5.3.3.1 - Effets sur le système respiratoire
Chez l’Homme, après inhalation et dépôt de particules d’uranium au niveau du poumon, celles-ci vont gagner deux types cellulaires principaux : les macrophages et les cellules épithéliales
(Monleau et al., 2006). Des phénomènes d’endocytose de l’uranium par les macrophages sont
observés, suivis d’une accumulation importante au sein des lysosomes à l’origine de la formation de cristaux de phosphate et d’uranium (Hengé-Napoli et al., 1996 ; Hengé-Napoli et al., 1998). La présence de ces cristaux pourra ensuite induire des effets délétères pour les cellules qui les contiennent, à l’origine de nécroses. Concernant l’épithélium, des phénomènes d’inflammation pourront être déclenchés par la présence d’uranium, pouvant induire des fibroses (phénomènes de cicatrisation anormale liés à une augmentation de la prolifération des fibroblastes et à une
production excessive de composants de la matrice extracellulaire), des nécroses (ATSDR, 1999), de même qu’une prolifération cellulaire anormale (carcinomes, adénomes) (Leach et al., 1970, Leach et al., 1973, Mitchel et al., 1999).
L’atteinte branchiale des poissons exposés à des métaux à partir de la voie directe est fréquemment rapportée dans la littérature (Bywater et al., 1991). Néanmoins, aucune donnée relative à une atteinte de ce type chez des poissons exposés à l’uranium n’est disponible à ce jour.
5.3.3.2 - Effets sur l’appareil digestif
Du fait de l’occurrence beaucoup plus rare des cas de contamination à l’uranium par ingestion ainsi que du caractère non spécifique du système digestif en tant que cible de la toxicité de l’uranium, très peu de données concernant ce système sont accessibles dans la littérature. On pourra néanmoins citer différents travaux menés in vitro et in vivo sur les capacités d’assimilation des sucres au niveau du tractus gastro-intestinal qui semblent montrer un effet de l’uranium sur ce transfert (Newey et al., 1966 ; Rodriguez-Yoldi et Ponz, 1986). La dernière de ces études a ainsi permis de montrer l’inhibition du transports des sucres (glucose et galactose) par liaison de l’ion uranyle sur des groupements chimiques de protéines de transport situées à la surface ou plus en profondeur de la membrane des entérocytes.
Une étude in vitro relative à l’exposition de cellules de colon à de l’uranium a permis de montrer que les cellules étaient affectées par une inhibition de croissance, l’apparition d’un stress oxydant et des atteintes génotoxiques (bien que les systèmes de réparation ne semblent pas inhibés). Des cassures au sein des molécules d’ADN (ces cassures touchant notamment le gène tp53 connu pour être impliqué dans les processus de cancérogénèse) ainsi que des aberrations chromosomiques (affectant notamment des chromosomes porteurs de gènes également connus pour être altérés au cours de la cancérogénèse) ont ainsi été observées (Knobel et al., 2006). Les auteurs suggèrent donc que l’ingestion d’uranium pourrait être à l’origine d’effets génotoxiques au sein du tractus gastro-intestinal.
Un organe particulier de l’appareil digestif a néanmoins fait l’objet d’attentions plus importantes vis-à-vis de la toxicité de l’uranium, notamment du fait de ses capacités de détoxication mises à contribution lors de contaminations par des xénobiotiques : le foie. Parmi les études qui lui sont consacrées on notera ainsi l’observation de nécroses hépatiques chez des
modèles animaux exposés de façon chronique à du tetrafluorure d’uranium par inhalation (Dygert, 1949). Des observations du même ordre ont également été rapportées sur des rats sujets à des injections répétées d’uranium à des doses sublétales (Haven, 1949 ; Maynard et al., 1953). De plus, les capacités de détoxication du foie semblent être éprouvées suite à l’inhalation de dioxyde d’uranium chez le rat. On observe notamment une modification de l’activité enzymatique de certains cytochromes P-450 impliqués dans le métabolisme des xénobiotiques (Pasanen et al., 1995) ainsi qu’une perturbation de l’expression de certains des gènes codant pour ces cytochromes (Souidi et al., 2005).
Les résultats de l’étude de Cooley et al. (2000) menée sur Coregonus clupeaformis indiquent également que le foie est une des cibles principales sur lesquelles s’exerce la toxicité de l’uranium. La fréquence et la sévérité des lésions hépatiques sur le corégone sont directement corrélées à la concentration en uranium de leur alimentation de même qu’à la durée de l’exposition. La réduction de l’index hépato-somatique observée chez les individus exposés à la concentration la plus forte indique en outre une toxicité hépatique chronique.
5.3.3.3 - Effets sur le compartiment sanguin
Comme mentionné précédemment (paragraphe 5.1.2), quelle que soit la porte d’entrée empruntée par l’uranium lors d’épisodes de contamination, celui-ci va être véhiculé au travers de l’organisme par le sang.
Peu d’études ont porté sur l’évaluation des effets de l’uranium sur le compartiment sanguin. Néanmoins, il a notamment été observé, chez des rats exposés par inhalation à des composés uranifères, une diminution du nombre de cellules sanguines ainsi que de la charge en hémoglobine (Dygert, 1949 ; Roberts, 1949). De même , des perturbations de paramètres hématologiques ont été observés sur des bovins élevés dans des lieux contaminés en uranium appauvri à la suite de faits d’armes dans les Balkans (Jelka et al., 2005).
Chez l’Homme, des effets génotoxiques ont été observés sur les cellules du sang. Une augmentation de la fréquence des micronoyaux a ainsi récemment été rapportée dans les lymphocytes du sang de personnes vivant dans des zones de Bosnie-Herzégovine contaminées à l’uranium appauvri (Krunic et al., 2005). D’autres études montrent un lien entre une exposition à
l’uranium et l’augmentation des aberrations chromosomiques dans les cellules sanguines (Martin et al., 1991 ; Meszaros et al., 2004).
Sur le poisson, l’étude de Cooley et al. (2000) n’a pas permis de dégager d’effet significatif d’une exposition par voie alimentaire sur différents paramètres hématologiques (taux d’hématocrite, concentrations en K+, Na+ et Cl-, et osmolarité). Le suivi des paramètres hématologiques semble donc ne présenter aucun intérêt vis-à-vis de l’étude de l’uranium. Cette conclusion fait écho à deux articles de synthèse sur l’effet des contaminants sur les paramètres hématologiques chez le poisson, qui souligne également l’inadéquation de tels suivis (Mayer et al., 1992 ; Folmar, 1993).
5.3.3.4 - Effets sur le rein
Au sein de l’organisme, le rein joue un rôle dans le maintien du volume et de la composition ionique des fluides de l’organisme. Il est également la principale voie d’excrétion des déchets métaboliques et des produits chimiques exogènes. Cette fonction est assurée par le concours de cellules épithéliales formant les néphrons, et endothéliales formant les vaisseaux sanguins. Le néphron, unité fonctionnelle du rein, est composé d’un glomérule et d’un tubule.
Chez les mammifères, l’exposition à l’uranium est à l’origine de pathologies rénales sévères quelque que soit la voie de contamination (Voegtlin et Hodge, 1949, 1953 ; Leggett, 1989) et le rein est considéré comme étant la cible principale de la toxicité de l’uranium (Hodge et al.,
1973 ; Diamond et al., 1989 ; Leggett, 1989 ; Kurttio et al., 2002 ; Taulan, 2004). Dans les cas les
plus sévères, l’intoxication à l’uranium peut conduire à une déficience rénale aigüe pouvant être létale (Ubios et al., 1994).
Les effets d’une contamination à l’uranium sur le rein s’apparentent (au même titre que ceux du cadmium, du plomb et du mercure) à ceux du syndrome de Fanconi. Il s’agit d’une atteinte du tubule proximal qui se traduit principalement par une protéinurie et une amino-acidurie
(Griswold et McIntosh, 1973 ; Bentley et al., 1985). En fait, toutes les fonctions proximales sont
progressivement atteintes, de sorte qu’est touchée non seulement la réabsorption rénale des acides aminés, mais encore celle des électrolytes, de l’urée, des sucres et de l’eau (Schwartz et
L’évaluation de cette néphrotoxicité de l’uranium a donc fait l’objet de nombreuses études
(Bowman, 1970 ; Flamenbaum et al., 1972 ; Blantz, 1975 ; Haley et al., 1982 ; Diamond et al.,
1989 ; Russel et al., 1996 ; Gilman et al., 1998a,b,c ; Zamora et al., 1998). Plusieurs mécanismes
ont été proposés pour expliquer cette toxicité.
Chez les mammifères, les complexes uranium-carbonate (filtrés au travers du glomérule) sont dissociés par l’environnement acide de la lumière des tubules proximaux, permettant ainsi à l’uranium d’interagir avec les cellules épithéliales de la bordure en brosse (Dounce, 1949). L’uranium ayant une haute affinité pour les sites anioniques de l’épithélium des tubules proximaux, c’est en partie au travers de ce type d’interaction que l’uranium est supposé exercer ses effets les plus sévères (Pasquale et al., 1986 ; Leggett, 1989). L’excès d’uranium dans l’urine provoquerait ainsi son entrée par endocytose dans les cellules épithéliales entourant le tubule. L’accumulation d’uranium au sein des lysosomes de l’épithélium tubulaire et la rupture lysosomale subséquente endommagerait alors les organites et autres constituants cellulaires (Galle, 1974 ; Tasat et De Rey, 1987; Diamond et al., 1989).
Alternativement, l’interaction chimique entre l’uranium et la surface apicale des cellules épithéliales interfèrerait avec le transport des ions et des métabolites, menant alors à des dysfonctionnements importants, notamment à une diminution de l’efficacité de la réabsorption des néphrons voire à la mort cellulaire (Tyrakowski, 1979a,b,c). Les observations anatomopathologiques de tels dommages prennent alors la forme de nécroses, notamment au niveau de l’épithélium du tubule proximal (ATSDR, 1999, Morrow et al., 1982).
Les similarités entre les pathologies rénales observées dans l’étude de Cooley et al. (2000) et celles décrites chez des mammifères exposés à l’uranium (Leggett, 1989 ; Ubios et al., 1994), semblent indiquer que le rein est également la cible privilégiée de la toxicité de l’uranium chez les poissons. Les lésions tubulaires observées chez le corégone sont similaires à celles observées chez les mammifères, suggérant qu’elles soient issues des mêmes mécanismes d’action toxique.
Les lésions glomérulaires observées dans l’étude de Cooley et al. (2000), incluant des phénomènes de hyalinisation, de thrombose et de nécroses sont également en accord avec les effets de l’uranium observés chez les mammifères (Barnett et Metcalf, 1949 ; Domingo et al., 1987). Les phénomènes de hyalinisation observés dans le premier segment du tubule proximal, qui n’ont
été constatés que chez un nombre limité d’individus, constituent un indicateur symptomatique de dommages glomérulaires. Les dépôts éosinophiles présents au sein du cytosol à l’origine de ce phénomène sont dus à l’accumulation de quantités excessives de protéines ayant été filtrées au travers de glomérules lésés. Ils sont la manifestation de la protéinurie induite chez les organismes intoxiqués à l’uranium (Hinton et Lauren, 1990).
D’autres histopathologies induites par l’ingestion d’uranium au niveau du rein de corégones ont été constatées, et corroborent une nouvelle fois les résultats d’études menées chez les mammifères (Cooley et al., 2000). Les auteurs ont ainsi relevé des dommages au niveau de segments du néphron situés en aval des tubules proximaux (Barnett et Metcalf, 1949 ; Bowman et
Foulkes, 1970), de même que des inflammations (Barnett et Metcalf, 1949 ; Hursh et Spoor, 1973),
et des hémorragies (Domingo et al., 1987).
5.3.3.5 - Effets sur le tissu osseux
Très peu d’études ont évalué les effets de l’uranium sur le tissu osseux alors qu’il en est le principal site d’accumulation à long terme (Pellmar et al., 1999a).
In vitro, il a ainsi été montré que l’uranium est capable de transformer les ostéoblastes, cellules jouant un rôle important dans la résorption de l’os (Miller et al., 2001).
In vivo, une diminution du taux de formation de l’os et une augmentation du taux de résorption ont été notamment observées chez des rats contaminés à l’uranium de manière aiguë (Guglielmotti et al., 1984, Ubios et al., 1991) ou chronique (Diaz Sylvester et al., 2002, Ubios et al., 1991). Ces données suggèrent que l’uranium pourrait contribuer à l’ostéoporose. Chez l’homme, une augmentation du turnover de l’os, particulièrement une augmentation de la résorption de l’os, a été associée à l’exposition à de l’uranium naturel via l’eau de boisson (Kurttio et al., 2005).
5.3.3.6 - Effets sur le système nerveux
Des études menées sur les effets de l’uranium sur le système nerveux ont été entreprises très tôt. Ainsi, dès 1949, des troubles neurologiques (tels que faiblesse musculaire, instabilité de la démarche et anorexie) ont été rapportés, suite à l’inhalation d’uranium par des chiens et des chats
(Dygert et al., 1949 ; Roberts, 1949). Chez l’Homme, des états dépressifs ou des agitations
industriels à cette même époque (Howland, 1949). Plus récemment des problèmes cognitifs ont été constatés chez des soldats ayant reçu des fragments d’uranium appauvri au cours de combats dans le cadre de la guerre du Golfe (McDiarmid et al., 2000).
Différents travaux ont tenté d’apporter une explication mécanistique à ces observations. Il semblerait que le système cholinergique de transmission de l’influx nerveux soit altéré (Houpert et al., 2004 ; Bussy, 2005 ; Bussy et al., 2006). Cette toxicité cholinergique a en effet été démontrée, notamment par les travaux de Domingo et al. (1987) et d’Abou-Donia et al. (2002)menés chez des rats contaminés respectivement par administration orale et par des injections intramusculaires d’acétate d’uranyle. Concernant cette dernière étude, les auteurs ont suivi, en plus de l’activité du système cholinergique central, différents paramètres liés au comportement sensorimoteur et ce, jusqu’à 30 j après la fin du traitement. L’augmentation significative de l’activité de l’acétylcholinestérase (enzyme clé du système cholinergique) dans le cortex des animaux traités avec la plus forte dose d’acétate d’uranyle a ainsi permis de corroborer l’hypothèse d’une toxicité cholinergique. L’étude des paramètres neurocomportementaux a également permis de mettre en évidence une altération sensorimotrice significative. Des résultats comparables à cette étude ont également été rapportés par Briner et Murray (2005) quelques années plus tard.
Chez l’Homme, la majeure partie des études ont été menées sur des individus exposés de façon chronique à l’uranium. C’est notamment le cas de personnes travaillant dans le secteur de l’industrie nucléaire (mineurs par exemple). Ces études ont notamment permis de montrer l’existence de perturbations comportementales telles que des états de dépression ou d’agitation
(Howland, 1949) ou l’incidence accrue de tumeurs ou de cancers du cerveau et du système nerveux
central (ATSDR, 1999). Une autre “population à risque” qui a été largement sollicitée lors d’études des effets neurotoxiques de l’uranium a été constituée par les soldats exposés au poussières ou aux éclats générés par l’explosion d’armes constituées d’uranium appauvri. Ces études, notamment portées sur les effets neuropsychiatriques, ont démontré une relation statistiquement significative entre un taux d’uranium élevé dans l’excrétion urinaire et une diminution des performances vis à vis de tests informatisés (McDiarmid et al., 2000).
Chez le poisson, l’étude de Labrot (1996) a permis de montrer une diminution significative de l’activité acétylcholinestérasique sous l’effet d’expositions de 4 et 11 j à l’uranium appauvri.
Cette étude, menée à la fois in vivo et in vitro présente toutefois de nombreux aspects sujets à critique. En effet, les mesures ont été faites sur des homogénats de poissons entiers et aucun test mentionnant l’utilisation d’un inhibiteur de la pseudo-acétylcholinestérase n’est mentionné. Or, deux types d’acétylcholinestérase existent chez les poissons et sont présents au sein des muscles. Les résultats de cette études peuvent donc comporter un facteur confondant du fait de l’incertitude liée à l’enzyme réellement suivie. De plus, les concentrations utilisées dans cette étude sont considérables, notamment pour les tests menés in vitro où les concentrations employées pour les tests étaient comprises entre 2,5 mg/L et 2,8 g/L.
5.3.3.7 - Effets sur le système reproducteur
La question des effets possibles d’une contamination à l’uranium sur la fonction de reproduction a fait l’objet d’un grand intérêt ces dernières années. De nombreuses publications sont ainsi apparues dans la littérature relative à la toxicité de l’uranium vis-à-vis des mammifères. Pour référence, nous pouvons ainsi citer les travaux de synthèse de Domingo (2001) et Arfsten et al.
(2001).
Concernant les effets toxiques liés à cette présence d’uranium au niveau des systèmes reproducteurs, des altérations des cellules de Leydig (cellules de soutien dans les testicules) ont été rapportées chez des souris mâles contaminées en uranium par le biais de leur eau de boisson (Llobet
et al., 1991). De même, des études menées chez des rats mâles exposés à l’uranium par le biais
d’implants sous-cutanés (Arfsten et al, 2005a,b) ont montré des effets sur le succès reproducteur et certains paramètres relatifs à la qualité du sperme (concentration et mobilité).
En conséquence de ces atteintes des systèmes reproducteurs, les paramètres de la reproduction (fécondité, fertilité) peuvent être affectés. Ainsi, une baisse du nombre de portées et du nombre de petits par portée ont été rapportés dès 1949 suite à l’ingestion chronique de nitrate d'uranyle par différentes espèces animales (Maynard et al., 1953). D’autres études ont permis de compléter ces observations, démontrant notamment une diminution de la fertilité ainsi qu’une une toxicité fœtale et embryonnaire chez la souris (Bosque et al., 1993).
Chez le poisson, en se basant sur l’étude de Cooley et al. (2000), il semblerait que les effets néfastes induits par l’uranium puissent apparaître, ou être magnifiés, quand l’organisme est simultanément sujet à une demande physiologique accrue. C’est notamment le cas lors des phases
de maturation sexuelle. Lors de leur étude, les auteurs ont en effet constaté que les fréquences d’apparition de lésions glomérulaires les plus fortes de même que les concentrations en lipides peroxydés les plus importantes ont été observées au stade de croissance gonadique le plus élevé. Ces conjonctions laissent donc penser que les capacités d’un organisme à faire face à un stress (exposition à un contaminant, stress physiologique tel que la maturation sexuelle, etc.) peuvent être surpassées quand cet organisme est exposé simultanément à plusieurs facteurs de stress.
5.3.3.8 - Effets sur le développement
Les effets sur la descendance d’animaux exposés à de l’uranium appauvri ont été étudiés sur des femelles gestantes dans lesquelles des fragments d’uranium appauvri avaient été implantés. Pour une exposition pendant toute la durée de la gestation (20 j), il a ainsi été montré que l’uranium appauvri peut franchir la barrière plancentaire et affecter le développement d’embryons chez le rat (Pellmar et al., 1999). De plus, un retard dans le développement d’embryons de souris mis en culture en présence d’uranium préalablement à leur implantation a pu être mis en évidence par Kundt et al. (2000).
Des effets tératogènes ont également été observés au niveau de la descendance de rats femelles contaminées par ingestion pendant la durée de la gestation (Domingo et al, 1989a). Pour la plus forte dose testée, une mortalité embryonnaire a été observée. En deçà de cette dose, la toxicité fœtale s’est traduite par une diminution du poids et de la taille du fœtus associée à des malformations et des perturbations dans les différents stades de développement. Dans une seconde étude, ces mêmes auteurs ont évalué l'effet d’un gavage de femelles gestantes sur les dernières étapes du développement fœtal, la parturition, la lactation et la viabilité postnatale (Domingo et
al., 1989b). La viabilité des nouveau-nés (baisse de la taille des portées, de la viabilité et de
lactation) a été affectée. La même équipe a évalué les effets sur la survie postnatale chez la souris après contamination chronique via l’eau de boisson jusqu’au sevrage des portées (Paternain et al., 1989). Pour les doses élevées, le nombre de fœtus vivants, la croissance et le développement des nouveau-nés ainsi que leur survie ont été considérablement affectés.
5.3.3.9 - Effets sur le système immunitaire
Il semblerait que le système immunitaire puisse être affecté par une exposition à l’uranium. En effet, le système immunitaire est connu pour être affecté par des expositions chroniques à des métaux. Chez le rat, lors d’une exposition chronique à de l’uranium sous forme d’implants, l’uranium peut être accumulé au niveau de la rate et du tissu lymphatique (Pellmar et al., 1999a) de même que lors d’expositions chroniques par inhalation (Leach et al., 1970 et 1973). On peut donc s’attendre à ce que les particules d’uranium puissent affecter ces tissus impliqués dans la réaction immunitaire (Leach et al., 1970 ; Pellmar et al., 1999a ; Kalinich et McClain, 2001).
Peu de données relatives à la toxicité immunitaire de l’uranium sont disponibles. La principale expérimentation faisant référence dans le domaine est issue d’un projet de recherche mené par le centre de recherche des armées américaines de Bethesda. Elles ont montré que l’implantation de fragments métalliques contenant de l’uranium appauvri dans une blessure induisait des effets immunotoxiques (Kalinich et al., 2004). Une autre étude, dirigée par Arfsten et
al. (2005a) a quant à elle étudié les effets sur les descendants de première génération de rats
contaminés par de l’uranium appauvri par le biais d’implants. Cependant, les résultats indiquent qu’aucun effet n’a pu être mis en évidence sur le thymus ou la rate.