Partie IV. Le remodelage de la chromatine
Chapitre 4. Discussion et perspectives
3. Importance des poly glutamines (poly Q)
En tentant de réaliser la construction de Snf5 fusionnée à une protéine fluorescente non dépendante de l’oxygène (CaFbFP), nous avons observé que le gène SNF5 présente plusieurs formes alléliques avec une taille variable. Ceci est lié à une variation de nombre de répétitions de résidus glutamine formant une région riche en cet acide aminé (poly Q) d’une longueur de 55 acides aminés à partir de la position 79. La souche de référence (SC5314) qui a permis l’annotation du génome possède les deux formes alléliques tandis que la souche congénique de laboratoire (SN148) possède uniquement la version longue du gène SNF5. À l’inverse, plusieurs autres souches cliniques dont notre groupe dispose possèdent uniquement la version courte. Nous n’avons pas réussi à établir de lien jusqu’à présent entre la flexibilité
métabolique des souches testées et la longueur de la région poly Q, comme auraient pu le laisser présager les connaissances que l’on a apportées concernant SNF5. Cependant, cette variabilité est intrigante et mériterait d’être étudiée.
La présence de poly Q a majoritairement été étudiée dans un contexte pathologique comme dans le cas de la maladie de Huntington. Cette maladie neurodégénérative est causée par un nombre anormalement élevé de glutamines successives dans la protéine Huntingtine favorisant l’agrégation de cette protéine. Toutefois, la présence de poly Q est également retrouvée au sein de protéines dans un contexte physiologique. Les poly Q sont principalement retrouvés au niveau des domaines de transactivation (TAD) des facteurs de transcription. La présence d’un poly Q permet d’augmenter l’efficacité transcriptionnelle de ces facteurs de transcription dans divers organismes de la levure à l’être humain [258]. La protéine Snf5 de C. albicans et S. cerevisiae contiennent une région riche en glutamine tandis que la protéine Snf5 humaine (Smarcb1) ne contient pas de poly Q, ce qui suggère que la fonction attribuée au poly Q pour la protéine Snf5 ne serait pas conservée au cours de l’évolution.
Chez la levure S. cerevisiae, la délétion du poly Q dans la protéine Snf5 affecte les interactions avec les activateurs transcriptionnels, mais n’altère pas la structure du complexe SWI/SNF telle que l’engendre la perte complète de la sous-unité Snf5 en formant un complexe SWI/SNF tronqué [259]. Des données non publiées suggèrent le rôle du poly Q de Snf5 comme senseur du pH intracellulaire (pHi) en réponse à une privation en glucose ou lors d’un stress oxydatif. En effet, le pHi est modifié transitoirement lors d’une carence nutritive ou lors d’un stress oxydatif. De plus, une modification du pHi influence également le statut redox cellulaire en modifiant l’équilibre NAD+/NADH [260]. La régulation du pHi est très importante, car elle affecte la protonation (ajout d’un ou des protons H+) qui est considérée comme une modification post-traductionnelle modifiant l’activité, l’affinité et la structure des enzymes [261]. L’ajout ou le retrait d’un ou des protons est un processus très rapide ne nécessitant pas d’enzymes à l’inverse des autres modifications post- traductionnelles et provoque par conséquent une réponse cellulaire très rapide. De plus en plus d’études suggèrent le rôle du pHi comme signal cellulaire transitoire, ce type de signalisation étant conservé entre les espèces [262, 263].
Chez la levure S. cerevisiae, il a été démontré qu’une carence en glucose et une utilisation de sources de carbone alternatives provoquent une diminution du pHi [264]. Il a également été mis en évidence que les trois voies de signalisation de la perception des sucres étaient impliquées dans la modification du pHi et que cette modification du pH aide à coordonner la réponse cellulaire nécessaire à la modification du métabolisme en fonction des nutriments disponibles. Ainsi le pHi serait un second messager reflétant la disponibilité en glucose coordonnant les différentes voies.
En supposant que Snf5 s’avère être un senseur du pHi, et au vu de nos résultats qui démontrent que le mutant snf5 est beaucoup plus sensible aux divers stress cellulaires, on peut supposer que par son poly Q la protéine Snf5 perçoit la modification du pHi induit par les divers stress (carence nutritive, stress oxydatif, hypoxie) et permet l’activation de la réponse transcriptionnelle adéquate. Cette idée est supportée par le phénotype de croissance observé en hypoxie en fonction des différentes sources de carbone et corrèle avec l’étude du pHi réalisée chez S cerevisiae. En effet, dans notre étude la croissance du mutant snf5 est la moins affectée en hypoxie en présence de glucose, de fructose et à moindre mesure en présence de mannose comme source de carbone. Ces sucres sont ceux qui provoquent le plus faible changement de pHi comparativement au maltose, galactose et sucrose, ce qui pourrait expliquer le plus fort défaut de croissance du mutant snf5 en hypoxie en présence de maltose, galactose et sucrose. Cette hypothèse reste à confirmer, pour cela il faudrait mesurer le pH intracellulaire chez C. albicans en fonction de diverses sources de carbone, en condition normoxique et hypoxique dans une souche sauvage et également chez le mutant snf5 afin de déterminer l’implication de la protéine Snf5 dans la réponse aux divers stress qui induisent une acidification cellulaire (privation en glucose, hypoxie, stress oxydatif).
Une étude menée chez C. albicans met en lumière l’importance de l’homéostasie du pH pour la virulence de ce pathogène [265]. La pompe membranaire H+-ATPase Pma1 régule le pHi en permettant la sortie des ions H+ grâce à l’énergie fournie par l’hydrolyse de l’ATP. L’inactivation de cette protéine provoque une dérégulation du pHi et réduit les traits de virulence de cette levure tels que la formation d’hyphes et la capacité à former des biofilms. Nous avons observé un défaut de virulence chez le mutant snf5 qui pourrait s’expliquer du moins en partie par une dérégulation du contrôle du pHi chez ce mutant. Dans cette étude, les auteurs ont également obtenu des résultats aberrants avec le test XTT (pour mesurer la
biomasse des biofilms en fonction de l’activité métabolique) entre les différentes souches testées. Ceci appuie les limites de ce test comme évoqué précédemment dans la discussion de ce mémoire. Néanmoins, ce résultat démontre une corrélation entre le pHi et l’activité métabolique des cellules.
Conclusion
La variabilité et l’abondance des sources de carbone disponibles de même que la privation en oxygène sont deux facteurs importants auxquels la levure pathogène opportuniste C. albicans doit faire face au sein de l’être humain.
Dans le but de comprendre comment C. albicans perçoit et s’adapte à une réduction de l’oxygène disponible, nous avons étudié la réponse métabolomique à différents temps d’exposition à l’hypoxie. Nous avons observé un changement métabolique majeur dès les premières minutes après réduction de l’oxygène. L’hypoxie est marquée par une modification de nombreuses voies métaboliques dont la glycolyse, la voie des pentoses phosphates. La composition lipidique est également fortement altérée par une carence en oxygène, de plus, la déplétion en ergostérol que nous avons observée est cohérente avec la signature hypoxique déjà rapportée dans la littérature. L’hypoxie provoque un remodelage de la paroi cellulaire, tel que les glucanes qui permet à C. albicans de se cacher du système immunitaire. Ces divers résultats mettent en évidence la grande capacité d’adaptation métabolique de cette levure afin de permettre une adaptation rapide face au changement environnemental qu’est la réduction de l’oxygène disponible.
Afin d’étudier des régulateurs de l’adaptation métabolique hypoxique, nous avons réalisé un criblage sur des collections de banques de mutants dans des conditions environnementales se rapprochant de l’environnement retrouvé au sein de l’hôte. Ce criblage nous a permis d’identifier le mutant snf5 comme ayant un défaut de croissance hypoxique en particulier lorsque la source de carbone n’est pas le glucose (qui est la source de carbone de préférence pour cette levure). La protéine Snf5 est une sous-unité du complexe de remodelage de la chromatine ATP dépendant, le complexe SWI/SNF. Snf5 permet d’activer la réponse transcriptionnelle de l’adaptation métabolique hypoxique i.e en activant les voies nécessaires au catabolisme de la source de carbone disponible et en activant la fermentation. La protéine Snf5 permet l’adaptation métabolique hypoxique et l’adhésion, elle est ainsi nécessaire pour une colonisation commensale du tractus digestif de souris. La protéine Snf5 en plus de son rôle dans l’adaptation métabolique, est également importante pour la
régulation de divers traits de virulence de ce pathogène. Le mutant snf5 présente un défaut filamentation ainsi que de croissance invasive et est dans l’incapacité de causer du dommage cellulaire. L’absence de ces traits de pathogénicité fait que le mutant snf5 s’est avéré avirulent chez un modèle d’infection de larves de Galleria mellonella.
Finalement nous avons démontré qu’un remodelage métabolique majeur se produit en hypoxie, avec une augmentation du métabolisme carboné afin de contrecarrer la diminution d’ATP due à la non-fonctionnalité de la respiration lorsque l’oxygène se raréfie. L’hypoxie perturbe le statut redox cellulaire, et C. albicans active des voies métaboliques spécifiques afin de répondre à ce déséquilibre. Nous avons identifié la sous-unité Snf5 du complexe SWI/SNF comme régulatrice de la flexibilité métabolique hypoxique permettant de transmettre le signal hypoxique à la machinerie transcriptionnelle.
Ainsi nous pensons que la protéine Snf5 ou le complexe SWI/SNF pourrait être une cible thérapeutique pour le développement de nouveaux antifongiques. Cibler le complexe SWI/SNF peut sembler risqué vu son importance comme suppresseur de tumeur. Cependant, bien que Snf5 soit conservée entre l’être humain et C. albicans, la séquence protéique est peu conservée entre les deux espèces. La protéine humaine est deux fois plus petite que son orthologue chez C. albicans, laissant ainsi une possibilité de cibler une partie de la protéine CaSnf5 qui ne serait pas présente chez l’être humain. De plus, il existe des sous-unités du SWI/SNF qui sont spécifiques aux levures. La sous-unité Snf6 est également une cible intéressante, car son absence chez C. albicans conduit à un phénotype similaire à celui du mutant snf5.
Enfin nos résultats démontrent qu’il peut y avoir une différence entre le phénotype observé en normoxie et en hypoxie. L’étude du chapitre 2 a montré que l’hypoxie influence la sensibilité aux différents stress. Ensuite, les travaux du chapitre 3 ont mis en évidence le défaut de flexibilité métabolique du mutant snf5 spécifiquement en hypoxie. Cela démontre l’importance de prendre en considération la condition hypoxique pour les études de C. albicans, en particulier lorsque l’on s’intéresse à la virulence de cette levure. Ainsi, il serait judicieux de réaliser les criblages de banques de mutants permettant d’identifier des régulateurs de la virulence (filamentation et sensibilité aux stress et aux antifongiques) en
condition hypoxique. En effet, un régulateur pourrait présenter un phénotype uniquement en hypoxie, tel que cela a été le cas pour Snf5. Une récente étude chez les cellules humaines a démontré que l’essentialité d’environ 300 gènes était dépendante de la teneur en oxygène, certains gènes étant essentiels uniquement en normoxie tandis que d’autres le sont spécifiquement en hypoxie. Ceci corrobore avec notre suggestion d’inclure la condition hypoxique dans les études, car certains régulateurs de la pathogenèse de C. albicans pourraient présenter un phénotype dépendant de la teneur en oxygène.
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