CHAPITRE 3 : ETUDE DE L’EXPRESSION D’ISOFORMES DE PRPC PAR
4.5 Une forme clivée de 25 kDa est exprimée par des cellules immunitaires
Notre laboratoire a démontré que les lymphocytes sanguins humains expriment plus intensément la PrPc que les lymphocytes tissulaires (Antoine et al., 2000). Cette réduction de l’expression intra-tissulaire de la PrPc pourrait être attribuée à un clivage enzymatique de la PrPc lors, notamment, d’une interaction entre les lymphocytes et la matrice extracellulaire ou
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avec d’autres cellules (Jimenez-Huete et al., 1998). Une forme clivée N-terminale spécifique des FDC bovines a été également suspectée par Thielen et al. (2001b).
Nous avons démontré pour la première fois, l’expression d’une forme clivée de 25 kDa de la PrPc au sein du système immunitaire bovin et humain. La PrPc de 25 kDa pourrait être clivée par des protéases propres au système immunitaire.
Ce n’est pas la première fois qu’un clivage commun à l’espèce bovine et humaine est démontré. En effet, une forme clivée au niveau C-terminal est exprimée par les spermatozoïdes matures bovins et humains (Shaked et al., 1999).
Enfin, une modification post-traductionnelle particulière de la PrPc bovine a été rapportée en étudiant des cellules BHK transfectées. Ces cellules expriment la PrPc longue non clivée et la forme C1. Cependant une forme supplémentaire est présente dans le milieu de culture correspondant à C1 clivée au niveau C-terminal (Zhao et al., 2006).
Nous pensons qu’un phénomène similaire pourrait se produire in vivo où la forme longue de PrPc produirait, par clivage, la forme de 25 kDa comme démontré au niveau de nos échantillons.
4.6 Les isoformes de PrPc dans le lymphotropisme et le neurotropisme
En conclusion, nos observations nous permettent de proposer que la rétention de PrPsc par PrPc est influencée par l’expression de glycoformes et de formes clivées de PrPc (Figure 59).
D’après DeArmond et al. (1999), la similarité de glycosylation entre la souche infectante et la PrPc de l’hôte favorise son accumulation. Ainsi, notre thèse est que l’expression particulière d’isoformes de PrPc propre aux organes lymphoïdes ou au système nerveux central bovin pourrait expliquer le neurotropisme élevé et le faible lymphotropisme de l’agent de l’ESB.
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Nishina et al. (2006) supposent que le substrat de l’amplification des prions est un complexe de plusieurs molécules de PrPc.
La conversion de l’ensemble du complexe serait initiée par la conversion d’une glycoforme de PrPc préférentielle selon la souche. Le ratio des glycoformes spécifique pourrait ainsi influencer l’amplification en PrPsc. Au vu des nombreuses isoformes de la PrPc identifiées (glycoformes et formes clivées), ces complexes d’amplification en contiennent une diversité et ce, selon le ratio spécifique d’un tissu donné.
Les similarités que nous avons observées entre les espèces bovines et humaines permettent de proposer que l’agent responsable de l’ESB et du vMCJ se propagerait préférentiellement à partir de PrPc non glycosylée nerveuse, mais notamment pas à partir de la forme clivée de 25 kDa immunitaire (Figure 60).
D’autres comparaisons entre zones de cerveaux bovins et humains sont toutefois nécessaires pour étayer cette hypothèse.
Figure 59 : Données bibliographiques et résultats obtenus sur la rétention des protéines prions dans le cadre de l’ESB et du vMCJ
Page 170 Figure 60 : Données bibliographiques et résultats obtenus sur l’amplification des protéines prions dans le cadre de l’ESB et du vMCJ
Table des matières Tables des illustrations Liste des principales abréviations Introduction Buts et plan du travail Méthodes générales Chapitre 1 : Etude comparative des FDC des PPJ et des PPI bovines Chapitre 2 : Innervation des MALT Chapitre 3 : Expression d’isoformes de PrPc
Résumé et conclusions générales
Bibliographie
Annexes
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La capacité des prions à franchir des barrières d’espèces ainsi que leur tropisme pour des cellules ou des tissus donnés diffèrent selon les souches.
Certains prions infectieux sont à la fois neuro- et lymphotropiques, comme par exemple l’agent de la scrapie et du variant de la maladie de Creutzfeldt-Jakob. D’autres sont surtout neurotropiques ; c’est le cas de la maladie de Creutzfeldt-Jakob sporadique ou de l’encéphalopathie spongiforme bovine.
Dans le cas du vMCJ et de l’ESB, la souche de prion responsable est identique, la voie de contamination et les lésions neurologiques le sont également, et pourtant, le tropisme diffère.
Si amygdales, rate et appendice sont infectieux chez l’homme, l’agent responsable de l’ESB est localisé, après une inoculation expérimentale per os, quasi exclusivement au niveau du système nerveux chez le bovin ; il est aussi présent au niveau des plaques de Peyer, mais, les iléales uniquement.
Ce travail de thèse vise à étudier différents paramètres capables d’influencer le tropisme des prions au cours de la lympho et/ou de la neuro-invasion.
Ainsi, la distribution et l’aspect du réseau de cellules folliculaires dendritiques, le pattern d’innervation des organes lymphoïdes et l’expression de la PrPc par les cellules susceptibles de retenir et/ou de véhiculer l’agent ont été analysés dans les espèces bovine et humaine.
Dans le chapitre 1, nous montrons que le FDC-B1, anticorps spécifiquement dirigé contre les cellules folliculaires dendritiques bovines, identifie un réseau FDC identique au sein des plaques de Peyer jéjunales et iléales bovines.
L’étude in vitro des capacités fonctionnelles des FDC isolées à partir des PPJ et des PPI démontre que la rétention de complexes immuns, l’organisation en agrégat et l’expression de PrPc ne diffèrent pas entre ces deux structures alors que seules, les PP iléales sont infectieuses en cas d’ESB.
La localisation et le développement du réseau de cellules FDC et leurs capacités fonctionnelles ne semblent pas dès lors influencer la lympho-invasion de l’agent de l’ESB au niveau des plaques de Peyer.
RESUME ET CONCLUSIONS GENERALES
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Dans le chapitre 2, nous proposons que la lympho-invasion de l’agent de l’ESB au niveau des plaques de Peyer soit influencée par l’étendue de la zone d’échange avec la lumière intestinale.
En effet, quel que soit l’âge des bovins, les PP iléales bovines, en comparaison avec les PP jéjunales, constituent une voie d’entrée étendue pour le pathogène.
Dans ce même chapitre 2, nous avons identifié différents compartiments cellulaires susceptibles d’initier la neuro-invasion :
o les zones de trafic comme les dômes suprafolliculaires et les zones interfolliculaires ;
o les centres germinatifs via des macrophages à tingible bodies ou des cellules folliculaires dendritiques.
Aucune différence significative entre les PP jéjunales et iléales n’est apparente quant au pattern d’innervation de ces zones potentielles de trafic.
Par contre, si l’on envisage une transmission directe des cellules folliculaires dendritiques aux fibres nerveuses, ce transfert pourrait être dépendant de l’âge du bovin. En effet, nous démontrons clairement que les fibres nerveuses NF-H et NF-L positives sont co-localisées avec les FDC, uniquement chez les bovins de plus de 24 mois.
En comparant l’innervation des centres germinatifs d’amygdales bovines et humaines, nous avons révélé des différences qui pourraient influencer la propagation des agents de l’ESB - vMCJ du système immunitaire vers le système nerveux.
En effet, les FDC et les fibres nerveuses n’établissent aucun contact au sein des amygdales humaines contrairement aux contacts constatés au sein des amygdales bovines adultes.
Dans le cadre de l’ESB et du vMCJ, des modifications post-traductionnelles de PrPc en diverses glycoformes et formes clivées pourraient influencer le tropisme de PrPres en agissant sur leur rétention et leur amplification.
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L’expression de PrPc par les cellules, condition sine qua non à la formation de PrPres, a été étudiée au cours de notre dernier chapitre.
Nous y montrons que l’expression de PrPc au sein des tissus bovins diffère :
o le pattern de glycosylation des PrPc est différent au niveau des organes lymphoïdes et nerveux bovins.
Il existe notamment des organes lymphoïdes qui expriment une forme clivée de 25 kDa jamais décrite jusqu’ici ;
o les glycoformes des PrPc exprimées varient entre les zones du système nerveux central bovin.
Nous montrons également qu’il existe des similarités d’expression de PrPc au sein des espèces bovines et humaines :
o la forme PrPc clivée de 25 kDa est exprimée aussi bien dans les organes lymphoïdes bovins que humains ;
o les PrPc non glycosylées semblent distribuées de façon similaire dans les systèmes nerveux bovin et humain.
Au vu des résultats obtenus sur les tissus bovins, nous proposons que les isoformes (clivées et/ou glycosylées) de PrPc exprimées au sein des organes lymphoïdes et du système nerveux central bovin pourraient influencer la rétention de PrPres entrainant, pour ce qui concerne l’agent de l’ESB chez le bovin, un neurotropisme élevé et un faible lymphotropisme.
Notre étude comparative relative à l’expression de PrPc bovine et humaine nous permet d’appuyer une théorie récente d’amplification de prions pathogènes proposée par Nishina et al (2006).
La conversion de PrPc en PrPres serait initiée par la conversion préférentielle d’une isoforme de PrPc (non, mono- ou diglycosylée) donnée, en fonction de la souche considérée. Le ratio des glycoformes pourrait influencer cette amplification en PrPsc.
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Les similarités que nous avons observées supportent l’hypothèse que l’agent responsable de l’ESB - vMCJ se propagerait préférentiellement à partir de la PrPc non glycosylée exprimée par des cellules nerveuse.
Table des matières Tables des illustrations Liste des principales abréviations Introduction Buts et plan du travail Méthodes générales Chapitre 1 : Etude comparative des FDC des PPJ et des PPI bovines Chapitre 2 : Innervation des MALT Chapitre 3 : Expression d’isoformes de PrPc Résumé et conclusions générales
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