Des PADs ont été détectées dans la grande majorité des tissus testés. Elles présentent cependant chacune une distribution tissulaire spécifique (Tableau 6).
Tableau 6 : Distribution tissulaire et cellulaire des PADs chez l’homme
Expression protéique
*ARNm/EST
PAD1 Epiderme, follicule pileux, glande sudoripare, muscle arrecteur du poil, utérus
*cerveau, colon, épiderme, pancréas, peau, placenta, poumon, prostate, rate, rétine, testicule, thymus, utérus, vagin
PAD2 Cerveau, cellule de Schwann, épiderme, follicule pileux, glande salivaire, glande
sudoripare, leucocyte, macrophage, moelle épinière, monocyte, muscle arrecteur du poil, neutrophile, oligodendrocytes, pancréas, poumon, prostate, rate, utérus
*aorte, cerveau, cœur, colon, épiderme, foie, glande salivaire, glande sudoripare, intestin grêle, leucocyte, macrophage, moelle épinière, moelle osseuse, monocyte, muscle squelettique, oreille interne, ovaire, pancréas, peau, placenta, poumon, prostate, rate, rein, rétine, sein, testicule, thymus, utérus, vagin
PAD3 Cerveau fœtal, cellule de Schwann, épiderme, follicule pileux, moelle épinière
fœtale
*épiderme, foie, intestin grêle, pancréas, peau, poumon, prostate, rein, testicule, thymus
PAD4 Eosinophile, leucocyte, macrophage, moelle osseuse, monocyte, neutrophile,
glande mammaire
*cerveau, cœur, éosinophile, foie, intestin grêle, leucocyte, macrophage, moelle osseuse, monocyte, neutrophile, oreille interne, pancréas, placenta, poumon, prostate, rate, rein, testicule, thymus
PAD6 Ovocyte
*foie, leucocyte, macrophage, monocyte, muscle squelettique, ovaire, poumon, rate, rein, testicule
D’après : (Vossenaar et al., 2003 ; Nachat et al., 2005a ; Moelants et al., 2012 ; U et al., 2014 ; Xu et al., 2016).
La PAD1 est cytoplasmique et elle est principalement exprimée dans la peau : elle est présente dans toutes les couches de kératinocytes de l’épiderme, dans le follicule pileux ainsi que dans le muscle arrecteur du poil et les glandes sudoripares (Nachat et al., 2005a, 2005b). En effet, l’ADNc de la PAD1 a initialement été cloné à partir d’épiderme de souris (Ishigami et al., 1998 ; Rus’D et al.,
1999), puis d’homme (Guerrin et al., 2003). La PAD1 a aussi été retrouvée dans l’utérus et son ARNm a de plus été détecté dans d’autres organes tels que la prostate, les testicules, le placenta, la rate et le thymus (Guerrin et al., 2003).
La PAD2 est l’isotype le plus ubiquiste. Initialement cloné chez la souris et le rat puis chez l’homme (Watanabe et Senshu, 1989 ; Tsuchida et al., 1991, 1993 ; Ishigami et al., 2002), son ARNm a été largement retrouvé dans tous les tissus testés (Nachat et al., 2005a). Son expression protéique a ensuite été mise en évidence dans de nombreux tissus et types cellulaires. Elle est en particulier très abondante dans le système nerveux central (cerveau et moelle épinière) et est aussi retrouvée dans certaines cellules myéloïdes (monocyte, macrophage, neutrophile) ainsi que dans l’épiderme et le follicule pileux (Nachat et al., 2005a, 2005b ; Vossenaar et al., 2004). La PAD2 est majoritairement cytoplasmique mais il semblerait qu’elle puisse se localiser dans le noyau bien qu’elle ne possède pas de signal de relocalisation nucléaire. Elle a notamment été détectée dans le noyau de cellules épithéliales de glande mammaire humaine et de cellules souches neurales en culture (Cherrington et
al., 2012 ; U et al., 2014). Ces nouvelles données doivent cependant être confirmées par d’autres équipes.
La PAD3 présente une expression plus restreinte et est principalement cytoplasmique. Son ADNc a initialement été cloné à partir d’épiderme de rat et de souris (Nishijyo et al., 1997 ; Ruds’D et al., 1999) puis à partir de kératinocytes humains en culture (Kanno et al., 2000). Au niveau protéique, elle semble essentiellement présente dans les couches les plus différenciées de l’épiderme et du follicule pileux (Nachat et al., 2005a, 2005b). Récemment, la PAD3 a été détectée dans des cellules de Schwann humaines en culture (Keilhoff et al., 2008) ainsi que dans le cerveau fœtal et la moelle épinière fœtale, son expression diminuant ensuite avec le développement (U et al., 2014). De plus, comme la PAD2, la PAD3 est elle aussi détectée dans le noyau de cellules souches neurales en culture bien qu’elle ne possède pas de signal de relocalisation nucléaire. Enfin, la PAD3 est détectée dans les glandes mammaires murines lors de la lactation (Li et al., 2016).
L’ADNc de la PAD4 a été cloné pour la première fois chez le rat puis la souris à partir de cellules épidermiques (Ishigami et al., 1998 ; Yamakoshi et al., 1998 ; Rus’d et al., 1999), puis chez l’homme, dans des lignées HL-60 différenciées en granulocytes (Nakashima et al., 1999). Au niveau protéique, la PAD4 est principalement exprimée dans les cellules myéloïdes telles que les granulocytes (éosinophiles et neutrophiles) et les monocytes, et très faiblement exprimée dans les macrophages
(Foulquier et al., 2007). Cet isotype est essentiellement localisé dans le noyau des cellules, ce qui est cohérent avec le fait qu’elle possède un signal de nucléarisation (Nakashima et al., 2002).
La PAD6 a quant à elle une expression tissulaire très restreinte. Son ADNc a été d’abord cloné chez la souris puis chez l’homme, à partir de banques d’ADNc d’ovaire dans les deux cas (Wright et
ovocytes et blastocystes chez la souris et tout récemment dans les ovocytes humains (Wright et al., 2003 ; Esposito et al., 2007 ; Xu et al., 2016). Chez l’homme, son ADNc a de plus été retrouvé dans des cellules lymphocytaires et monocytaires, mais pas sa forme protéique (Foulquier et al., 2007).
Par ailleurs, la présence extracellulaire des PADs 2 et/ou 4 ainsi que de protéines citrullinées a été observée au niveau de certains tissus, en corrélation avec le niveau d’inflammation (Foulquier et al., 2007 ; Badillo-Soto et al., 2016). Par exemple, les PADs 2 et 4 sont retrouvées dans le liquide et le panus synoviaux des articulations enflammées des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. La PAD2 a aussi été retrouvée au niveau extracellulaire dans le poumon de fumeurs. La présence extracellulaire de ces enzymes peut être expliquée par l’hypothèse suivante : suite à l’inflammation, une quantité importante de cellules de l’immunité (telles que les neutrophiles) est recrutée au niveau du tissu. Après leur mort (induite par nécrose et/ou NETose), les PADs seraient alors libérées dans l’espace extracellulaire (Méchin et al., 2007 ; Spengler et al., 2015 ; voir paragraphe IV.G.1.e).