Résistance thérapeutique
B. LA COMPOSANTE EXTRINSEQUE DE LA RESISTANCE THERAPEUTIQUE : L’EMDR, UN CONCEPT INDISPENSABL E DANS L’APPREHENSION DU MELANOME.
Comme cela a été abordé dans le chapitre I (cf. partie C), le mélanome, comme d’autres cancers de a i re gé érale, est a rée au sei d’u i roe viro e e t, et les o reuses i tera tio s qu’il met en place avec le stroma tumoral (matrice extracellulaire (MEC) et les cellules non tumorales du microenvironnement favorisent son développement et sa progression. L’ide tifi atio des différe ts é a is es i pli ués da s ette i ter o e io e tre tu eur et stroma microenvironnemental a rapidement suggéré un deuxième rôle de ce dernier dans la résistance thérapeutique. On parle alors de résistance aux molécules thérapeutiques médiée par l’e viro e e t (EMDR, pour Environment- ediated d ug esistance . L’EMDR pa ticipe à la résistance primaire aux agents thérapeutiques en protégeant un résidu de cellules tumorales a a t é happé à l’effet i itial des es thérapies, et contribue au développement de résistance acquise e e erça t e rôle prote teur jus u’à e ue les ellules tu orales aie t développé des mécanismes de résistance intrinsèques (pour revue, (Meads et al. 2009)) (Figure 18).
Parmi les mécanismes de l’EMD‘, ertai s peuve t tre liés à u e i tera tio i dire te des différentes populations de cellules qui siègent au sein de la tumeur, et sont classés dans la catégorie des résistances médiées par des facteurs solubles (SFM-DR, pour soluble factor- mediated drug resistance). D’autres, ette t e jeu l’adhésion des cellules tumorales aux cellules stromales ou aux composants de la MEC, et sont classés dans la catégorie des résistances médiées par l’adhésio ellulaire (CAM-DR, pour cell adhesion-mediated drug resistance).
1. La SFM-DR.
Ce t pe d’i tera tio et e jeu de o reu fa teurs solu les toki es, hi ioki es et fa teurs de roissa e ui peuve t tre sé rétés par l’e se le des ellules de la tu eur tu orales et/ou stro ales . L’e se le des facteurs sécrétés est appelé sécrétome.
Des expériences de co-culture de cellules stromales et cancéreuses ont permis de mettre en évide e l’e iste e d’u e o e io i dispe sa le e tre des ellules stro ales et tu orales da s la résistance thérapeutique: les cellules tumorales éduquent les cellules stromales de manière à ce que ces dernières façonnent en retour un microenvironnement capable de promouvoir la résistance thérapeutique des cellules tumorales. En effet, une fois mises en présence de cellules tumorales (directement en contact, ou indirectement avec un sécrétome cellulaire), les cellules stromales produisent en forte quantité différents facteurs solubles qui vont jouer un rôle important dans la croissance mais également la résistance thérapeutique de la tumeur (pour revues, (Borriello and DeClerck 2014, Meads et al. 2009)). Le SDF-1 (stromal cell-derived factor 1)(Hartmann et al. 2005), l’i terleuki e (IL-6) (Borsellino et al. 1999), le VEGF (vascular endothelial growth factor) (Carmeliet and Jain 2011), le TNFα (Smith et al. 2014), ou encore le TGFβ (transforming growth factor-b)(Singh and Settleman 2010) sont autant de facteurs fortement sécrétés par les cellules stromales associées aux tumeurs et par les cellules tumorales (Allinen et al. 2004, Orimo et al. 2005), ayant été reconnus comme médiateurs de la SFM-DR dans les cancers hématologiques et épithéliaux, mais également dans la CAM-D‘ e odula t l’e pressio de ré epteur d’adhésio f. paragraphe suiva t .
Ces dernières années, le sécrétome des cellules tumorales elles-mêmes ou des fibroblastes associés à la tumeur a été impliqué dans la résistance des mélanomes au inhibiteurs de BRAFV600, e parti ulier par la prése e de hauts iveau d’HGF (Straussman et al. 2012) et de FGF (Liu et al. 2013) dans ce sécrétome.
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En 2012, Wilson et al. ont de manière générale is e évide e l’i porta e des liga ds des récepteurs tyrosine-kinase (RTKs) présents dans le stroma tumoral dans la résistance des mélanomes aux agents ciblant BRAFV600. Ces ligands constituent un réservoir qui alimente et assure l’activation des voies de signalisation impliquées dans la résistance des cellules de mélanomes et initiées par la surexpression de RTKs (décrit dans la suite du chapitre).
Récemment, une étude a montré dans un modèle de xénogreffe de mélanome humain, que le Vémurafénib est à l’origi e d’u sé réto e parti ulier des ellules de éla o e faisa t suite à l’h per-activation de la voie PI3K-AKT majoritairement. Ce sécrétome de cellules devenues résistantes agit de manière autocrine à la fois sur leur propre croissance et sur leur dissémination métastatique, et favorise la survie de cellules sensibles au Vémurafénib. Cette coopération entre clones résistants et cellules sensibles contribue ainsi à une régression seulement partielle de la tumeur sous Vémurafénib, et par conséquent à la résistance thérapeutique (Obenauf et al. 2015). Dans la partie présentant les résultats de ce travail de thèse, nous verrons que la protéine matricellulaire SPARC, fortement sécrétée par les cellules de mélanome, peut également jouer un rôle dans leur résistance primaire au Vémurafénib.
2. La CAM-DR.
La CAM-D‘ per et au ellules tu orales d’ tre plus ou oi s résista tes à l’effet a ti tu oral d’u e olé ule thérapeuti ue par adhésio aux composants de la MEC (fibronectine, laminine, collagène) (Fridman et al. 1990, Hazlehurst et al. 2000, Sethi et al. 1999), ou aux cellules stromales (Parmar et al. 2011, Shain et al. 2009), via l’e pressio des i tégri es à leur surfa e. Cette adhésion est un mé a is e ajeur de l’EMD‘, et est principalement médiée par des é ha is es à l’origi e d’u e sta ilisatio de protéi es i hi itri es du le ellulaire e traî a t u état de uies e e, de l’a tivatio des voies de survie, et d’u e régulatio égative de facteurs pro-apoptotiques (Borriello and DeClerck 2014, Meads et al. 2009).
I vitro et i vivo les i tégri es β o t été i pli uées da s la résista e thérapeuti ue des a ers hé atologi ues et épithéliau , u’elle soit édiée par l’adhésio des ellules tu orales à la MEC (Damiano et al. 1999, Hartmann et al. 2005, Hodkinson et al. 2006, Hsieh et al. 2013, Yan L. M. et al. 2015), ou aux cellules stromales (Mishra et al. 2006, Mitsiades et al. 2006). L’adhésio des cellules tumorales aux cellules stromales a pour principale o sé ue e de oduler l’expression tumorale des intégrines et de remodeler la MEC (changement de composition et/ou de l’asse lage de la MEC pour revue, (Meads et al. 2009)), les CAFs étant les principaux acteurs de ce remodelage (Gaggioli et al. 2007).
Da s le as du éla o e, l’adhésion intégrine-dépendante à la fibronectine de la matrice extracellulaire protège les cellules de mélanome de la mort par apoptose induite par la délétion de BRAF (Boisvert-Adamo and Aplin 2006). Une étude mentionée précédemment a o tré u’e prése e d’i hi iteur de BRAFV600E (le PLX4720) les fibroblastes associés aux cellules de mélanome
sont activés et produisent une matrice extracellulaire de densité supérieure à celle produite en l’a se e d’i hi iteur. Cette MEC enrichie en fibronectine va promouvoir une résistance des ellules de éla o e au PLX via l’aug e tatio de la voie i tégri e β /FAK/S‘C (Hirata et al. 2015).
D’autre part, la ise e évide e de ellules tu orales ir ula tes da s les vaisseau sa gui s (CTC, pour Circulating Tumor Cells) enrichies de précurseurs de métastase, et sur-exprimant des g es i pli ués da s la o positio ou l’asse lage de atri e extracellulaire tel que le gène
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codant pour la protéine SPARC (présentée dans le chapitre suivant) (Ting et al. 2014), suggère une possible propagation de la CAM-D‘ d’u site tu oral à u autre.
C. LA SUREXPRESSION DES RTKS ASSOCIEE A LA RESISTANCE AUX INHIBITEURS DE