DES PEPTIDES MULTIFONCTIONNELS

L’intérêt suscité par les PAM comme nouvelle approche thérapeutique contre les infections bactériennes est en partie attribué à leur double rôle biologique. Les PAM possèdent des propriétés antimicrobiennes importantes mais sont également des composés immunomodulateurs, deux actions complémentaires pour certains PAM.

L’activité antibactérienne des cathélicidines a été établie peu après la découverte de cette classe. Ces peptides fournissent une protection envers une large variété de pathogènes comprenant des bactéries à Gram positif et négatif (Bucki et al., 2010 ; Vandamme et al., 2012). Le peptide LL-37 possède entre autres une activité puissante envers E. coli (Smeianov et al., 2000), K. pneumoniae (Smeianov et al., 2000), P. aeruginosa (Travis et al., 2000), S. aureus (Travis et al., 2000), S. typhimurium (Turner et al., 1998), les streptocoques du groupe A (Döring et al., 2001) et N. gonorrhoeae (Bergman et al., 2005). Contrairement aux

Figure 26 : Propriétés fonctionnelles des PAM

Les PAM peuvent interagir directement avec les bactéries et conduire à la mort cellulaire par déstabilisation membranaire et fuite cytoplasmique ou par pénétration dans la cellule et action sur des cibles cytoplasmiques. Parmi les effets létaux intracellulaires des PAM figurent (a) la liaison des peptides à l'ADN et l'inhibition du métabolisme de l'ADN, (b) l'inhibition de la synthèse des protéines, (c) l'inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire, et (d) l'activation d’enzymes autolytiques. Les PAM sont également d’importants immunomodulateurs et promoteurs de la réparation des plaies et de l'angiogenèse contribuant à la résolution de l'infection ou des dommages et au maintien de l'homéostasie (Alba et al., 2012). Les PAM sont d’ailleurs également appelés host defence peptides (HDP) pour leurs propriétés de

Introduction

52 antibiotiques conventionnels ciblant uniquement les infections bactériennes et ayant souvent un spectre restreint, les PAM sont pourvus d’un spectre d’action très large avec des propriétés antivirales et/ou antifongiques. Ainsi, l’activité antifongique de la cathélicidine LL-37 sur C.

albicans a été démontrée (Lopez-Garcia et al., 2005 ; Wong et al., 2011b). Les fragments du

peptide LL-37 secrétés au niveau de la peau (KR-20, KS-30 et RK-31) constituent un mécanisme de protection topique également par leurs propriétés antifongiques (Murakami et al., 2004). En outre, la cathélicidine humaine possède une activité antivirale et cible notamment le virus influenza (Barlow et al., 2011 ; Tripathi et al., 2012), le virus de la vaccine (Howell et al., 2004), le HSV (Galdiero et al., 2013) et l’HIV-1(Wong et al., 2011a).

Ces peptides bioactifs ne se contentent pas d’agir comme agents antimicrobiens directs, mais représentent également d'importants effecteurs et régulateurs du système immunitaire qui sont en mesure de moduler profondément la réponse immunitaire. Ainsi on pense actuellement que les cathélicidines contribuent à la protection envers les infections et à leur résolution principalement par leur rôle dans l’immunité (Choi et Mookherjee, 2012). Une diminution de l’expression de la cathélicidine humaine est associée entre autres à une augmentation de la sensibilité aux infections de la peau et à de fréquentes infections buccales (Bowdish et al., 2005). Les peptides sont capables de signaler un dommage tissulaire et cellulaire et de stimuler l’immunité afin de supprimer ou de prévenir une infection. Le peptide LL-37 exerce un effet chémoattracteur direct par activation d’un récepteur pour le peptide fMLP, le Formyl Peptide Receptor Like-1 (FPRL-1) induisant le recrutement de cellules immunitaires comme les monocytes, les neutrophiles, les cellules dendritiques et les lymphocytes, vers le site de l’infection (Agerberth et al., 2000 ; Niyonsaba et al., 2002 ; Tjabringa et al., 2006). FPRL-1 est le seul récepteur qui active une migration directe des cellules immunitaires (Kai-Larsen et Agerberth, 2008). Par son rôle dans le recrutement de leucocytes, la cathélicidine humaine aide aussi à la phagocytose pour améliorer la clairance des agents pathogènes. Le peptide LL-37 est aussi responsable de la stimulation et la modulation de la libération de chémokines par certaines cellules et exerce ainsi un effet chémoattracteur indirect des leucocytes. Il promeut la synthèse ou la libération d’IL-1β, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-18 et IL-31 (Yoshioka et al., 2008 ; Montreekachon et al., 2011 ; Niyonsaba et al., 2010). Le LL-37 régule aussi positivement l'expression de récepteurs de cytokines dans les macrophages (Scott et al., 2002). Le peptide établit des connexions entre la réponse immunitaire innée et adaptative en influençant l’activation de cellules dendritiques et la polarisation des lymphocytes T (Davidson et al., 2004).

53 Outre son activité antimicrobienne et ses fonctions de régulateur de l’immunité, le peptide LL-37 contribue au processus de réparation du tissu épithélial endommagé par la bactérie ou par l’action du système immunitaire (Heilborn et al., 2003). Il a un rôle important dans le processus de croissance cellulaire et d’angiogenèse. La réparation des dommages tissulaires peut impliquer la formation de nouveaux vaisseaux sanguins. Le peptide LL-37 est impliqué dans l’initiation de l’angiogenèse par recrutement des cellules progénitrices endothéliales au site endommagé et par induction de leur prolifération (Koczulla et al., 2003 ; Pfosser et al., 2010). Le peptide induit la réparation de la plaie, la prolifération et la migration des cellules épithéliales des voies respiratoires, indiquant qu’il est impliqué dans la régulation de l’homéostasie du tissu des voies aériennes (Shaykhiev et al., 2005).

Les PAM peuvent également avoir une fonction anti-endotoxique suite à la liaison des peptides aux LPS (Kai-Larsen et Agerberth, 2008). Les LPS, aussi connus comme les endotoxines, servent de barrière et de couche protectrice entre la bactérie et son environnement. Les LPS sont considérés comme un facteur de virulence important car ils stimulent la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires qui induisent la réponse immunitaire de l'hôte et aboutissent à un choc septique. Le peptide LL-37, ainsi que de nombreux autres PAM, se lie avec une haute affinité aux LPS et peut donc limiter ses propriétés endotoxiques ainsi que la cascade de signalisation immunitaire en découlant (Larrick et al., 1994 ; Turner et al., 1998 ; Rosenfeld et al., 2006).