dans le R‡OT et ceux dans le R‡. (C,D) Pendant la phase initiale du cycle cardiaque (zone hachurée), du fait du retard de conduction, il existe un gradient de potentiel entre le RV et le RVOT. Phase a, un courant intercellulaire se met en place vers le RVOT. Phases b-c-d, ce courant se propage alors vers le RV via l espace extracellulaire. L électrode de surface placée au-dessus du RVOT au niveau du troisième espace intercostal, enregistre alors un signal positif (en gras) caractérisé par une élévation du segment ST. (E,F) Pendant la phase suivante du cycle cardiaque (zone hachurée), le gradient de potentiel est inversé entre le RVOT, plus positif et le RV, plus négatif. Le phénomène de propagation d un courant électrotonique se fait dans le sens opposé, l ECG en V2 enregistrant alors une onde T négative (en gras) (D'après Meregalli et al., 2005).

Les auteurs ont montré que les canaux Nav1.5 étaient physiologiquement moins exprimés dans le RVOT comparé au reste du ventricule droit. Cependant, des retards de conduction dans ce tissu ne peuvent être observés qu en cas de réduction marquée de INa comme cela est le cas chez la souris SCN5A1798insD/+ _{ou après traitement avec un} bloqueur des canaux sodiques (Boukens et al., 2013).