(A) Storma normal: sous-jacent à un arrangement ordonné de cellules épithéliales, il est composé de cellules stromales telles que des fibroblastes quiescents ou encore des cellules endothéliales vasculaires formant les vaisseaux sanguins. (B) Stroma desmoplasique: envahi par les cellules tumorales avec lesquelles il interagit, il est enrichi en fibroblastes activés et cellules inflammatoires qui sécrètent de nombreuses cytokines et facteurs de croissance, et il est fortement irrigué par de nouveaux vaisseaux sanguins.
D’après Zhang et al, 2013. cellules épithéliales métastases fibroblaste activé (associé à la tumeur) vaisseaux sanguins fibroblastes cellules inflammatoires vaisseaux sanguins cellules cancéreuses Cytokines Facteurs de croissance
22
o tré l’i porta e de M l-1, un facteur anti-apoptotique de la famille Bcl-2 régulé par la voie RAF-MEK-E‘K, da s la résista e à l’a oïkis des éla o es (Boisvert-Adamo et al. 2009).
U e fois leur pote tiel i vasif et leur résista e à l’a oïkis a uis, les ellules de éla o e peuvent survivre librement dans la circulation lymphatique et sanguine en vue de se disséminer da s l’orga is e. ‘é e e t, il a été o tré da s u od le uri de a er du pa réas, ue les cellules tumorales circulantes dans les vaisseaux sanguins (CTC, pour Circulating Tumor Cells), étaient enrichies de précurseurs de métastase, et sur-exprimaient même des gènes impliqués da s la o positio ou l’asse lage de atri e e tra ellulaire tels que le gène SPARC (Ting et al. 2014), suggérant leur capacité à aller reformer de manière autonome de nouvelles tumeurs secondaires, à distance de la tumeur primaire.
Le éla o e e phase étastati ue MP ’est plus opéra le (ou seulement pour les métastases accessibles), et réfractaire aux chimiothérapies et radiothérapies. De nouvelles thérapies plus développées o t ré e e t vu le jour, et redo e t u éla da s l’espoir de guérir les patie ts atteints de mélanomes métastatiques. Elles seront détaillées dans la partie II. C.
C. LE MELANOME INTEGRE A UN MICROENVIRONNEMENT COMPLEXE.
L’étude d’u e tu eur, uel ue soit le a er, e peut se faire sa s la o sidératio de so lieu de développement, ou plus précisément son microenvironnement. Comme cela va être décrit par la suite, le microenvironnement influence la tumorigénicité des cellules, et les cellules transformées elles-mêmes modifient leur microenvironnement (Joyce and Pollard 2009). Dans le cas du mélanome, la tumeur primaire et les métastases établissent de nombreuses et étroites interactions avec leur microenvironnement. Ces interactions appartiennent à deux phases caractéristiques du développement du mélanome:
- une phase au cours de laquelle le microenvironnement est non permissif : les cellules tumorales sont contenues et contraintes dans leur développement à une prolifération minimale in situ (RGP).
- une seconde phase de bascule au cours de laquelle le microenvironnement devient permissif et coopérateur : le développement tumoral devient rapide, invasif, et métastatique (VGP et MP).
1. Un microenvironnement hétérogène.
Le foyer tumoral regroupe une population hétérogène de cellules, malignes ou non malignes. Le tissu environnant les cellules tumorales est appelé stroma. Au sein du microenvironnement tu oral ha ue a teur parti ipe à l’altératio de l’ho éostasie tissulaire e faveur d’u stro a dit « desmoplasique»8, et au développement de la tumeur (Bissell and Radisky 2001)(Figure 12). Parmi ces différents acteurs:
- les cellules immunitaires, qui engendrent un contexte inflammatoire indispensable dans la progression tumorale (Coussens and Werb 2002).
- les vaisseaux sanguins et/ou lymphatiques, ui assure t l’irrigatio de la tu eur puis sa dissémination.
8
23
Par e e ple, l’i filtratio de a rophages produisa t des fa teurs de roissa e et des cytokines pro-inflammatoires (Interleukines) ou inductrices de néo-vaisseaux sanguins E dothélial gro th fa tors , a été orrélée au stade du éla o e et à l’a gioge se (Torisu et al. 2000).
- les fibroblastes, qui sécrètent des composants de la matrice extracellulaire (MEC), des protéases, et de nombreuses molécules qui module t l’asse lage de la MEC ou e ore le
o porte e t d’autres ellules du i roe viro e e t. 2. Les fibroblastes collaborent avec les cellules tumorales.
Le rôle pro-tumoral des fibroblastes au niveau de la tumeur primaire, en particulier des fibroblastes associés aux carcinomes (CAFs)9, est désormais bien documenté (Bhowmick et al. 2004, De Wever et al. 2004, Kalluri and Zeisberg 2006, Orimo and Weinberg 2006). Les origines de ces CAFs sont diverses : les CAF peuvent dériver de fibroblastes résidents du site tumoral (Quante et al. 2011, Ronnov-Jessen et al. 1995), de cellules souches mésenchymateuses issues de la moelle osseuse (Quante et al. 2011), ou encore de cellules endothéliales (Zeisberg et al. 2007) et bien d’autres t pes de ellules e ore.
De nombreuses études ont mis en évidence le rôle des fibroblastes de la tumeur primaire, ou melanoma-asso iated fi ro lasts MAF da s l’i itiatio et la progressio du éla o e (Balsamo et al. 2009, Lee and Herlyn 2007, Wandel et al. 2002). Le sécrétome des fibroblastes en sénescence favorise un microenvironnement cutané pro-oncogénique qui coopère avec les mélanocytes transformés (Kim E. et al. 2013). Ce sécrétome inclut des MMPs, et des interleukines qui vont altérer la différenciation des cellules épithéliales, promouvoir la mobilité des cellules endothéliales, et stimuler la croissance des cellules tumorales (Krtolica et al. 2001, Laberge et al. 2012, Parrinello et al. 2005).
Des modèles de co-culture in vitro de cellules de mélanome et de fibroblastes normaux ont montré que les cellules de mélanome entrainent une réponse pro-inflammatoire et pro-invasive des fibroblastes, qui à leur tour vont promouvoir la croissance et la migration des cellules de mélanome en sécrétant des chimiokines et facteurs de croissance (Gallagher et al. 2005, Wandel et al. 2002).
D’autre part, l’a tio para ri e des ellules de éla o e sur les fi ro lastes évoquée précédemment, se traduit par la sécrétion de facteurs solubles qui vont induire la sécrétion de MMPs par des fibroblastes normaux (Gallagher et al. 2005, van den Oord et al. 1997), en particulier de la MMP-2 capable de dégrader le collagène IV, constituant majeur des lames basales (Kurschat et al. 2002), et de la MMP-1 capable de dégrader le collagène I de la matrice interstitielle (Wandel et al. 2002). Une étude plus récente met en évidence et confirme le caractère
idire tio el de l’i tera tio fi ro lastes-cellules de mélanomes. Cette étude montre in vitro et
in vivo le rôle du S1P10 sé rété par les ellules de éla o es da s l’a tivatio de fi ro lastes e
myofibroblastes, en même temps que son rôle pro-tu oral sur les ellules de éla o e lors u’il est sécrété par les fibroblastes (Albinet et al. 2014) : ’est u vérita le dialogue ui s’i staure entre les fibroblastes du stroma et les cellules de mélanome.
9
Activated fibroblasts within desmoplastic lesions that are associated with malignant tumours and often express α- smooth-muscle actin.
10
Le S1P, pour Sphingosine-1-phosphate, est un sphingolipide bioactif. Il peut être présent dans certains cancers, comme second messagers intracellulaire ou ligand des récepteurs S1PR exprimés à la fois dans les cellules tumorales et du stroma. Dans un context pathologique comme celui du cancer, il est asso i à u ôle o og i ue e p o ou a t l’a gioge se, et l’i asio tu o ale.