43 donnant naissance aux virosomes [52] Ces virosomes ont déjà prouvé leur efficacité grâce à

leur immunogénicité et leur biocompatibilité [53]. La délivrance de siARN a été réalisée avec succès par fusion de l’enveloppe virale avec la membrane cellulaire [54].

Vésicules catanioniques. Les vésicules catanioniques, qui constituent l’objet de ces travaux de thèse, sont des systèmes réservoirs composés d’une bicouche de tensioactifs catanioniques, c’est-à-dire résultant de l’association de tensioactifs de charges opposées. Ils peuvent encapsuler des drogues hydrophiles dans leur cœur aqueux et des drogues hydrophobes au sein de leur structure membranaire. De telles structures ont connu un intérêt croissant durant ces dernières années pour leurs propriétés physico-chimiques d’auto-association spontanée [55-58] et leur comportement en présence de cellules [59-62], dont nous reparlerons par la suite.

2.2.2. Systèmes matriciels

Les systèmes matriciels sont des vecteurs composés de réseaux tridimensionnels de polymères, de lipides ou de tensioactifs à l’intérieur desquels sont piégés les principes actifs

[19]

.

2.2.2.1. Des nanosphères…

Nanosphères. Développées dès les années 1970, les nanosphères, ou nanoparticules solides, sont les systèmes matriciels les mieux connus et les plus exploités en vectorisation. Ce sont des particules colloïdales solides composées d’une matrice polymérique, d’origine naturelle ou synthétique. Si les premiers polymères utilisés ne l’étaient pas forcément, de plus en plus de polymères biodégradables entrent dans la composition des nanosphères (acide polylactique [63], acide poly(lactide-co-glycolide) [64-68], poly--caprolactone[69], chitosan [70], albumine [71]…). Leur composition peut être adaptée pour un relargage contrôlé [72], par exemple au niveau du cytosol [73], et leur surface peut facilement être modifiée pour un adressage spécifique [74].

Polyplexes. Les polyplexes sont des nanosphères de polymères cationiques complexés avec des fragments d’acides nucléiques. De Martimprey et al. [75] ont reporté l’intérêt de telles structures pour la transfection d’oligonucléotides ou d’ARN, dont l’étude in vitro a permis un éclaircissement mécanistique de la délivrance intracellulaire, tandis que les essais effectués

in vivo ont prouvé l’efficacité de transfection.

2.2.2.2. … aux systèmes matriciels alternatifs

Depuis la mise au point des nanosphères de polymères, d’autres structures matricielles ont vu le jour, et ont pu démontrer leur efficacité d’encapsulation et de relargage de principes actifs. En voici quelques-unes.

Nanoparticules solides de lipides (SLNs). Il s’agit de nanoparticules dont la structure est constituée de lipides, principalement des glycérides facilement biodégradables. Le cœur matriciel de ces vecteurs colloïdaux est solide et hydrophobe, et contient le principe actif dissous ou dispersé. Le rendement d’encapsulation est généralement élevé, et le relargage du principe actif est contrôlé, jusqu’à plusieurs semaines après administration. Leur surface peut aussi être fonctionnalisée pour la furtivité et/ou le ciblage [15]. Plusieurs équipes de recherche se sont récemment intéressés aux SLNs. Par exemple, Santos et al. en ont utilisé en tant qu’adjuvants de vaccins [76]. Kuechler et al. [77], quant à eux, ont récemment

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caractérisé les interactions entre SLNs et principes actifs, et entre SLNs et leur cible cutanée. L’interaction de SLNs avec la couche lipidique du stratum corneum est quant à elle discutée par Kuntsche et al. [78].

Nanoparticules inorganiques. Une alternative aux nanoparticules matricielles de polymères ou de lipides concerne les particules constituées d’un matériau inorganique poreux, comme la silice. Ces structures ont montré leur efficacité pour la délivrance de principes actifs ou même la co-délivrance d’acides nucléiques et d’un principe actif [79].

Micelles. Les micelles sont des structures matricielles supramoléculaires dynamiques composées de tensioactifs ou de co-polymères blocs hydrophile-hydrophobe, assemblés par interactions hydrophobes en milieux aqueux au-delà de leur concentration micellaire critique. Les principes actifs hydrophobes sont solubilisés dans leur cœur. Leur structure peut être décorée de ligands de ciblage ou de relargage [80].

Nanoémulsions. Les nanoémulsions sont des gouttelettes transparentes ou translucides d’huile en suspension dans l’eau ou inversement, qui sont cinétiquement stables grâce à leur faible taille, ce qui évite tout phénomène de crémage, floculation, coalescence ou sédimentation [51]. Une récente étude [81] a démontré l’intérêt d’une nanoémulsion pour améliorer la biodisponibilité orale et l’adressage de principes actifs au niveau du cerveau dans le cadre d’une thérapie anti-VIH.

Dendrimères. Les dendrimères sont une classe unique de polymères, dont les monomères sont associés selon un processus arborescent autour d’un cœur plurifonctionnel. Leur taille et leur morphologie peuvent facilement être contrôlées, de même que leur surface est aisément fonctionnalisable. Les principes actifs y sont incorporés par complexation ou encapsulation. Ces structures sont capables d’être internalisées par les cellules, de diffuser dans le cytoplasme et même d’atteindre le compartiment nucléaire avec une cinétique rapide [82]. Les dendrimères ont récemment été exploités pour de multiples applications thérapeutiques : délivrance de gènes [83], activité antiangiogénique [84] ou anti- inflammatoire[85], thérapie anti-cancéreuse [86] ou anti-VIH [87].

Nanogels. Les nanogels sont des réseaux tridimensionnels de chaînes polymériques hydrophiles ou amphiphiles, à l’état « gonflé » en solution aqueuse, utilisés comme vecteurs de principes actifs [6, 88]. Ils peuvent incorporer spontanément des molécules actives par la formation de liaisons électrostatiques, hydrogènes ou d’interactions hydrophobes. Des nanogels polyélectrolytes peuvent même incorporer directement des petites molécules de charges opposées ainsi que des biomacromolécules, comme des protéines ou des acides nucléiques (ADN, siARN). Leur structure peut être fonctionnalisée pour permettre un ciblage spécifique. Le relargage des principes actifs encapsulés peut se faire par diffusion, par dissolution du gel, par différence de pression osmotique ou en réponse à des stimuli extérieurs [89]. Kabanov et Vinogradov [90] ont récemment reporté leurs mode de préparation et leur caractéristiques d’encapsulation et de délivrance.

Quantum dots. Il s’agit de particules nanométriques luminescentes couramment utilisées pour l’imagerie de systèmes biologiques [13]. S’il ne s’agit pas à proprement parler de systèmes de délivrance de principes actifs, leur grande stabilité et leur intense luminescence permettent d’envisager leur utilisation de façon couplée à d’autres systèmes (micelles, liposomes…) co-encapsulant un principe actif, pour une utilisation théranostique, c’est-à- dire à la fois thérapeutique et diagnostique [91].

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