I.A.2.1/ETIOLOGIES
Des facteurs prédictifs de progression vers la fibrose selon les hépatopathies ont été isolés (17-21): Un âge supérieur à 40 ans lors de l’infection,
Le sexe masculin,
Une consommation d’alcool supérieure à 50 g.j-1,
Une altération de l’immunité par une co-infection au VIH ou suite à un traitement immunosuppresseur,
La stéatose pour l’hépatite chronique à virus C, L’indice de masse corporelle (IMC),
Le diabète,
La surcharge ferrique quantifiée histologiquement via le score de Perls, et un sexe féminin pour les hépatites chroniques d’origine alcoolique,
L’âge, le diabète et l’IMC pour les stéato-hépatites non alcooliques Les principales étiologies sont:
L’éthylisme (dans 70 % des cas en France)
Les suites d’une hépatite chronique virale à virus B et C (dans 30 % des cas). Il existe également d’autres causes de cirrhose (dans 5 % des cas):
La cholestase extra-hépatique prolongée, souvent reliée à une lithiase cholédocienne peut entrainer une cirrhose dite cirrhose biliaire secondaire. La maladie de Hanot, caractérisée par une destruction progressive des canaux biliaires par un processus inflammatoire, engendre des cirrhoses dites cirrhose biliaire primaire.
Certaines maladies auto-immunes comme l’hépatite auto-immune.
Certaines maladies génétiques comme l’hémochromatose génétique, la maladie de Wilson, le déficit héréditaire en alpha-1 antitrypsine.
Des maladies du métabolisme comme la stéatose non alcoolique entrainent à long terme des stéato-hépatites accompagnées de fibrose, de nécrose et d’inflammation pouvant conduire à la cirrhose. La galactosémie, et la glycogénose peuvent aussi entrer dans cette catégorie.
L’augmentation du volume de sang intra-hépatique rencontrée dans un foie cardiaque au cours d’une insuffisance cardiaque droite, lors d’une thrombose des veines sus-hépatiques (syndrome de Budd-Chiari) peut engendrer exceptionnellement des cirrhoses.
Les hépatites médicamenteuses notamment après un traitement à base de méthotrexate ou de cordarone.
I.A.2.2/PHYSIOPATHOLOGIE DE LA FIBROSE
La fibrose hépatique est caractérisée par un dépôt excédentaire de constituants matriciels au niveau des espaces intercellulaires hépatiques. Il existe une perte des mécanismes de régulation aboutissant à une augmentation de la production et du dépôt de protéines matricielles (processus de fibrogénèse) et une diminution de la dégradation de ces protéines (processus de fibrolyse). Ce déséquilibre est à l’origine de la fibrose hépatique.
En situation physiologique, la matrice extracellulaire hépatique est constituée de faible quantité de collagène de type IV et VI, de glycoprotéines non collagéniques, de protéoglycanes et de fibres élastiques essentiellement synthétisées par les cellules étoilées.
Lors d’une agression chronique par un agent infectieux, toxique (médicamenteux ou alcoolique), par une surcharge en graisse (stéatose), en fer (hématochromatose) ou en cuivre (maladie de Wilson), la production de radicaux libres est augmentée et les constituants cellulaires sont endommagés. Ces radicaux libres activent la sécrétion de cytokines pro-inflammatoire et de facteurs de croissance produits par les cellules de Kupffer. Un recrutement de cellules inflammatoires par l’intermédiaire du TNFD (Tumor Necrozing Factor D), une activation des cellules étoilées par le TGFE1 (Transforming Growth Factor E1) ainsi qu’une activation des hépatocytes par l’interleukine-6 ont été décrits (Fig. I-10). Les hépatocytes activés secrètent des protéines inflammatoires mais les principales actrices de la fibrogénèse hépatique sont les cellules étoilées. Après activation, ces dernières vont subir une modification de leur phénotype pour acquérir un phénotype myofibroblastique caractérisé par une perte des gouttelettes lipidiques et de la vitamine A, par l’expression de l’alpha-actine spécifique des cellules musculaires lisses. Ces cellules exprimant dès lors de nouveaux récepteurs membranaires à d’autres facteurs vont proliférer sous l’action d’un mitogène : le PDGF (Platelet-Derived Growth Factor) et devenir contractile sous l’action de l’ET-1 (Endotheline-1). Ces cellules sont responsables de la synthèse en excès de collagène de type I, III ainsi que de protéines matricielles comme la laminine.
Les myofibroblastes secrètent des inhibiteurs spécifiques des métallo-protéases matricielles secrétées par les cellules de Kupffer et péri-sinusoïdale tels que le TIMP ainsi que des inhibiteurs non spécifiques tels que l’alpha-2-macroglobuline. L’extension de la matrice extracellulaire n’est plus régulée et devient excédentaire. Cette dernière acquiert une résistance aux métallo-protéases et les myofibroblastes n’entrent plus en apoptose, le processus de fibrogenèse visant à limiter l’activité inflammatoire devient alors évolutif, pathologique et se pérennise tant que l’agent agresseur est présent dans le foie.
Chapitre 1: Contexte clinique et scientifique
Les hépatopathies chroniques et la méthode de référence pour le diagnostic - La fibrose hépatique
34 Fig. I-10: Mécanismes d’activation de la cellule étoilée avec les différents médiateurs impliqués
(schéma de gauche) ainsi que les modifications tissulaires rencontrées au cours de la fibrose hépatique (schéma de droite).
La fibrose naît dans les zones principalement atteintes par l'agent causal. Pour la maladie alcoolique du foie, elle se situe plutôt dans la région centrolobulaire alors qu’elle se situe autour de l'espace porte dans les hépatites chroniques virales (Fig. I-11). Elle s'étend ensuite progressivement selon deux manières:
La fibrose septale qui progresse dans le lobule pour former des ponts avec les espaces portes ou les régions centrolobulaires adjacentes, puis finit par isoler des nodules d'hépatocytes au stade de cirrhose (Fig. I-11).
La fibrose périsinusoïdale qui reproduit une véritable néo membrane basale entre les sinusoïdes hépatiques et les hépatocytes qui en sont dépourvue à l’état physiologique. Une capillarisation des sinusoïdes est observée en parallèle. Ceci a pour conséquence de diminuer la perméabilité des sinusoïdes par la perte de leurs fenestrations isolant ainsi les hépatocytes (Fig. I-11).
La fibrose perturbe ainsi les échanges métaboliques entre le secteur vasculaire et les hépatocytes, concourant au développement de l'insuffisance hépatique et de l'hypertension portale.
Fig. I-11: Coupes histologiques présentant plusieurs topographies d’atteinte fibreuse hépatiques:
périveineuse (en haut à gauche), interlobulaire visualisée au trichrome de Masson (en haut à droite), en pont (en bas à gauche) puis périhépatocytaire (en bas à gauche)
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