Au sein de la tumeur, en sécrétant des facteurs de croissance et des chimiokines les fibroblastes activés communiquent avec les cellules cancéreuses, les cellules épithéliales, les cellules endothéliales, les péricytes et les cellules immunitaires (inflammatoires) résidentes:
- par l’intermédiaire de l’expression de novo de la Ténascine C et par l’augmentation de la déposition de collagène, les fibroblastes activés induisent un remodelage de la matrice extracellulaire du microenvironnement tumoral et la rend plus permissive à la progression tumorale.
- en sécrétant des chimiokines (ex: monocyte chemotactic protein 1, MCP1) et des interleukines (ex: IL-1), les fibroblastes activés induisent une réponse inflammatoire.
- en sécrétant des MMPs (métalloprotéases de la matrice) et du VEGF (vascular endothelial growth factor) les fibroblastes activés interagissent avec la microvascularisation de la tumeur.
- en sécrétant du HGF (heptocyte growth factor) ou encore du TGF (tumor growth factor), les fibroblastes activés stimulent la prolifération et l’invasion des cellules cancéreuses, et peuvent promouvoir la résistance thérapeutique de ces cellules.
D’après Kalluri et al, 2006.
Cellules cancéreuses invasives
Cellule épithéliale Cellule endothéliale Cellules inflammatoires Ténascine C TGFβ TGFβ HGF
Fibroblaste associé aux cellules cancéreuses VEGF MMPs péricyte IL-1 Collagène MCP-1 HGF
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3. Les fibroblastes de la tumeur primaire : « gardes du corps » des cellules tumorales face aux thérapies.
Ces dernières années, le rôle du microenvironnement, et plus particulièrement des CAFs, dans la résista e thérapeuti ue des tu eurs alig es a fait l’o jet d’u gra d i tér t (McMillin et al. 2010, Ostman 2012, Wilson et al. 2012), et notamment dans le cas des tumeurs épithéliales telles que les tumeurs mammaires (Shekhar et al. 2007), pulmonaires (Wang W. et al. 2009) et autres
ar i o es. Les CAFs seraie t à l’origi e de la for atio de « niches de résistance » :
- d’u e part, ils o tri ue t au ai tie d’u e populatio de cellules initiatrices de tumeurs résistantes aux thérapies (Beck and Blanpain 2013, Medema and Vermeulen 2011, Nguyen et al. 2012), en sécrétant du HGF ou encore des chimiokines telle que CXCL12.
- d’autre part, e ta t ue ofi ro lastes, es CAFs so t à l’origi e de dépôts accrus de composants de la MEC tels que la fibronectine, le collagène, ou encore des glycosamynoglycanes qui vont densifier la MEC et la rendre physiquement moins accessible par les molécules thérapeutiques (Loeffler et al. 2006, Provenzano et al. 2012).
Une attention particulière se porte désormais sur la compréhension mécanistique de ce rôle des CAFs dont le ciblage représente une nouvelle option thérapeutique dans la prise en charge des a ers. Da s le as du éla o e, des études a té éde tes du la oratoire o t o tré ue l’HGF stimule la produ tio d’u e atri e de fi ro e ti e par les ellules de éla o e e a tiva t la voie RAF-MEK-ERK (Gaggioli et al. 2005). En 2012, il a été mis en évidence que le HGF stromal réactive la voie RAF-MEK-ERK et la voie PI3K-AKT dans les cellules tumorales après activation de son récepteur c-MET, et leur confère une résistance aux inhibiteurs de BRAF (cf. chapitre II) (Straussman et al. 2012). Enfin, les travau de l’é uipe d’E. Sahai ont récemment montré que le traitement des mélanomes par les inhibiteurs de BRAFV600 entraîne une modification des fibroblastes au sein de la tu eur pri aire et la produ tio d’u e MEC plus « tolérante » (ou non- permissive) au traitement (Hirata et al. 2015). Ces études suggèrent un rôle bidirectionnel des CAFs de la tumeur primaire dans la résistance thérapeutique des mélanomes : vers la réactivation de voies intracellulaires de survie des mélanomes sous thérapie, et vers leur coopération avec les ellules de éla o es, u’ils sti ule t, da s la de sifi atio de la MEC pour la rendre non- permissive aux molécules thérapeutiques.
4. Les fibroblastes et les niches métastatiques.
Apr s avoir uitté la tu eur pri aire par a s au voies ir ulatoires de l’organisme, les cellules de mélanome se disséminent pour coloniser de nouveaux sites métastatiques. Cette colonisation est assurée par le maintien de la coopération entre cellules tumorales et cellules stromales dans le dépôt et l’asse lage d’u e MEC tu orale. La dissé i atio des ellules de éla o e se fait préférentielle e t par la voie l phati ue, o e ’est le as pour de o reu autres a ers (Rinderknecht and Detmar 2008). En effet, les ganglions lymphatiques drainants les plus proches de la tumeur primaire représentent la première niche métastatique atteinte par les mélanomes i vasifs. Ce i peut s’e pli uer par la forte de sité de vaisseau l phati ues à pro i ité de la tumeur primaire, et par le potentiel chemo-attra ta t u’ils o t vis à vis des cellules de mélanome ue ’o t pas ou peu les vaisseau sa gui s. E effet, les ellules de éla o es étastati ues expriment des récepteurs, CCR7, à la chimiokine lymphatique CCL21 et seraient donc « drainées » préférentiellement vers les « zones lymphatiques » possédant une activité sécrétoire de CCL21 (Shields et al. 2007). Plus gé érale e t, u ertai o re d’études montre que le microenvironnement des sites métastatiques peut moduler le potentiel métastatique des cellules
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tumorales (Joyce and Pollard 2009, Psaila and Lyden 2009). Il peut notamment faire intervenir des molécules chemo-attractantes guidant les cellules tumorales exprimant les récepteurs de ces molécules vers le site où elles sont sécrétées (Li Y. M. et al. 2004, Muller A. et al. 2001).
D’autre part, si les CAFs de la tu eur pri aire so t re o us o e parte aires a tifs du stro a tumoral, leur rôle dans les ganglions, et plus largement le rôle du microenvironnement lymphatique dans la survie des métastases reste encore très peu décrit dans le mélanome. Une étude a montré que les vaisseaux lymphatiques des sites métastatiques sont capables, via la sécrétion du SDF-1, de promouvoir par chemo-attraction le recrutement de cellules de mélanome exprimant le récepteur du SDF- , CXC‘ , d’auta t plus e pri é da s les ellules de éla o e hautement invasives (rappelons que le SDF-1 est également sécrété en abondance par les CAFs) (Kim M. et al. 2010a). Plus récemment, Peinado et al ont mis en évidence le rôle des cellules de mélanomes elles- es da s l’édu atio de leur i he étastati ue. Les ellules de éla o e invasives sont en effet capables de sécréter des exosomes11 o te a t de l’HGF et de les transférer à des progéniteurs de moelle osseuse. Ces exosomes entrainent à la fois une perméabilisation des vaisseaux, mais aussi une reprogrammation des progéniteurs de la moelle. Ces derniers acquièrent un phénotype pro-métastatique, augmentant la vascularisation du site, propice à la colonisation par les cellules tumorales (Peinado et al. 2012). Il est à noter que les e oso es o t égale e t été i pli ués da s l’a tivatio des fi ro lastes e ofi ro lastes via la li ératio de TGFβ (Webber et al. 2010).
Enfin, si le rôle du microenvironnement métastatique dans la progression des cancers est de ieu e ieu dé rit, l’i pli atio des i hes étastati ues et e parti ulier elle de la i he lymphatique des mélanomes dans la résistance thérapeutique reste peu connue et fait désormais l’o jet de ouvelles i vestigatio s thérapeuti ues.
II.
PRISE EN CHARGE DU PATIENT ATTEINT DE MELANOME.
A l’heure a tuelle, u o e sûr d’é happer au éla o e est de e pas le développer! La prévention est donc primordiale lorsque l’o a orde e a er. Celle- i se traduit par l’adoptio par ha u d’u o porte e t e e plaire fa e à l’e positio solaire en particulier en période estivale ou lors de séjours dans des zones fortement exposées aux rayons solaires (Afrique, Australie, etc.) : pas d’e positio solaire estivale e tre h et h, i au heures les plus haudes tout au lo g de l’a ée ; lors d’e positio s solaires en dehors de ces heures, application régulière toutes les h de r e solaire ho ologuée à i di e UVA/UVB d’i dice supérieur ou égal à 30 à défaut du port de vêtements légers couvrant pour les peaux les plus claires, port de lunettes et hapeau. Toutes es pré autio s doive t tre re for ées hez l’e fa t, do t l’auto re ouvelle e t des ellules si ge de l’a uisition et transmission de mutations aux cellules
aissa tes est d’auta t plus a tif.
Depuis les der i res a ées, les o porte e ts o t évolué vers l’adoptio de es recommandations, cependant elles restent encore insuffisamment appliquées.
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Les exosomes sont de microvésicules dérivées de membranes cellulaires, qui transportent de nombreuses molécules. Ils sont impliqués dans la communication entre cellules, et ont été impliqués dans les cancers, notamment en jouant un rôle immunosuppresseur (Clayton et al. 2007).