Différents vecteurs colloïdaux utilisés en vaccination

La figure 23 représente les principaux vecteurs colloïdaux synthétiques utilisés en vaccination. Elle traduit la diversité de composition et de structure de ces systèmes.

Figure 23 : Principaux vecteurs colloïdaux à visée vaccinale.

On retrouve ainsi 3 grandes classes de nanoparticules en fonction de leur composition : - des nanoparticules à base de polymères synthétiques ou naturels.

Les polymères synthétiques majoritairement utilisés sont biodégradables comme l’acide polylactique (en anglais, Polylactic acid, PLA), l’acide polyglycolique (en anglais, Polyglycolic acid, PGA) et le copolymère d’acide lactique et d’acide glycolique (en anglais, Poly(lactic-co-glycolic) acid, PLGA). Les différentes méthodes de formulation conduisent à des nanosphères ou des nanocapsules. Ces polymères, approuvés par la FDA, sont progressivement dégradés in vivo. Dans le cadre de la vaccination, cette propriété peut

permettre une libération lente des antigènes vaccinaux, et donc d’éviter l’administration de

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Nanosphère Nanocapsule _{Nanoparticule d’or}

ISCOM^TM

Liposome unilamellaire

Dendrimère ^{Nanotubes de} _carbone

Liposome multilamellaire

plusieurs doses de vaccins (Gregory et al., 2013; Krishnamachari et al., 2011). Les dendrimères sont également des nanoparticules à base de polymères synthétiques hyper-ramifiés. Ils sont constitués de trois domaines bien différenciés : i) le noyau est habituellement un petit motif avec un nombre variable de groupes fonctionnels qui définissent le nombre de dendrites de la structure finale, ii) la couche interne est composée d'unités répétitives de monomères (amidoamine, propylène imine, éther imine, lysine, etc.) qui définissent les générations, iii) la couche externe contient un grand nombre de groupes fonctionnels (sulfonate, phosphate, etc.) qui peuvent être manipulés pour moduler les propriétés des dendrimères (Jain et al., 2011; Toraskar et al., 2011). Des études sur le développement de vaccins anti-infectieux (Baigude et al., 2004; Wang et al., 2014) et antitumoraux (Daftarian et al., 2011; Liu et al., 2013) à base de dendrimères, ont montré l’intérêt de ces structures pour la délivrance d’antigènes vaccinaux. D’autre part, des polymères naturels à base de polysaccharides (tels que l’alginate, le dextran, le chitosan) (Cui et al., 2011; Sarei et al., 2013; Sawaengsak et al., 2014; Zhao et al., 2014a) sont également utilisés dans la formulation de nanoparticules vaccinales en raison, en particulier, de leur biocompatibilité et leur non toxicité.

- des nanoparticules inorganiques (nanoparticules d’or, nanotubes de carbone).

Bien que ces nanoparticules ne soient pas biodégradables, elles ont l'avantage d’avoir une structure rigide et stable. Parmi elles, on peut citer les nanoparticules d'or qui peuvent être fabriquées sous différentes formes (sphère, cube, aiguille, etc) avec une taille allant de 2 à 150 nm (Zhao et al., 2014b). En plus d’être vecteurs d’antigènes (Huang et al., 2010; Tao et al., 2014), les nanoparticules d’or peuvent, selon leur taille et leur morphologie, se comporter comme des adjuvants et modifier la réponse immunitaire (Niikura et al., 2013). Les nanotubes de carbone sont une autre catégorie de nanoparticules inorganiques qui suscitent un intérêt grandissant pour la délivrance de médicaments. Grâce à leur structure allongée mono ou multicouche, ils permettent de vectoriser plusieurs copies d’antigènes et ainsi, d’optimiser la réponse obtenue. Des travaux chez la souris ont montré qu’une immunisation avec des nanotubes conjuguant un antigène issu du virus de la fièvre aphteuse induit une réponse anticorps plus importante que l’antigène seul (Pantarotto et al., 2003). Parallèlement, des résultats précliniques prometteurs en vaccination antitumorale ont montré la capacité de ces vecteurs à induire une réponse antitumorale efficace (Mocan and Iancu, 2011; Villa et al., 2011). Bien que ces études démontrent l’intérêt des nanotubes de carbone en vaccination, l’utilisation de ces nanoparticules en clinique reste controversée.

- des nanoparticules lipidiques.

Dans cette classe, on retrouve en particulier les liposomes, les nanoparticules lipidiques solides (SLN), les nanocapsules lipidiques et les ISCOMTM (en anglais, ImmunoStimulating Complex).

Les liposomes font partie des nanovecteurs les plus étudiés en vaccination. Ils réunissent tous les avantages précités et sont les vecteurs pour lesquels on possède le plus de recul. Ils seront décrits plus spécifiquement dans le chapitre suivant. Solides et relativement stables à températures ambiante et physiologique, les SLN sont composées de triglycérides, de cires et d’agents tensioactifs. Bien tolérées par l’organisme, elles sont considérées comme une alternative aux adjuvants lipidiques classiques comme l’adjuvant de Freund (Muller et al., 2000). Par ailleurs, elles permettent également la vectorisation d’antigènes hydrophobes. Des expériences précliniques ont montré leur intérêt dans la vaccination contre l’hépatite B (Mishra et al., 2010) et la leishmaniose (Doroud et al., 2011). Les nanocapsules lipidiques, quant à elles, sont constituées d’un cœur gras liquide ou semi-liquide à base de triglycéride ou d’ester d’acide gras entouré d’un film souple composé de tensioactifs lipophiles et hydrophiles (Heurtault et al., 2002). A ce jour, les nanocapsules lipidiques n’ont pas fait l’objet d’études cliniques. Néanmoins, Wadhwa et collaborateurs ont montré le potentiel de ces nanovecteurs à induire une réponse anticorps spécifique chez des souris après vaccination (Wadhwa et al., 2012). Les ISCOM^TM sont des particules stables, en forme de cage sphérique et avec une taille d’environ 40 nm. Ils sont composés d’un mélange de saponines (Quil-A^®), de cholestérol et de phospholipides. Ils peuvent être utilisés en tant qu’adjuvant dans les préparations vaccinales. Grâce à leur structure en forme de cage, ils peuvent également vectoriser des antigènes vaccinaux en les piégeant par des interactions hydrophobes (Zhao et al., 2014b). Des études cliniques et précliniques ont montré la capacité de ces nanoparticules à induire une réponse immunitaire de type Th1 et Th2. De même, des résultats en vaccination antivirale ont montré qu’il est possible d’obtenir une réponse systémique et mucosale après administration nasale de ces nanovecteurs (Sanders et al., 2005). Les nanoémulsions peuvent également être classées dans ce groupe, puisque ce sont des dispersions colloïdales résultant du mélange de deux liquides non miscibles, tels que l'huile et l'eau, stabilisés par un film interfacial d'agents tensioactifs. Elles permettent de vectoriser des antigènes. La phase dispersée comprend généralement des gouttelettes de taille de 20-200 nm encapsulant les molécules à vectoriser. Ge et ses collègues (2009) ont développé un vaccin stable à base de nanoémulsions encapsulant l’antigène tumoral MAGE-1, la protéine de choc thermique HSP70, comme signal de danger, et l’entérotoxine staphylococcique A pour amplifier le

signal. Dans une étude sur des souris, ce groupe a démontré que l'administration de ce vaccin à base de nanoémulsion favorise la réponse antitumorale avec production d'anticorps dirigés contre MAGE-1 (Ge et al., 2009).

L’étude de la bibliographie permet de constater que les applications des nanovecteurs en vaccination sont nombreuses, mais qu’elles concernent essentiellement la vaccination antibactérienne et antivirale. Pourtant, comme nous l’avons décrit dans les chapitres précédents, la vaccination antitumorale à l’aide de nanovecteurs est envisageable. Parmi ceux-ci, les liposomes sont particulièrement prometteurs.