Les mécanismes de la résistance bactérienne

La résistance aux antibiotiques est un caractère de la bactérie qui, en tant que tel, s'exprime par la synthèse de protéines. Dans la résistance naturelle, les protéines codées par le chromosome ont une structure telle qu'elles empêchent la pénétration de l'antibiotique (les membranes sont imperméables, un système de transport est absent) ou l'inactivent (les bêta-lactamases chromosomiques). Dans la résistance mutationnelle, une altération du chromosome se traduit par la synthèse de protéines modifiées : les membranes deviennent imperméables, un système de transport n'accepte plus l'antibiotique, la cible (enzyme ou ribosome) ne fixe plus l'antibiotique, un répresseur ne contrôle plus certains gènes (dérépression des bêta-lactamases). Le plasmide, élément génétique autonome peut aussi, comme le chromosome, subir des mutations. Ainsi sont apparues des bêta-lactamines inactivées après modification par certaines bêta-lactamases (Euzeby, 2005 (b) ; Lezzar, 2006). Dans la résistance plasmidique, l'acquisition d'une information génétique supplémentaire permet la synthèse de protéines additionnelles dont la présence modifie les membranes ou dont l'activité enzymatique se révèle capable de modifier la cible ou d'inactiver l'antibiotique (Courvalin et Trieu-Cuot , 1989 ; Birge, 1994 ; Lezzar, 2006).

Cette classification traditionnelle ainsi proposée montre qu'en fait les mécanismes de résistance sont identiques (Euzeby, 2005 (b) ; Lezzar, 2006).

Selon Millemann (2010), Trois mécanismes fondamentaux confèrent aux bactéries une résistance aux antibiotiques. Ils sont présentés dans la Figure 34.

83 Figure 34. Les mécanismes d’acquisition de la résistance bactérienne (Millemann, 2010)

Tout d’abord, une bactérie peut modifier la cible de l’antibiotique. Ce changement peut porter sur la structure même de la cible ou sur le développement d’une voie métabolique alternative. Il fait entrer en jeu les ribosomes, les parois ou les enzymes ADN. Par exemple, les macrolides agissent en se fixant sur les ribosomes des bactéries. Pour résister à cette famille d’antibiotiques, les bactéries peuvent opérer une mutation des gènes codant le ribosome ce qui empêche l’antibiotique de le reconnaître.

La modification de la cible est une stratégie utilisée contre toutes les familles d’antibiotiques. Ce mécanisme est bien développé par les bactéries Gram négatif qui grâce à des modifications dans les cibles primaires et secondaires parviennent à développer des hauts niveaux de résistance.

Toutes les molécules d’une famille ayant, en général, la même cible, la résistance est souvent croisée pour toutes les molécules d’une même famille. Néanmoins, d’un point de vue clinique, certaines molécules dans une famille donnée peuvent conserver une efficacité car les augmentations de CMI ne sont pas toutes proportionnelles (Guérin-Faublée, 2010 ; Bonnet, 2014).

Les bactéries peuvent aussi utiliser l’inactivation enzymatique via la production d’enzymes détruisant ou modifiant l’antibiotique. Ce dernier ne peut plus se fixer sur sa cible. Cette modification enzymatique est un des mécanismes de résistance aux β -lactamines, macrolides, aminosides et chloramphénicol. Une résistance croisée apparait avec ce type de mécanisme mais elle est moins élevée qu’avec le phénomène de modification de la cible de l’antibiotique (Bonnet, 2014).

Le dernier mécanisme d’acquisition de la résistance est l’inaccessibilité à la cible. Il consiste en la diminution de la perméabilité membranaire ou le phénomène d’efflux. Cette modification peut passer par une mutation des gènes codant les porines membranaires. Ces dernières contrôlent les molécules passant la paroi. Elles constituent la porte d’entrée des antibiotiques. La modification des porines passe souvent par une réduction de leur taille empêchant ainsi le passage des antibiotiques. Cette stratégie est particulièrement développée

84 par les bactéries Gram négatif et concerne de multiples antibiotiques. Les bactéries développent aussi des mécanismes actifs de rejet des antibiotiques via des pompes membranaires. Ce type de résistance concerne plusieurs familles d’antibiotiques dont les β -lactamines, les tétracyclines, les macrolides et les fluoroquinolones (Guérin-Faublée, 2010 ; Bonnet, 2014).

Cependant, un quatrième mécanisme représenté par l’augmentation de l’efflux d’antibiotique a été décrit, empêchant l’accumulation de l’antibiotique dans la bactérie. (Figure 35) (Genthon-Troncy, 2014).

Figure 35. Mécanismes de résistance d’une bactérie aux antibiotiques. (Meunier et al., 2002)

Certains gènes de résistance aux antibiotiques codent pour : - Des pompes d’efflux (en vert) ;

- Des enzymes de dégradation (en bleu) ; - Des enzymes d’altération (en beige).

L’antibiotique est donc :

- Expulsé à l’extérieur de la bactérie (ronds rouges) ; - Dégradé par une enzyme (losanges rouges) ;

- Altéré par une enzyme (triangles rouges).

Ces gènes de résistance sont situés sur le chromosome bactérien ou sur le plasmide.

Selon Courvalin (2007), il n’est pas nécessaire que tous les mécanismes soient réunis pour conférer la résistance à un antibiotique donné, mais un seul mécanisme peut conférer la résistance à plusieurs antibiotiques (résistance croisée). Plusieurs mécanismes peuvent être présents chez une seule bactérie, qui a alors la capacité de résister à plusieurs familles d’antibiotiques (co-résistance) (Genthon-Troncy, 2014).

Schmieder et Edwards (2012), résument les différents mécanismes de résistance d’une bactérie aux différentes familles d'antibiotiques comme l’illustre bien la figure 36 :

85 Figure 36. Mécanismes de résistance d’une bactérie aux différentes familles d’antibiotiques.

(Schmieder et Edwards, 2012)

(Increased efflux=Augmentation de l'efflux ; Decreased efflux=Diminution de l'efflux ; Antibiotic=Antibiotique ; Antibiotic inactivation=Inactivation des antibiotiques ; Target site altération=Site d’altération de la cible ;

Target amplification=Amplification de la cible)

Par tous ces mécanismes, les bactéries peuvent devenir résistantes simultanément entre 4 et 7 familles d’antibiotiques en deployant les quatre stratégies de la résistance des antibiotiques, à savoir : le brouillage, le blindage, le camouflage et l’esquive (Figure 37) (Fournier, 2003).

Figure 37. Les quatre stratégies de la résistance des antibiotiques

86 -Le brouillage : la bactérie sécrète une enzyme qui va rendre l’antibiotique inefficace, car l’enzyme est capable de détruire des liens chimiques nécessaires à l’intégrité fonctionnelle du médicament.

-Le blindage : pour les bactéries à Gram – qui possèdent des porines au niveau de leur paroi, sortes de protéines qui forment des canaux permettant le passage de plusieurs types de molécules. La bactérie modifie le nombre de porines et/ou leur structure pour rendre son accès plus difficile pour l’antibiotique.

-Le camouflage : la bactérie change sa structure pour que l’antibiotique ne la reconnaisse pas et ainsi ne puisse pas se fixer dessus.

-L’esquive : l’antibiotique atteint la bactérie, mais cette dernière utilise d’autres fonctions de son métabolisme afin de continuer son action pathogène (Fournier, 2003).