I. DE LA VACCINATION COURANTE AUX VACCINS A ARNm
3. Des vaccins traditionnels aux vaccins acides nucléiques
Au cours des dernières décennies, les vaccins ont été un formidable outil dans la lutte contre les maladies infectieuses, et il existe actuellement de nombreux vaccins approuvés pour différentes pathologies. Un vaccin doit répondre à un cahier des charges précis : il doit être sûr et ne pas induire de pathologie, permettre une protection sur le long terme, être pratique d’un point de vu des coûts, de la stabilité et de la facilité d’administration, mais également présenter des effets secondaires limités.
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Les vaccins conventionnels peuvent être repartis en 4 grandes familles : les vaccins hétérologues et/ou atténués, les vaccins inactivés, les vaccins sous-unitaires et les protéines recombinantes. Ces familles de vaccins peuvent être classées selon leur degré de sophistication, leur immunogénicité et leur sûreté (Figure 5).
Figure 5 : Equilibre entre immunogénicité et sureté des vaccins en fonction de leur niveau de sophistication.
Avec la sophistication des vaccins, les antigènes utilisés ont été de plus en plus affinés, induisant une augmentation de la sureté associée à une diminution de l’immunogénicité. Cette diminution de la capacité à activer le système immunitaire a été contrbalancée par l’ajout d’adjuvants.
Les vaccins traditionnels sont basés sur l’utilisation des pathogènes hétérologues venant d’espèces proches (comme le virus de la vaccine pour les vaccins de la variole7), ou des pathogènes atténués par divers procédés (comme dans le cas de la rage2 ou plus récemment du rotavirus8) (Figure
6). Ce type de vaccins présente une forte immunogénicité intrinsèque et induit une protection des
personnes à long terme, semblable à celle obtenue dans le cas d’une infection par le pathogène. Cependant, ces vaccins associés à un faible risque infectieux ou ne conduisant pas à une immunité adaptée, ne sont pas applicables pour certains pathogènes ainsi que chez certaines personnes à risques (personnes immunodéprimées, transplantées, etc.)9.
Par la suite des vaccins inactivés ont été produits à partir de virus, de bactéries ou de toxines inactivés ou tués, généralement sous l’effet de la chaleur ou de produits chimiques. Ce type de vaccin est retrouvé dans le cas des vaccins contre la peste ou encore l’hépatite A2,10.
Une meilleure connaissance de l’organisation structurale des pathogènes, ainsi que des bases moléculaires de leur virulence et de leur caractère immunogène ont permis un progrès considérable dans la mise au point de nouveaux vaccins, et notamment des vaccins sous-unitaires ou utilisant des protéines recombinantes, au design plus raisonné.
Les vaccins sous-unitaires sont constitués de fractions antigéniques des pathogènes capables de déclencher une réponse immunitaire adaptée. Ils peuvent être composés de particules virales (VLP pour Virus Like Particles), d’anatoxines (des toxines de micro-organisme caractérisées par la perte de ses propriétés toxiques), ou d’antigènes capsulaires (polysaccharides) et membranaires (protéines bactériennes ou virales). On retrouve ce type d’antigènes dans les vaccins contre les méningocoque
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et pneumocoque2. Les vaccins recombinants sont eux basés sur l’utilisation d’antigènes issus de la recombinaison génétique, comme dans le cas du vaccin contre l’hépatite B11.
Figure 6 : Chronologie de développement des vaccins conventionnels.
Le développement de vaccins n’a cessé d’évoluer depuis les premiers tests réalisés en 1796 avec le vaccin contre la variole. 4 catégories d e vaccins conventionnels ont été développé es : les vaccins atténués et inactivés, puis les vaccins sous -unitaires et recombinants issus des meilleures connaissances des pathogènes et de l’évolution du génie génétique.
La faible immunogénicité de ces deux derniers types de vaccins nécessite l’utilisation d’outils supplémentaires : les adjuvants. Les adjuvants (du latin adjuvare, aider) ont pour but d’améliorer la reconnaissance des antigènes, et d’augmenter et/ou potentialiser leur immunogénicité intrinsèque pour induire les mécanismes d’immunité adaptés. Les adjuvants peuvent être divisés en deux classes : les systèmes de délivrance et les molécules immunostimulantes. Les systèmes de délivrance, tels que les nanoparticules de polymères, les liposomes ou les virosomes, améliorent l’exposition de l’antigène aux acteurs de l’immunité dans le but de stimuler la réponse immunitaire. A l’inverse des systèmes de délivrance, les molécules immunostimulantes, comme des ligands de TLR4, agissent directement en modulant le comportement du système immunitaire. Du fait du très grand nombre d’adjuvants, il est essentiel de déterminer la combinaison optimale qui permet d’activer au mieux les récepteurs de l’immunité innée et d’orienter les DC vers la maturation, sans pour autant risquer de déclencher des effets indésirables de type auto-immuns, ou bien d’amplifier les effets délétères de l’inflammation chronique qui est souvent associée aux tumeurs. Alors que les premiers adjuvants (aluminium, émulsions d’huile dans l’eau et l’adjuvant complet de Freund) étaient utilisés de façon empirique, l’amélioration continue des connaissances sur le rôle des adjuvants et la manière dont la réponse immunitaire peut être orientée ont permis la conception raisonnée de nouveaux adjuvants. Malgré ce développement, l’utilisation d’adjuvants dans les formulations vaccinales reste controversée.
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Malgré le succès de ce type de vaccins conventionnels, il existe plusieurs obstacles majeurs au développement de vaccins appliqués à certains pathogènes infectieux, et notamment ceux qui ont la capacité d’échapper aux réponses immunitaires adaptatives12. De plus, ces vaccins sont souvent associés à l’induction d’une réponse humorale, avec activation de la mémoire immunitaire. Ces vaccins, appelés vaccins prophylactiques, ont une efficacité limitées pour certaines pathologies, où une réponse cytotoxique permettrait l’élimination des cellules infectées ou endommagées, comme dans le cas du VIH ou des cellules tumorales13. Pour induire une réponse immunitaire cytotoxique, la vaccination s’est ainsi orientée vers l’utilisation de nouvelles stratégies permettant de mimer des antigènes intracellulaires, avec notamment l’utilisation d’acides nucléiques.