La protéine p53 est activée lorsque la cellule subit un stress. Une fois activée, elle induit (en vert), ou réprime (en rouge), l’expression de différents gènes cibles impliqués dans le contrôle du cycle et de la survie cellulaire. En fonction de la nature et de l’intensité des dommages cellulaires, p53 allume ainsi des programmes spécifiques conduisant à l’arrêt transitoire ou définitif (sénescence) de la prolifération des cellules lésées, voire à leur mort par apoptose. D’après Yu et Zhang, 2005, adapté par Fenouille N. 2011.
Stress métabolique
ou oncogénique Dommagse à l’ADN
Senseurs: ATM/ATR Chk1/Chk2 Gènes cibles p21 GADD45 Cdc25 p21
Gènes cibles de E2F (cyclines) Bax Bim PUMA Noxa Bcl-2 TRANSITOIRE,
Réparation de l’ADN IRREVERSIBLE
p53
p53
P
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Ce i sugg re do l’e iste e d’autres pressio s gé éti ues, iologi ues, ou e viro e e tales entrant en jeu dans la progression du mélanome préférentiellement dans un contexte BRAF muté plutôt que NRAS muté.
b. Passage du mélanocyte au mélanome : collaboration nécessaire de plusieurs acteurs. Les études e ées jus u’à aujourd’hui sur le éla o te, u’il soit issu de aevus ou o , o t per is de ettre e évide e l’i apa ité du éla o te à e ge drer u éla o e sous la di tio d’u e seule a erratio cellulaire (génétique ou épigénétique). Aucune des dérégulations d’o og es ou suppresseurs de tu eurs i pli uées da s la éla o age se dé rites e partie pré éde e t ’est auto o e. La tra sfor atio alig e pré o e du éla o te é essite u e addition d’au oi s deu évé e e ts ellulaires a erra ts à l’origi e de pro essus lés de la tumorigénicité : la perte de contrôle du cycle cellulaire, l’insensibilité à la mort cellulaire, l’é happe e t à l’état de sé es e e, et la capacité de métastaser.
Co e ela a été dé rit pré éde e t, les éla o tes e sé es e e i duite par l’o og e BRAF ou NRAS (OIS) qui forment des naevi bénins, réussissent dans certains cas à re-proliférer et progresser vers u éla o e ali . Cet e gage e t vers l’h per-prolifération fait suite à la levée de l’OIS pa ac uisition d’alt ation s g n ti ue s ou pig n ti ue s additionnelle s). Des études sugg re t ue l’a tivatio de la voie PI3K-AKT, en particulier dans un contexte de perte de fonction du suppresseur de tumeur PTEN, est un évènement requis pour échapper à la sénescence induite par la mutation de BRAF au profit du développement de mélanome (Vredeveld et al. 2012). Une autre étude a montré dans un modèle murin génétiquement modifié que la mutation du gène NF1 (retrouvée muté dans le mélanome) codant pour la neurofibrine (régulateur négatif de ‘AS , était apa le de suppri er l’OIS dirigé par la utatio du g e B‘AF, ota e t e odula t l’a tivatio de la voie PI3K-AKT. Cette suppressio de l’OIS e trai e l’hyperprolifération des mélanocytes et initie le développement de mélanomes (Maertens et al. 2013). D’autre part, Bosenberg et son équipe ont récemment soulig é l’i porta e et la é essité de la oopératio de plusieurs év e e ts gé éti ues da s l’a tivatio de la voie PI3K, o duisa t à la éla o age se dirigée par la utatio B‘AF: l’i a tivatio o i ée des g es suppresseurs de tumeur CDKN2A et LKB1 (codant pour un inhibiteur de mTORC1) dans des mélanocytes naeviques portant la mutation BRAFV600E conduit au développement de mélanome suite à l’a tivatio d’effe teurs de la voie PI3K tels ue TO‘C / régulateurs d’AKT) (Damsky et al. 2015).
En plus des altérations génétiques inactivatrices, les suppresseurs de tumeurs impliqués dans la mélanomagenèse peuvent être la cible d’altératio s épigé éti ues (Sarkar et al. 2015): la désa tivatio par répressio tra s riptio elle se o daire à l’h per éth latio du pro oteur de nombreux suppresseurs de tumeurs tels que p16INK4a ou p14ARF, a largement été décrite dans le mélanome (Gao L. et al. 2013, Rothhammer and Bosserhoff 2007). ‘é e e t, l’é uipe de Peeper a démontré le rôle suffisant de la perte de fonction du gène RASEF par hyper-méthylation dans la mélanomagenèse suite à la levée de la sénescence induite par BRAFV600E dans des naevi (Kaplon et al. 2014).
Concernant la mélanomagenèse dite « de novo », la perte de fonction du suppresseur de tumeur p16INK4aest u év e e t ui s’asso ie le plus fré ue e t à la utatio so ati ue B‘AFV600E (Daniotti et al. 2004, Yang G. et al. 2005); l’h pera tivatio de NRAS dans un fond génétique déficient pour p16INK4a per et aussi l’apparitio de éla o es spo ta és hez la souris
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(Ackermann et al. 2005). Bien que moins fréquente, la combinaison de la mutation activatrice de B‘AF ave l’altératio désa tivatri e des suppresseurs de tu eur PTEN (Daniotti et al. 2004, Tsao et al. 2004) ou p53 (Goel et al. 2009, Yu et al. 2009) reste également redoutable dans la mélanomagenèse de novo.
Enfin, la mélanomagenèse dépend également de la coopération du mélanocyte portant une mutation oncogénique avec des acteurs externes tels que le soleil ou encore des cellules e viro a tes au sei de l’épider e. Par e e ple, les radiatio s UVs du soleil, en ciblant l’i tégrité du g e TP53, collaborent avec la mutation BRAFV600E pour favoriser le développement
du mélanome (Viros et al. 2014). D’autre part, il a été o tré ue des fi ro lastes de la peau entrant en sénescence pouvaient coopérer, via leur sécrétome, avec les mélanocytes « mutants » pour initier leur transformation et la progression du mélanome (Kim E. et al. 2013).
c. Mélanocyte, exposition solaire et mutation BRAF: un cocktail mélanome- générateur ?
A e jour, au u e étude ’a per is d’éta lir laire e t u e sig ature UV de la utatio de B‘AF. Cela peut sembler paradoxal, étant donné la fréquence la plus élevée de cette mutation dans le mélanome, et le rôle large e t dé o tré de l’e positio i te se au soleil da s le développe e t du mélanome. Néanmoins, depuis la découverte de la mutation de BRAF plusieurs études concourent vers un lien possible entre celle-ci et la carcinogenèse induite par les rayons UVs. D’u e part, la utatio de B‘AF est e tr e e t rare da s les éla o es uvéau et u ueu , non liés à exposition solaire (Cohen Y. et al. 2003, Edwards et al. 2004). D’autre part, il se le ue de fortes expositions aux UVs entre 0 et 20 ans soient associées aux mutants BRAF (Curtin et al. 2005, Thomas et al. 2007). En se basant sur de nombreuses précédentes études reliant l’e positio solaire i te se et i ter itte te au ris ue de éla o e (Kelly J. W. et al. 1994, Noonan et al. 2001, Whiteman et al. 2001), et sur leur propre étude, Bastian et son équipe ont é is l’h poth se suiva te : les éla o tes au iveau d’u e zo e de la peau d’u i dividu ui aurait été exposée de manière intense et intermittente aux UVs, seraient beaucoup plus instables génétiqueme t et auraie t u e pro a ilité plus élevée d’a uérir la utatio B‘AF, ou d’h per- proliférer si cette mutation était acquise (Curtin et al. 2005).
d. Le mélanome : une tumeur hétérogène en remodelage permanent.
U patie t attei t de a er prése te e réalité u éla ge d’altératio s gé éti ues ou épigé éti ues ui s’i s rit da s u o ti uu spatio-temporel (Aparicio and Caldas 2013, Gerlinger et al. 2012): en effet, différentes tu eurs ou étastases d’u e patie t peuve t prése ter u statut utatio el différe t. C’est égale e t le as pour des sous-populations ellulaires au sai e d’u e seule tu eur, et e tout au lo g de la progressio de la aladie, voire du traitement (cf. chapitre III). Il e iste e effet au sei d’u e e tu eur éla i ue u e faible proportion de cellules initiatrices de tumeur7 dotées d’u pote tiel étastati ue ettu origé i ue pour ai te ir la asse tu orale, ui parti ipe t à l’i pla tatio de nouvelles tumeurs, et qui représentent également un réservoir de cellules résistantes aux thérapies (Hoek and Goding 2010).
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Les cellules initiatrices de tumeurs possèdent des capacités d'auto-renouvellement au même titre que les autres cellules tumorales, mais peuvent également rester en quiescence pour ensuit régénérer la tumeur (Hoek and Goding 2010).
mélanocyte Naevus métastase bénin Naevus dysplasique à architecture atypique Phase Radiale de Croissance Phase Verticale de Croissance
mélanocytes Phase Radiale métastases
de Croissance
Phase Verticale de Croissance