Le récepteur CTLA-4 à la surface des lymphocytes T agit comme régulateur négatif de leur activité dans la réponse immunitaire anti-tumorale. L’Ipilimumab, un anti-CTLA-4, bloque le récepteur et permet ainsi l’activation des lymphocytes T en rétablissant l’interaction CD28-B7. Cette interaction restaure la prolifération des lymphocytes T et amplifie la réponse immunitaire anti-tumorale.
La liaison de PD-L1, exprimé par les cellules de mélanome, avec son récepteur exprimé à la surface des lymphocytes T entraine une inhibition de l’activtié anti-tumorale de ces dernières.
Tiré de Olszanski et al. 2014
Cellule de mélanome ou cellule présentatrice d’antigène Lymphocyte T Antigène CTLA-4 Anti-CTLA-4 Anti-PD-1 Anti-PD-L1
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Si cette immunothérapie peut tre à l’origi e de la guériso du patie t da s ertai s as, la proportio de patie ts répo deurs à l’Ipili u a rapportée par différe tes études reste assez faible : inférieure à 10 % (Hodi et al. 2010). Et si quelques études ont établi des liens entre une répo se positive à l’Ipili u a ave ertai s para ètres physiologiques (Ji R. R. et al. 2012a, Ku et al. 2010), il ’e iste pas a tuelle e t de ar ueur iologi ue prédi tif de réponse permettant d’ide tifier les patie ts qui répondront à l’Ipili u a .
Cependant, deux récentes études mettent en évidence des marqueurs de bénéfices au cours du traitement par anti-CTLA-4 ou autre immunothérapie. U e pre i re étude o tre l’e iste e d’u e orrélatio e tre le agage utatio el des tu eurs et leur répo se au a ti-CTLA-4. Les tumeurs mélaniques portant de nombreuses mutations présentent des neoépitopes qui vont promouvoir la réponse anti-tumorale activée par les anti-CTLA-4 (Snyder et al. 2014). La seconde étude dé rit l’apparitio de vitiligo15 dans quelques cas de patients atteints de mélanome
métastatique sous immunothérapie o e u i di ateur d’u e répo se i u itaire a ti mélanome efficace associée à une amélioration de la survie de ces patients (Teulings et al. 2015). L’Ipili u a a u e AMM e traite e t de se o de lig e suite à u é happe e t o agressif d’u éla o e étastatique à un premier traitement, mais également de première ligne depuis 2014 et quel que soit le statut BRAF du patient (le statut BRAF muté étant néanmoins le plus souve t orie té vers le traite e t par i hi iteurs B‘AF . Le é a is e d’a tio retardé de cette immunothérapie (> 3 mois) incite les médecins à la sélection de patients présentant une maladie peu agressive et/ou peu évolutive. Une vigilance particulière doit être apportée sur le recueil des effets secondaires immunologiques très nombreux et potentiellement sévères de ce traitement (prurits, éruptions, diarrhées, colite, etc.).
b. Les anti-PD1 et anti-PDL1.
La protéine PD-1 (pour Programmed cell death protein-1) est un récepteur exprimé par les lymphocytes T. Lorsque ce récepteur est stimulé par la liaison à PD-L1 (B7-H , l’u de ses liga ds exprimé notamment par les cellules de mélanomes (Zou and Chen 2008), il délivre un signal i hi iteur de l’a tivité anti-tumorale des lymphocytes T (pour revues, (Moreno and Ribas 2015, Zavala and Kalergis 2015))(Figure 17).
Le Nivolumab et le Pembrolizumab sont des anticorps monoclonaux qui se fixent aux récepteurs PD-1 des lymphocytes T. En se fixant aux récepteurs PD-1, ces deux composés empêchent donc leur interaction avec PD-L1, réactivant ainsi les lymphocytes T anti tumoraux. Dans le mélanome, il semblerait que l'efficacité du Nivolumab soit d'autant plus importante que le traitement est associé à l'Ipilimumab (Wolchok et al. 2013). De plus, dans un essai thérapeutique de phase III incluant des patients attei ts de éla o e étastati ue réfra taires à l’Ipili u a , le Nivolu a a été associé à un taux de réponse supérieur en comparaison avec un traitement par Dacarbazine16, et le Pembrolizumab a montré une efficacité notable avec une bonne tolérance des patie ts attei ts de éla o e étastati ue réfra taire à l’Ipili u a da s u e étude de phase I (Robert C. et al. 2014).
15Le itiligo se a ifeste pa l’appa itio de zo es de peau d pig e t e plus ou oi s i po ta tes, suite à la dispa itio p ogressive des
mélanocytes. La production d’a ti o ps atta ua t les la o tes pa l’i di idu attei t de itiligo se ait u e des auses de leu dest u tio de es cellules.
16We e JS, Mi o D, D’A gelo SP, et al. Phase a do ized, ope -label study of nivolumab (anti-PD-1; BMS-936558 ONO-4538) versus
i estigato ’s hoi e he othe ap ICC i patie ts ith ad a ed ela o a ith p io a ti-CTLA 4therapy. Presented at the European Society for Medical Oncology 2014 Congress, Madrid, September 26–30, 2014. abstract.
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En France, le Nivolumab et le Pembrolizumab fo t l’o jet d’u e ATU de ohorte17 (autorisation te poraire d’utilisatio . Récemment, il a été démontré un bénéfice considérable à utiliser en première intention le Nivolumab pour traiter des patients atteints de mélanome métastatique non mutés BRAF, plutôt que la Dacarbazine (Robert C. et al. 2015b). Depuis, le Nivolumab peut être utilisé chez des patients atteints de mélanome non résécable (stade III) ou métastatique (stade IV) :
- pour les patients ne présentant pas de mutation BRAFV600 : en première intention en cas de contre-i di atio à l’utilisatio de l’ipili u a , ou e se o de i te tio suite à u échappement au traitement par Ipilimumab.
- pour les patients présentant une mutation BRAFV600 ayant échappé au traitement par un inhibiteur BRAF.
Le Pembrolizumab peut être utilisé chez des patients atteints de mélanome non résécable (stade III) ou métastatique (stade IV) en seconde intention après traitement par inhibiteur BRAF pour les patients présentant une mutation BRAFV600, ou après traitement par Ipilimumab pour les patients ne présentant pas de mutation BRAFV600.
Des anticorps dirigés contre le ligand PD-L so t égale e t e ours d’évaluatio . Des a ti-PD-L1 ont montré leur activité en clinique dans différents cancers tel que le mélanome18 (Brahmer et al. 2012). L’u fait a tuelle e t l’o jet d’u e i vestigatio ua t à so effi a ité au ours d’u e thérapie le combinant au Dabrafénib et au Trametinib, ou au Trametinib seul, chez des patients atteints de mélanome métastatique avec ou sans mutation BRAFV600, respectivement (pour revue, (Moreno and Ribas 2015)).
Les études sur les anti-PD-1 et les anti-PD-L prô e t l’utilisatio pro etteuse de es i u othérapies hez des patie ts ui ’o t ue peu d’optio s thérapeutiques, dans le cas d’a se e de utatio B‘AFV600
par exemple (Robert C. et al. 2015b), ou ui ’o t pas d’autres alternatives de traitement efficace après avoir reçu un traitement par Ipilimumab ou par thérapie ciblée anti BRAF et/ou anti-MEK e prése e d’u e utatio B‘AFV600 (Hamid et al. 2013, Robert C. et al. 2014).
De plus, il semblerait que les inhibiteurs de BRAFV600 odule t l’i u ité a ti-tumorale (Boni et al. 2010, Koya et al. 2012), ota e t via l’aug e tatio de l’e pressio des liga ds PD-L1 (Jiang X. et al. 2013), suggéra t l’asso iatio des inhibiteurs de BRAF aux immunothérapies anti-PD1/PD- L1. Un premier essai associant Vémurafénib et Ipilimumab (anti-CTLA4) a été écourté, démontrant une trop forte toxicité (Ribas et al. 2013), ais le i lage de l’i u ité a ti-tumorale en même temps que celui de la voie activée par la mutation BRAFV600 reste une option importante à perfectionner dans la thérapie des mélanomes mutés BRAFV600, peut-être en passant par une immunothérapie anti-PD-1/PDL1.
17E F a e, l’utilisatio e eptio elle de sp ialit s pha a euti ues e fi ia t pas d’u e auto isatio de ise su le arché (AMM) et ne
faisa t pas l’o jet d’u essai li i ue est o ditio e à l’o te tio p ala le d’u e Auto isatio Te po ai e d’Utilisatio ATU . U e ATU de oho te o e e des di a e ts do t l’effi a it et la s u it d’e ploi so t fo te e t p su es, s'ad esse à u g oupe ou sous-groupe de patients traités et surveillés suivant des critères définis dans un p oto ole d’utilisatio th apeuti ue et de e ueil d’i fo atio s PUT ), et est délivrée à la de a de du titulai e des d oits d’e ploitatio , ui a d pos ou s’est e gag à d pose u e de a de d’AMM da s u d lai fi . d’ap s l’Age e Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé, ANSEM.
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Fairman D, Narwal R, Liang M, Robbins PB, Schneider A, Chavez C, Lu H, Pak M, Blake-Haskins A, Vasselli J, Ibrahim RA, Shalabi AM, Roskos L (2014) Pharmacokinetics of MEDI4736, a fully human anti-PDL1 monoclonal antibody, in patients with advanced solid tumors [abstract]. J Clin Oncol (Meeting Abstracts). Segal NH, Antonia SJ, Brahmer JR, Maio M, Blake-Haskins A, Li X, Vasselli J, Ibrahim RA, Lutzky J, Khleif S (2014) Preliminary data from a multi-arm expansion study of MEDI4736, an anti-PD-L1 antibody [abstract]. J Clin Oncol (Meeting Abstracts).
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U e o ple ité s’ajoute à e large panel de traitements possibles pour le mélanome étastati ue: l’hétérogé éité génomique inter- et intra-tumorale individuelle, notamment à l’origi e de ertai s é he s thérapeuti ues da s le adre d’u traite e t par i hi iteur de BRAFV600pour les éla o es o er és. Si l’a al se gé o i ue d’u patie t ’est asée ue sur un échantillo d’u e iopsie réalisée sur u e tu eur, o o pre d ie ue l’hétérogé éité i tra- et inter-tumorale peut fausser la stratégie thérapeutique pour ce dernier. Parce que la caractérisation de cette hétérogénéité est de plus en plus accessible (Technique de séquençage de nouvelle génération), sa considération par le corps médical est désormais primordiale dans l’éla oratio d’u traite e t perso alisé du mélanome.
III. LA RESISTANCE AUX MOLECULES THERAPEUTIQUES.
Ces der i res a ées, l’i pa t sig ifi atif des nouvelles thérapies ciblant la mutation BRAFV600ou e ore MEK sur la survie des patie ts attei ts de éla o e étastati ue, s’est avéré révolutionnaire dans la thérapie anti-mélanome. Malheureusement les effets souvent spectaculaires des ces nouvelles thérapies sont rapidement et très fréquemment contrecarrés par l’apparitio de é a is es de résista e au olé ules ad i istrées, ou « drug-resistance ». La résista e tu orale au olé ules thérapeuti ues est i disso ia le de l’i terve tio de deu catégories d’a teurs : les acteurs internes aux cellules tumorales représentant la composante intrinsèque de la résistance thérapeutique, et les acteurs externes aux cellules tumorales représentant la composante extrinsèque de la résistance thérapeutique.
A. LA COMPOSANTE INTRINSEQUE AUX CELLULES TUMORALES DE LA RESISTANCE THERAPEUTIQUE.
Quelle soit innée ou acquise comme cela sera décrit par la suite, la résistance aux inhibiteurs de BRAFV600 peut résulter de modifications intracellulaires guidées par des mutations génétiques, gé o i ues ou épigé éti ues de la ellule de éla o e, à l’origi e de la réa tivatio des voies RAF-MEK-ERK et/ou PI3K-AKT sous jacentes de RAS (vues dans le chapitre II). Ces mutations offrent un avantage de survie aux cellules tumorales face à la molécule thérapeutique anti- tumorale : elles sont sélectionnées par pression de sélection imposée par la molécule thérapeutique.
Sélection de clones résistants : il existe des tumeurs de mélanome résistantes, dont la résistance au drogues peut tre la résulta te d’u e séle tio de sous-populations de cellules qui présentent une résistance acquise ou innée. Par exemple, une étude a o tré l’e iste e de ellules initiatrices de tumeurs exprimant fortement les transporteurs ABC (ATP-binding cassette, per etta t l’efflu de o reuses olé ules thérapeuti ues o e la Da ar azi e ou le Vémurafénib , et ui so t à l’origi e de la résistance thérapeutique des tumeurs dont elles font partie intégrante (Chartrain et al. 2012). U autre e e ple s’i s riva t da s l’hétérogé éité tumorale, est celui des sous-clones tumoraux BRAF sauvages et/ou mutés pour NRAS, insensibles aux inhibiteurs de BRAFV600 et ui, par e pa sio plus ou oi s rapide au dépe d d’autres lo es sensibles sous pression de sélection par ces inhibiteurs, conduisent à la résistance acquise (ou i ée, si l’e pa sion de ces clones est rapide) de la tumeur (pour revue, (Charles et al. 2014)).