3. Réactions de fluoration
3.1. Le fluor en synthèse organique
En 2018, environ 50% des nouvelles molécules approuvés par la FDA (Food and Drug Administration, USA) contenaient du fluor.31 Grâce à ses propriétés uniques (électronégativité, rayon atomique,
énergie de liaison, …), l’atome de fluor influence de manière significative les propriétés chimiques des
29 Fahy, J.; Duflos, A.; Ribet, J.-P.; Jacquesy, J.-C.; Berrier, C.; Jouannetaud, M.-P.; Zunino, F. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119 (36), 8576–8577.
30 Jacquesy, J.-C. J. Fluor. Chem. 2006, 127 (11), 1484–1487.
31 Szpera, R.; Moseley, D. F. J.; Smith, L. B.; Sterling, A. J.; Gouverneur, V. Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 14824–
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molécules organiques (stabilité, effets conformationnels, solubilité, …).32 Son utilisation en chimie
médicinale et en agrochimie est devenue incontournable.33,34
Ainsi, le fluor est utilisé pour améliorer les propriétés biologiques des médicaments en modifiant leur biodisponibilité, leur stabilité métabolique ou leur affinité enzymatique.35
3.1.1. Propriétés physico-chimiques du fluor
L’atome de fluor possède la plus forte électronégativité du tableau périodique, ce qui lui confère un pouvoir inductif attracteur important. La substitution d’un atome d’hydrogène par un atome de fluor peut donc modifier les propriétés chimiques d’une molécule. De plus, la longueur d’une liaison carbone-fluor est similaire à une longueur de liaison carbone-hydrogène ou carbone-oxygène (Tableau 2). Ainsi, la substitution d’un atome d’oxygène ou d’hydrogène par un atome de fluor sur un squelette carboné est souvent utilisée en chimie médicinale sans modifier, ou très peu, les paramètres stériques de la molécule.
Tableau 2 : Données physiques représentatives de certains éléments36,37,38
H C O F Cl Br Electronégativité
(Pauling) 2,20 2,55 3,44 3,98 3,16 2,96 Rayon de van der
Waals (Å) 1,20 1,70 1,52 1,47 1,75 1,85 Longueur de liaison
X-CH3 (Å) 1,057 1,535 1,425 1,382 1,785 1,933
Energie de dissociation
X-CH3 (kcal/mol) 103,1 88,0 90,2 108,1 81,1 67,9
La liaison carbone-fluor est la liaison la plus forte connue entre un atome de carbone et un autre élément. Par exemple, une liaison F-CH3 est plus forte de 5,0 kcal/mol qu’une liaison H-CH3. La
substitution d'une liaison C-H spécifique par une liaison C-F peut donc bloquer des processus métaboliques, notamment l'hydroxylation de liaisons C-H par la famille des enzymes cytochrome P- 450. Cette stratégie a été très utilisée pour prévenir la désactivation in vivo des substances bioactives en introduisant du fluor aux niveaux des sites métaboliques.39
32O’Hagan, D. Chem. Soc. Rev. 2008, 37 (2), 308–319.
33 Gillis, E. P.; Eastman, K. J.; Hill, M. D.; Donnelly, D. J.; Meanwell, N. A. J. Med. Chem. 2015, 58 (21), 8315–8359. 34 Zhou, Y.; Wang, J.; Gu, Z.; Wang, S.; Zhu, W.; Aceña, J. L.; Soloshonok, V. A.; Izawa, K.; Liu, H. Chem. Rev. 2016,
116 (2), 422–518.
35 Ojima, I. Fluorine in medicinal chemistry and chemical biology; Wiley-Blackwell: Chichester, U.K, 2009. 36 Bondi, A. J. Phys. Chem. 1964, 68 (3), 441–451.
37 Lide, D. R. Handbook of Chemistry and Physics, 86th ed.; CRC Press: New York, 2005.
38 Dean, J. A.; Lange, N. A. Lange’s Handbook of Chemistry, 15th ed.; McGraw-Hill: New York, 1999.
39 Diana, G. D.; Rudewicz, P.; Pevear, D. C.; Nitz, T. J.; Aldous, S. C.; Aldous, D. J.; Robinson, D. T.; Draper, T.; Dutko,
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3.1.2. Propriétés des composés organofluorés
La lipophilie est un paramètre essentiel en chimie médicinale, elle détermine la capacité d’une molécule à traverser les membranes biologiques. Il est connu que l’incorporation de fluor augmente le caractère lipophile des composés organiques, en particulier dans le cas de composés aromatiques. Cependant, l'introduction de fluor dans les composés aliphatiques entraîne une diminution de la lipophilie (à l’exception du 2,2,2-trifluoroéthanol). Par exemple, le pentane (log P = 3,11) est plus lipophile que le 1-fluoropentane (log P = 2,33) (Tableau 3).
Tableau 3 : Lipophilie de composés aromatiques (C6H5-X) et d’alcools fluorés
C6H5-X log PX - log PH Alcools log PF - log PH
F 0,14 CF3CH2OH 0,68
Cl 0,71 CF3(CH2)2OH 0,05
OH -0,67 CF3(CH2)3OH 0,02
CH3 0,56 CF3(CH2)4OH -0,25
CF3 0,88 CF3(CH2)5OH -0,89
Puisque le fluor est l’élément le plus électronégatif, des impacts significatifs sur l’acidité des fonctions voisines sont observés. Par exemple, les valeurs de pKa des acides carboxyliques, des alcools ou des amines protonées varient fortement lorsqu’il est incorporé à des composés bioactifs à proximité de ces fonctions. Ces substituants exercent de puissants effets sur l’affinité de liaison pour les récepteurs ou les enzymes ciblés, les activités biologiques et la pharmacocinétique de la molécule. En effet, l'introduction de groupement CF3 sur une molécule augmente considérablement l'acidité de cette
molécule. Les valeurs de pKa de CF3CH2OH, (CF3)2CHOH et (CF3)3COH sont de 12,4, 9,3 et 5,4
respectivement. La valeur de pKa du perfluoro-tert-butanol est de 0,7 unités supérieures à celle de l'acide acétique (Tableau 4).
Tableau 4 : Sélection de pKa d’acides et d’alcools fluorés
Acides pKa Alcools pKa
CH3COOH 4,76 CH3CH2OH 15,93
CH2FCOOH 2,59 CF3CH2OH 12,39
CHF2COOH 1,33 (CF3)2CHOH 9,30
CF3COOH 0,50 (CF3)3COH 5,40
La présence d’un atome de fluor peut aussi modifier les préférences conformationnelles d’une molécule. Par exemple, le 2-fluoroéthanol adopte principalement la conformation gauche, plus stable de 1,0 kcal/mol que la conformation anti. Initialement, cette préférence était attribuée à la formation possible de liaisons hydrogènes F-H-O intramoléculaires en plus de l’effet gauche. Cependant, il a été
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découvert par la suite que le 1-fluoro-2-méthoxyéthane, qui ne pouvait pas former de liaison hydrogène, adoptait également la conformation gauche comme structure prédominante. Cette découverte a clairement éliminé la contribution de la liaison hydrogène F-H-O comme raison principale de la conformation gauche dominante du 2-fluoroéthanol, dans laquelle la liaison O-H est parallèle avec la liaison C-F (Figure 4). Cet effet s’explique par le recouvrement de l’orbitale antiliante de la liaison C-F de faible énergie par l’orbitale liante de la liaison C-H adjacente. C’est donc une stabilisation par hyperconjugaison qui favorise la conformation gauche.
Conformation gauche Conformation anti
Figure 4 : Préférences conformationnelles du 2-fluoroéthanol
La forte polarisation de la liaison C-F induit un moment dipolaire très important au sein d’une molécule fluorée. Ainsi, le dipôle créé par la liaison Cδ+-Fδ- peut jouer un rôle déterminant dans la conformation d’une molécule. Par exemple, dans le cas d’un composé possédant une fonction amide adjacente, la conformation trans est très fortement favorisée par rapport à la conformation cis avec une différence d’énergie de 7,5 kcal/mol. Cette conformation préférentielle s’explique par la compensation stabilisante du moment dipolaire de la fonction amide avec celui de la liaison C-F (Figure 5).40
Figure 5 : Énergies relatives des conformères du fluoroacétamide
3.1.3. Les composés azotés fluorés en chimie médicinale
Les atomes de fluor et d’azote sont les éléments les plus présents en chimie médicinale grâce aux propriétés singulières du fluor et à l’importance des alcaloïdes et de leurs dérivés en chimie thérapeutique. Les amines fluorées sont devenues des motifs essentiels pour la découverte de nouveaux composés bioactifs.41
Par son électronégativité élevée, l'introduction d’un atome de fluor est une approche utile pour moduler la basicité des amines sans ajouter de polarité supplémentaire, avec des effets prévisibles quantitativement sur la base du nombre d'atomes de fluor et de leur position par rapport à l'atome d'azote. La substitution successive des atomes d’hydrogènes par des atomes de fluor du groupement
40 Banks, J. W.; Batsanov, A. S.; Howard, J. A. K.; O’Hagan, D.; Rzepa, H. S.; Martin-Santamaria, S. J. Chem. Soc.,
Perkin Trans. 2 1999, No. 11, 2409–2411.
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18 méthyle entraîne une réduction progressive de la basicité des tétrahydroisoquinoléines fluorées 19 (Tableau 5). Cela peut permettre d’améliorer la biodisponibilité de molécules azotées. En effet, la diminution du pKa d’une amine peut rendre sa protonation plus difficile dans le milieu physiologique, favorisant son passage à travers les membranes lipidiques.
Tableau 5 : Basicité d’une tétrahydroisoquinoléine en fonction du nombre de fluor introduit
R pKa
CH3 9,29
CH2F 7,77
CHF2 6,12
CF3 4,33
De plus, la présence de fluor dans un composé bioactif peut ralentir son métabolisme oxydatif. Cette stratégie a été utilisée pour le développement de l’aprépitant, commercialisé par les laboratoires Merck & Co. Inc. sous le nom d’Edemd®, un antagoniste du récepteur à neurokinine 1. L’atome de fluor en position para sur un aromatique bloque le métabolisme oxydatif et les groupements CF3 permettent
d’améliorer le passage des barrières encéphaliques (Figure 6).42
Figure 6 : Structure de l’aprépitant