Fluoration organocatalysée

Les réactifs chiraux N-fluorés ont été utilisés pendant longtemps en quantité stœchiométrique, en combinaison avec des dérivés de camphorsultames,50 _{alors que la préparation de tels réactifs implique}

généralement des synthèses multi-étapes et le recours à des méthodes de fluoration complexes.51 _En

2000, Shibata52 _{et Cahard}53 _{ont rapporté indépendamment que le mélange d'alcaloïdes de quinquina}

(DHQB et DHQA, Figure 8) avec du Selectfluor® produisait des sels de N-fluoroammonium des alcaloïdes de quinquina, stables et isolables. Il a été démontré que ces réactifs étaient efficaces pour la fluoration énantiosélective d’équivalents d’énolates, tels que les éthers de silylénol et les énolates de métaux.

50 _{Davis, F. A.; Zhou, P.; Murphy, C. K. Tetrahedron Lett. 1993, 34 (25), 3971–3974.} 51 _{Liu, Z.; Shibata, N.; Takeuchi, Y. J. Org. Chem. 2000, 65 (22), 7583–7587.}

52 _{Shibata, N.; Suzuki, E.; Takeuchi, Y. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122 (43), 10728–10729.} 53 _{Cahard, D.; Audouard, C.; Plaquevent, J.-C.; Roques, N. Org. Lett. 2000, 2 (23), 3699–3701.}

Généralités

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Figure 8 : Structures de dérivés d’alcaloïde de quinquina

En 2003, Gouverneur a décrit la première fluorodésilylation régio- et énantiosélective pour la formation de fluorures allyliques 27 à partir des allylsilanes 26 correspondants.54 _{La réaction de}

fluorodésilylation électrophile a été développée en utilisant un mélange stœchiométrique de Selectfluor® et d’alcaloïde de quinquina (DHQ)2PYR, permettant d’obtenir des excès énantiomériques

jusqu’à 96% (Schéma 13).

Schéma 13 : Fluorodésilylation énantiosélective développée par Gouverneur

En 2008, Shibata a modifié son approche pour réaliser pour la première fois un processus catalytique hautement énantiosélectif en utilisant le NFSI comme réactif de fluoration en combinaison avec des quantités catalytiques de pyrimidine ou phtalazine doublement substituée par des alcaloïdes de quinquina.55 _{Les allylsilanes et les éthers de silylénol 28 subissent une réaction de fluorodésilylation}

énantiosélective permettant d’obtenir les composés fluorés 29 correspondants (Schéma 14). Le NFSI a été choisi comme réactif de fluoration car il produit moins de réactions secondaires que le Selectfluor® dans cette réaction. Un mécanisme est proposé selon lequel un excès de base formerait un intermédiaire de [N-fluoroammonium]+_[KCO

3]-, dans lequel l’anion déclencherait la

fluorodésilylation du substrat qui serait suivie du transfert énantiosélectif de l’atome de fluor sur le substrat.

54 _{Greedy, B.; Paris, J.-M.; Vidal, T.; Gouverneur, V. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42 (28), 3291–3294.}

55 _{Ishimaru, T.; Shibata, N.; Horikawa, T.; Yasuda, N.; Nakamura, S.; Toru, T.; Shiro, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2008,}

Généralités

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Schéma 14 : Fluoration énantiosélective d’allylsilanes et d’éthers de silénols catalysée par un dimère d’alcaloïde de quiquina

En 2011, le groupe de Gouverneur a développé une réaction de fluorocyclisation énantiosélective d'indoles 30 catalysée par des alcaloïdes de quinquina.56 _{Les meilleurs résultats ont été obtenus avec}

l'utilisation d'une quantité catalytique de (DHQ)2PHAL à -78 °C dans de l'acétone avec NFSI et un excès

de K2CO3. Les rendements et les excès énantiomériques de la réaction catalytique sont comparables à

ceux des réactions stœchiométriques correspondantes. Cette synthèse permet d’obtenir un atome de carbone asymétrique quaternaire fluoré et conduit à de nouveaux analogues fluorés de produits naturels comprenant le squelette hexahydropyrrolo[2,3-b]indole ou tétrahydro-2H-furo[2,3-b]indole

31 (Schéma 15).

Schéma 15 : Fluorocyclisation énantiosélective d’indoles prochiraux catalysée par des alcaloïdes de quiquina

En 2012, Tu a rapporté une réaction de fluoration avec réarrangement semi-pinacolique asymétrique d'alcools 2-oxa-allyliques 32 permettant d'obtenir des β-fluorocétones chirales 33, catalysées par des dérivés d’alcaloïdes de quiquina (Schéma 16).57 _{Des énantiosélectivités modérées à bonnes ont été}

obtenues en utilisant un mélange NFSI (1,2 éq.)/(DHQ)2PYR (0,2 éq.) avec K2CO3 comme base à -10 °C.

Schéma 16 : Fluoration d’alcools allyliques avec réarrangement semi-pinacolique

56 _{Lozano, O.; Blessley, G.; Martinez del Campo, T.; Thompson, A. L.; Giuffredi, G. T.; Bettati, M.; Walker, M.;}

Borman, R.; Gouverneur, V. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50 (35), 8105–8109.

57 _{Chen, Z.-M.; Yang, B.-M.; Chen, Z.-H.; Zhang, Q.-W.; Wang, M.; Tu, Y.-Q. Chem. Eur. J. 2012, 18 (41), 12950–}

Généralités

24 En 2013, He a utilisé des N-fluorobenzènesulfonimides (NFSI) modifiés pour la fluoration énantiosélective d'oxindoles 34 en présence de (DHQD)2PHAL comme catalyseur (Schéma 17).58 Ils ont

étudié différents analogues dérivés de NSFI et il a été constaté que l'analogue portant des groupements tert-butyle entraînait une énantiosélectivité accrue dans la plupart des cas, bien que la vitesse de réaction et le rendement soient relativement faibles.

Schéma 17 : Fluoration énantiosélective d’oxindoles

Les progrès rapides de la catalyse énantiosélective passant par des intermédiaires énamines dans les années 200059 _{ont été rapidement étendus à la fluoration. En 2005, plusieurs groupes ont rapporté}

presque simultanément que la fluoration énantiosélective d'aldéhydes catalysée par des amines secondaires chirales passait par l’intermédiaire d’énamines (Schéma 18). Enders et Hüttl ont rapporté l'α-fluoration organocatalytique directe d'aldéhydes et de cétones en utilisant le Selectfluor® et la 4- hydroxyproline.60 _{Cependant, seule une faible énantiosélectivité (36% e.e.) a été obtenue dans les}

meilleures conditions sur la cyclohexanone et dans le cas des aldéhydes, aucun excès énantiomérique n’est observé. Par la suite, beaucoup de méthodes ont été développées en modifiant le catalyseur chiral et la source de fluor électrophile pour améliorer les excès énantiomériques et étendre la synthèse à des cétones et aldéhydes variés.43

Schéma 18 : Réaction de fluoration par activation à l’énamine

Les catalyseurs azotés les plus utilisés sont des dérivés de la proline car ils apportent les meilleures énantiosélectivités. C’est le cas par exemple d’une réaction d’aminofluoration énantiosélective développée par Brenner-Moyer en 2010 permettant d’obtenir des β-fluoroamines à partir d’aldéhydes α,β-insaturées 36.61 _{En utilisant le catalyseur de Jørgensen-Hayashi (diarylprolinol), les produits} 58 _{Wang, F.; Li, J.; Hu, Q.; Yang, X.; Wu, X.-Y.; He, H. Eur. J. Org. Chem. 2014, 2014 (17), 3607–3613.}

59 _{Mukherjee, S.; Yang, J. W.; Hoffmann, S.; List, B. Chem. Rev. 2007, 107 (12), 5471–5569.} 60 _{Enders, D.; Hüttl, M. R. M. Synlett 2005, 2005 (06), 991–993.}

Généralités

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obtenus présentent des excès énantiomériques supérieur à 98%, avec des rapports diastéréomériques (syn:anti) supérieur à 90:10. Cette méthode efficace permet d’obtenir des β-fluoroamines chirales 37 en une étape (Schéma 19).

Schéma 19 : Synthèse énantiosélective de β-fluoroamines par catalyse à l’énamine

De façon similaire, Lindsley avait rapporté en 2009 la synthèse énantiosélective de β-fluoroamines chirales 39 à partir d’aldéhydes 38.62 _{Cette synthèse est réalisée en présence de NFSI avec un}

catalyseur imidazolidinone (20 mol%), à -20 °C dans un mélange i-PrOH/THF, suivi de l’addition directe de Boc-pipérazine et de NaBH(OAc)3 (Schéma 20).

Schéma 20 : Synthèse énantiosélective catalytique de β-fluoroamines chirales.

En 2013, Toste a développé une réaction d’aminofluoration 1,4 asymétrique de diènes conjugués en utilisant la catalyse par transfert de phase avec des anions chiraux.63 _{La fluoration 6-endotrig du}

substrat 40 conduit à un produit 41 contenant un fluor en position β d’un azote et en position allylique, les fluorures allyliques étant des motifs chimiques importants en synthèse organique64 _{(Schéma 21).}

62 _{Fadeyi, O. O.; Lindsley, C. W. Org. Lett. 2009, 11 (4), 943–946.}

63 _{Shunatona, H. P.; Früh, N.; Wang, Y.-M.; Rauniyar, V.; Toste, F. D. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52 (30), 7724–}

7727.

Généralités

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Schéma 21 : Aminofluoration 1,4 asymétrique de diènes conjugués par catalyse par transfert de phase