Effets de la lésion du CPFm.

Les lésions du CPFm ont induit une diminution globale de la réponse post-choc des animaux lors de la séance de conditionnement, indépendamment du protocole. Par la suite, la RC des animaux conditionnés avec un protocole de Délai s’est montrée fortement réduite lors du test au son, mais aussi du test au contexte. Toutefois, chez les animaux conditionnés en Trace, il n’a pas été possible de mettre en évidence d’effet de cette lésion sur le niveau de RC lors du test au son.

1) Effet de la lésion sur le conditionnement de Délai.

Les lésions du CPFm que nous avons effectuées induisent un fort déficit de réponse chez les animaux conditionnés en Délai, dès la phase d’acquisition et par la suite lors de la phase de test au son. Il semble émerger depuis quelques années un accord général sur l’implication du mPFC dans la mise en place et le rappel de l’extinction d’un conditionnement de peur (pour revue voir Quirk et coll., 2006). D’un autre côté, l’implication de ce dernier dans la mise en place de ce type de conditionnement est sujette à controverse. Pour certains auteurs, des lésions limitées du CPFm touchant les cortex prélimbique et cingulaire augmentent la réponse de peur induite par la présentation du SC (Morgan et LeDoux, 1995). Des lésions plus ventrales (infralimbiques) semblent sans effet sur l’acquisition du conditionnement de peur (Morgan et coll., 1993). D’autres auteurs obtiennent une atténuation du conditionnement de peur avec des lésions touchant plus largement le CPFm (Lacroix et coll., 2000). Il semble donc que ces effets soient fortement dépendants de différences de procédures entre les diverses études. Cependant les auteurs de l’ensemble de ces études semblent tout de même s’accorder sur le fait que l’implication du CPFm dans la mise en place d’une RC ou l’extinction de cette RC lors d’un conditionnement de peur reposerait sur la forte connectivité directe et indirecte (en particulier via des projections hypothalamique et sur le tronc cérébral) que ce cortex entretient avec le complexe amygdalien (Likhtik et coll., 2005;

basolatéral de l’amygdale pour le PL et via les cellules intercalées de la partie latérale du noyau central de l’amygdale pour l’IL) sur la partie médiane du noyau central de l’amygdale dont on sait qu’il joue un rôle majeur dans l’expression de la réponse de peur (Pitkanen et coll., 1997; Quirk et coll., 2006). Ainsi, le déficit quasi global observé dans notre expérience pourrait être lié à un effet sur l’expression de la réponse de peur plus qu’à un déficit purement mnésique ou associatif.

2) Effet de la lésion sur le conditionnement de Trace.

Notre hypothèse de départ était que le maintien d’une Trace du SC ne devrait être requis que dans le cas d’un conditionnement de Trace puisqu’elle permettrait dans ce cas de rétablir la contiguïté entre SC et SI. De ce fait, perturber cette Trace ne devrait induire un déficit de RC au son que chez des animaux conditionnés en Trace. A l’opposé, une telle perturbation devrait être sans effet sur la RC au son d’animaux conditionnés avec un protocole de Délai pour lesquels la contiguïté est respectée. De façon surprenante, nos résultats montrent plutôt un déficit chez les animaux conditionnés en Délai. Au contraire, la lésion du CPFm, bien qu’induisant un léger déficit de réponse des animaux conditionnés en Trace lors de la phase de conditionnement, semble n’avoir que peu d’effet sur la RC au son lors du test.

Le seul effet observé dans ce cas concerne la RC après l’arrêt du son. En effet, contrairement aux animaux témoins conditionnés en Trace, les animaux lésés ne présentent qu’une faible augmentation de leur RC après le son. Une interprétation possible de ce résultat serait que cette phase de la réponse soit plus liée à un conditionnement contextuel (Quinn et coll., 2002) que nos lésions affectent aussi, mais ce point reste très spéculatif. Ce phénomène pourrait aussi concerner les cellules délai qui devraient décharger préférentiellement dans l’intervalle séparant le SC et le SI (Gilmartin et McEchron, 2005b).

Il était attendu, au vu de la littérature actuelle, que la lésion du CPFm induise un déficit de conditionnement chez des animaux conditionnés en Trace. En effet, l’implication de cette structure dans le conditionnement de Trace a déjà été mise en évidence par approche lésionnelle (Kronforst-Collins et Disterhoft, 1998; Weible et coll., 2000; Han et coll., 2003; Quinn et coll., 2008) pharmacologique (Runyan et coll., 2004; Takehara-Nishiuchi et coll., 2005; Takehara-Nishiuchi et coll., 2006) ou par enregistrement électrophysiologique (Baeg et

coll., 2001; Gilmartin et McEchron, 2005b). Il est ainsi surprenant que nos résultats n’aillent pas totalement dans ce sens. Il y a plusieurs différences de procédure entre ces études et la nôtre, mais nous pouvons suggérer au moins deux explications à ces résultats discordants, l’une basée sur des considérations anatomiques et l’autre sur les protocoles de conditionnement.

Une explication possible serait que les lésions que nous avons effectuées et qui touchaient principalement les régions Prélimbique (PL) et Infralimbique (IL) n’atteignaient pas les sous-régions du CPFm impliquée dans le conditionnement de Trace. Effectivement, plusieurs études faites sur le lapin en conditionnement de la membrane nictitante suggèrent l’implication de la partie caudale du CPFm dans ce type de conditionnement alors que sa partie rostrale ne semblerait pas requise (Weible et coll., 2000; McLaughlin et coll., 2002). La partie rostrale du CPFm chez le lapin correspondrait en grande partie aux cortex PL et IL du rongeur alors que la partie caudale correspondrait plus au cortex cingulaire antérieur (CCA). Ce serait donc préférentiellement le CCA qui participerait au conditionnement de Trace (Han et coll., 2003). Cependant d’autres études en conditionnement de peur chez le rongeur, pour la quasi-totalité centrées sur les parties PL et IL du CPFm, mettent en évidence une implication de ce cortex lors du conditionnement de Trace (Runyan et Dash, 2004; Runyan et coll., 2004; Quinn et coll., 2008). De plus, les enregistrements des cellules délais, qui sont supposées être le substrat neurobiologique permettant la mise en place de ce type de conditionnement, ont été effectués dans les cortex PL et IL (Baeg et coll., 2001; Gilmartin et McEchron, 2005b). Il semblait donc peu probable que ces régions du CPFm ne soient pas impliquées dans le conditionnement de Trace.

Une autre explication possible quant au peu d’effet de nos lésions repose sur le nombre restreint d’essais que nous effectuons lors de notre conditionnement. De fait, la quasi- totalité des études mettant en évidence une implication du CPFm dans le conditionnement de Trace repose sur des protocoles qui utilisent un grand nombre d’appariements entre SC et SI. Ainsi, les auteurs effectuent environ une centaine d’essais par session pour les protocoles de conditionnement de la membrane nictitante. Par ailleurs, les enregistrements électrophysiologiques effectués après conditionnement de peur caractérisent les réponses cellulaires observables dans le CPFm alors que l’association entre SC et SI a déjà été effectuée (après un minimum de 22 appariements pour 100 présentations du SC dans le cas de Baeg et coll. (2001) et entre 18 et 24 appariements dans le cas de Gilmartin (Gilmartin et

McEchron, 2005b). Cette différence quant au niveau d’exposition au SC est d’une importance capitale si le mécanisme cellulaire sous-tendant le conditionnement de Trace au sein du CPFm repose sur les cellules délai. En effet, les modèles d’apprentissage basés sur ces cellules supposent qu’elles pourraient maintenir des informations uniquement si ces dernières concernent un SC dont la représentation a été formée préalablement (Durstewitz et coll., 2000; Hasselmo et Stern, 2006). Dans notre protocole, le nombre restreint d’appariements effectués sur une seule séance de conditionnement ne permet probablement pas une telle familiarisation au SC. La RC que nous observons pourrait donc dépendre d’un autre mécanisme ne nécessitant pas une connaissance préalable du SC pour que ce dernier induise une activité maintenue après sa présentation.