Implication de la PLD1 dans la signalisation cellulaire

Le PA produit par la PLD pourrait jouer un rôle important dans la modulation de la signalisation cellulaire soit via le recrutement des partenaires de signalisation à la membrane ou via une activation directe.

2.1. Régulation de l’activité de PI4P5K

La PI4P5K catalyse la production de PIP2 à partir de PI4P. Comme je l’ai décrit initialement, le PIP2 joue un rôle important dans le trafic membranaire (exocytose et endocytose). Donc il me semble intéressant d’exposer ici le rôle potentiel de la PLD1 dans la régulation de la production de PIP2. En effet, les premières études ont montré que le PA stimule l’activité de PI4P5K in vitro et in vivo (Jenkins et al., 1994, Divecha et al., 2000). Ensuite, Jarquin-Pardo et al., (2007) ont montré que le PA lie l’extrémité carboxy-terminale de la PI4P5K-Iβ et augmente ainsi son affinité pour son substrat (PI4P) et que cette interaction régule la dynamique de l’actine et la formation des fibres de stress dans les cellules NIH3T3 (Jarquin-Pardo et al., 2007). Récemment, Roach et al., (2012) ont confirmé l’implication du PA dans la régulation de l’activité de PI4P5K et identifié le site de liaison du PA au niveau de la PI4P5K-Iγ (Roach et al., 2012). Il est aussi important de noter que la PLD1 sembler interagir directement avec la PI4P5KI (Divecha et al., 2000). En fait, il semble qu’Arf6 et la PLD agissent dans une boucle de synergie positive pour activer la PI4P5Kα, afin de produire le PIP2 à la membrane plasmique (Honda et al., 1999, Perez-Mansilla et al., 2006).

2.2. Régulation des voies MAPK et mTOR/S6K par le PA

Il a été démontré que la PLD1 est également impliquée via le PA dans l’activation de la voie Ras-ERK1/2 en contrôlant la localisation subcellulaire de Raf (Ghosh and Bell, 1997, Rizzo et al., 2000, Wang et al., 2002, Ghosh et al., 2003). D’autre part, la PLD1 régule l’activité de mTOR/S6K via le PA (Fang et al., 2003, Yoon et al., 2011) En effet, il semble que le PA régule l’activation de la voie MAPK par le recrutement des partenaires de cette voie à la membrane cellulaire, telles que Raf, SOS et KSR (Andresen et al., 2002). D’autre part, il a été démontré que le PA recrute la protéine kinase Raf à la membrane plasmique, au niveau des rafts lipidiques riches en caveoline suite à une stimulation à l’EGF (Hu et al., 2000). De plus, le PA sert à recruter Raf au niveau de la membrane endosomale suite à une stimulation à

D’autre part, il a été démontré que la PLD1 régule l’activation d’ERK1/2 via un mécanisme dépendant de la protéine PEA15 (Sulzmaier et al., 2012). Il est aussi intéressant de souligner que le PA pourrait réguler l’expression de la PLD1 via l’activation de la voie MAPK. En effet, le traitement des cellules cancéreuses SKBR3 avec un facteur de croissance induit une augmentation de l’expression de PLD1 via un mécanisme dépendant de l’activation des voies Ras-Raf-Mek-ERK1/2-NFkB et Ras-AKT-NFkB via le PA (Figure 24) (Kang et al., 2010).

Figure 24: Modèle de la régulation de l'expression de PLD1 via les voies de signalisation MAPK et PI3K-NFkB sous le contrôle de PA.

Concernant mTOR (mammalian target of rapamycin), il a été démontré que le PA produit par la PLD1 régule l’activation de mTOR. En effet, le PA lie mTOR au niveau de son domaine FRB (FKBP12-rapamycin-binding domain, Fang et al., 2003). Cette interaction semble entrer en compétition directe avec la rapamycine, régulant ainsi l’activation de mTOR (Fang et al., 2001). D’autre part, la PLD1 pourrait réguler l’activation de mTOR via l’interaction avec son régulateur Rheb (Sun et al., 2008).

VII. Expression de la PLD1 dans le système nerveux

Une étude menée par Colley et al., (1997) a montré une expression forte de la PLD1 dans différentes régions du système nerveux murin. Ainsi, une forte expression de la PLD1 a été détectée au niveau de gyrus denté, de la moelle épinière et de la rétine. Au niveau du gyrus denté, la PLD1 apparait localisée au niveau des neurones. D’autre part, l’expression de la PLD1 diminue drastiquement dans les cellules au cours de leur différenciation en neurones et au cours de la migration à la couche extérieur de la moelle épinière et du cortex. De plus, ils ont noté que la PLD1 est fortement exprimée au niveau du neuroépithélium. En revanche, ils ont montré que la PLD2 est exprimée principalement dans des cellules de petite taille, ce qui semble cohérant en apparence avec une expression de la PLD2 dans les cellules gliales au niveau de gyrus denté.

Lee et al (2000) ont montré que la PLD1 a une expression neuronale ubiquitaire au niveau du cerveau et la moelle épinière de rat. De plus, ils ont noté une expression forte de la PLD1 au niveau du cortex, de bulbe olfactif, cervelet et la moelle épinière. A l’échelle cellulaire, ils ont montré que la PLD1 est localisée principalement au niveau de soma neuronal ainsi qu’au niveau des certains astrocytes (Lee et al., 2000b).

Lorsque l’expression de la PLD1 a été étudié à l’aide d’un anticorps anti-PLD1 purifié par affinité, un fort signal a été observé dans l’hippocampe en développement, notamment au niveau des secteurs CA1 and CA3 et du gyrus denté (Figure 25)(Min et al., 2001b). Apparemment une forte augmentation du signal PLD1 a été détectée la première semaine postnatale suivie d’une diminution notable, suggérant que la PLD1 puisse être impliqué dans le développement des neurones hippocampiques.