Immunité innée, macrophages, granulocytes et cellules dendritiques

Les cellules du système immunitaire inné dont font partie les macrophages, les cellules dendritiques et les granulocytes, participent à l’identification et l’élimination d’agents pathogènes extérieurs. La reconnaissance de ces agents implique des signaux PAMP pour pathogen-associated molecular patterns et des signaux DAMP pour danger-associated molecular patterns. Les premiers concernent des motifs provenant de pathogènes (acides nucléiques ou lipopolysaccharides, lipoprotéines, flagellines, peptidoglycanes, …) tandis que les seconds proviennent du soi et sont généralement associés à un tissu

abîmé (libération d’ATP ou HMGB). Ils peuvent dans les deux cas être reconnus par des récepteurs PRR pour pattern recognition receptor tels que les TLR Toll-like receptors (large spectre), les NLR NOD-like receptors (bactéries), les RLR RIGI-NOD-like receptors (virus) ou les CLR C-type lectin receptors (champignons, bactéries, virus) (200). Le milieu extracellulaire dans lequel a lieu l’infection ou la blessure influence forcément l’activation et l’état des cellules innées. Ces dernières années ont permis de mieux comprendre le métabolisme des granulocytes, dendritiques et macrophages.

Les neutrophiles s’appuient essentiellement sur la glycolyse pour leur production d’ATP (201). Attirés sur le site de l’infection par des chimiokines, ces granulocytes à durée de vie courte possèdent beaucoup de granules qui leur permettent d’exercer leur activité de phagocytose très efficacement. Ils possèdent peu de mitochondries et consomment très peu d’oxygène. Suite à leur activation, par engagement de leur TLR par exemple, ils augmentent leurs consommations de glucose et d’oxygène mais pas leur activité de phosphorylation oxydative. La voie des pentoses phosphates augmente et avec elle la génération de NADPH. Ce facteur est essentiel à la NADH oxydase qui produit à partir d’oxygène les ROS nécessaires à l’élimination des microbes phagocytés. Les neutrophiles maintiennent un potentiel de membrane mitochondrial malgré l’absence d’une activité respiratoire classique. Les complexes respiratoires I, III et IV des neutrophiles sont très peu exprimés et ne s’assemblent pas en supercomplexes (202). Mais le complexe III est utilisé par la navette glycérol-3-phosphate pour le transfert d’électrons nécessaire à l’établissement du potentiel de membrane mitochondrial. Cela permet d’empêcher la sortie des facteurs apoptotiques contenus dans les mitochondries des neutrophiles. Les granulocytes éosinophiles et basophiles seraient métaboliquement similaires aux neutrophiles (203). Ils sont d’ailleurs tous trois incapables de proliférer en périphérie une fois différenciés, ce qui peut s’expliquer par leur capacité métabolique limitée.

Les cellules dendritiques existent sous différents états mais elles participent dans l’ensemble à l’initiation de l’inflammation et son amplification via le système immunitaire adaptatif. D’une façon assez similaire aux lymphocytes T, leur métabolisme est essentiellement oxydatif lorsqu’elles sont au repos alors qu’elles adoptent un métabolisme glycolytique associé à une production de lactate élevée une fois activées. Cette activation s’accompagne aussi d’une expression de l’enzyme NO synthase iNOS dont le produit NO inhibe notamment les complexes respiratoires I, II et IV (203). La production de NO pourrait d’ailleurs exercer cette action inhibitrice de façon paracrine. L’augmentation de la glycolyse dans les cellules dendritiques semble être requise pour leur activation car son inhibition par le 2-DG la compromet.

Les macrophages sont probablement le type cellulaire myéloïde pour lequel la quantité d’information sur la mitochondrie et le métabolisme est la plus importante. Les macrophages proviennent d’au moins deux mécanismes distincts d’hématopoïèse, l’un dérivant de progéniteurs mésenchymateux issus du sac

169 vitellin et l’autre dérivant du lignage monocytaire (204). Très variés, les macrophages sont retrouvés dans tous les tissus de l’organisme où ils jouent un rôle clé dans la réponse immunitaire innée. L’interféron gamma associé à la signalisation TLR favorise une activation classique de macrophages dits M1 tandis que l’IL-4 et l’IL-13 induisent une activation alternative de macrophages dits M2 (Figure 28). Les M1 sont majoritairement inflammatoires et produisent ainsi du NO, du TNF-α, de l’IL-1, de l’IL-6 et de l’IL-12 capable d’inciter les NK et les LT à la sécrétion d’IFN-γ. Ils participent de cette manière à l’élimination de nombreux pathogènes (205). Les macrophages M2 quant à eux exercent une fonction plus régulatrice qui module la réponse inflammatoire et privilégie la réparation du tissu après infection. En réponse à l’IL-4 et l’IL-13, ils expriment dectin-1 et le récepteur au mannose, produisent de l’IL-10 et de l’IL-1 récepteur antagoniste. Ils expriment aussi l’enzyme arginase I qui participe à la synthèse en polyamines et proline, essentiels au collagène. En utilisant l’arginine, même substrat que la NOS, elle empêche en même temps la production de NO (206). Les macrophages M2 sont absolument nécessaires pour retrouver un tissu normal mais interviennent apparemment en plus dans la régulation du métabolisme du foie et du tissu adipeux.

Les macrophages M1 ne partagent pas du tout les mêmes propriétés métaboliques que les macrophages M2. Les macrophages M1 sont très glycolytiques, HIF-1 participant à l’induction de cet état, et ont aussi recours à la voie des pentoses phosphates (207). En utilisant cette dernière, ils génèrent comme les neutrophiles du NADPH pour la NADPH oxydase produisant les ROS, mais aussi pour la NOS

Figure 28 : Activation des macrophages et programmes métaboliques

Les macrophages peuvent adopter des phénotypes distincts en fonction de leur expostion aux cytokines Th1 ou Th2. Cela entraine soit des réponses pro-inflammatoires soit des réponses réparatives. Le phénotype classique (M1) inclut la production d‘oxyde nitrique, de TNFα, d’IL-1,6 et 12. Le phénotype alternatif (M2) est caractérisé par l’expression de dectin-1, du récepteur au mannose, de l’IL-10, IL-1RA, FIZZ1, de chitinase YM1 et de collagène. Ces phénotypes sont directement liés à l’état métabolique, glycolytique pour le premier et reposant sur l’oxydation des acides gras pour le second.

D’après A. Lacy-Hubert, Cell Metabolism, 4, 1, 7-8, 2006.

produisant du NO et pour la réduction du glutathion, antioxydant réduisant les effets néfastes des ROS. Les mitochondries des macrophages M1 sont malgré tout importantes notamment pour leur rôle dans la production de ROS. L’expression des TLRs à la surface des macrophages M1 s’accompagne d’un recrutement des mitochondries aux phagolysosomes d’une façon dépendante de TRAF6 (Figure 29). Ce recrutement permet alors une production de ROS mitochondriaux efficace pour la dégradation des bactéries phagocytées. Cette production est rendue possible grâce à l’inhibition d’une sous-unité du complexe I, ECSIT, par sa liaison à TRAF6 (208). La production de ROS mitochondriaux est aussi requise pour l’activation de l’inflammasome NPLR3. Ce complexe moléculaire induit la production d’IL-1β et de la caspase-1 en réponse à certaines infections ou signaux de danger comme l’ATP extracellulaire. L’inhibition de l’activité de la chaine respiratoire a montré que les ROS qu’elle produit sont nécessaires à NPLR3. La mitochondrie sert aussi de plateforme pour NPLR3 et pour la protéine mitochondriale de signalisation anti-virale MAVS (204). Cette dernière est activée par la liaison d’ARN cytosolique viral au récepteur RIGI et va permettre l’enclenchement de la signalisation nécessaire pour la production d’interféron de type I et l’activation de NF-κB (209). MAVS interagit dans ce cas avec la protéine de fusion MFN1 soit pour relocaliser à la mitochondrie soit pour provoquer l’élongation du réseau mitochondrial. Cette élongation pourrait favoriser l’interaction de MAVS avec STING, un adaptateur de cette signalisation antivirale localisé au niveau du réticulum endoplasmique. Un autre récepteur PRR, le NLRX1, se situe dans la matrice mitochondriale où il interagit avec UQCRC2, une sous-unité du complexe respiratoire III pour produire des ROS mitochondriaux (200).

Les macrophages M2 reposent plus sur un métabolisme oxydatif impliquant l’oxydation des acides gras et la phosphorylation oxydative. Via STAT6, l’IL-4 induit l’activation de PGC-1α dans ces macrophages et permet ainsi un métabolisme mitochondrial performant. La β-oxydation des acides gras est augmentée de 200% dans ces cellules (207). La différenciation des macrophages en type M2 est très inhibée par des altérations de la respiration mitochondriale ou de l’oxydation des acides gras prouvant leur importance pour ce type cellulaire (203). Les macrophages M2 sont par ailleurs capables de proliférer, sans doute grâce au métabolisme énergétique plus performant en production d’ATP.