(C) Damien Gervasoni
CONCLUSION ET PERSPECTIVES
BIBLIOGRAPHIE...287
ANNEXES...335
I
INNTTRROODDUUCCTTIIOONN
GGÉÉNNÉÉRRAALLEE
P
PRREESSEENNTTAATTIIOONN
DDEE
LL''EETTUUDDEE
Les terreurs, ces ténèbres de l’esprit, il faut donc, pour les dissiper, non les rayons du soleil ni les traits lumineux du jour, mais l’étude rationnelle de la nature.
Lucrèce, De Natura Rerum, Livre II, 54-60.
L'alternance d'états d'éveil et de sommeil est une caractéristique commune à la plupart des Vertébrés supérieurs. Au cours de l'éveil se manifestent l'ensemble des fonctions dites de la vie de relation et les différents instincts permettant la survie de l'individu et de l'espèce. Au cours du sommeil, les fonctions et régulations végétatives sont ralenties et les activités motrices et cognitives volontaires sont suspendues. Le sommeil était initialement décrit comme un phénomène purement passif, résultant d'une diminution progressive de la vigilance. Ainsi, dans son traité intitulé Du sommeil et de la veille (traduction de J. Tricot, 1962), Aristote (vers 385-322 avant JC) conclut que le sommeil et l'éveil sont la manifestation du fonctionnement d'un organe de contrôle commun dédié à la perception sensorielle. On sait aujourd'hui que si la perception et les opérations les plus complexes de l'activité cérébrale sont supprimées au cours du sommeil, ce dernier est loin d'être un état simple et purement passif. Néanmoins, en dépit d'un grand nombre d'études, la fonction du sommeil et les mécanismes neuronaux qui rendent possible la succession harmonieuse de périodes de sommeil et d'éveil restent inconnus.
La phénoménologie du sommeil et de l'éveil a bénéficié d'une combinaison d'approches expérimentales. Outre les descriptions macroscopiques, les enregistrements polygraphiques de l'activité cérébrale (électroencéphalogramme, EEG), de l'activité musculaire (électromyogramme, EMG) et des mouvements des yeux (électrooculogramme, EOG) ont permis de définir précisément les limites entre l'éveil et le sommeil et de découvrir un troisième état, le sommeil paradoxal (Dement et Kleitman, 1957; Jouvet et Michel, 1959).
Au cours de l'éveil, le sujet est capable de percevoir les informations du monde qui l'entoure, de les intégrer et de les comparer aux informations reçues antérieurement pour y répondre de façon adaptée. Sur le plan polygraphique, l'éveil se caractérise par un EEG activé (ou désynchronisé). Au cours de l'endormissement et tout au long du sommeil lent (SL), l'événement le plus remarquable se produisant sur le plan fonctionnel est la diminution de la perception sensorielle. Le sujet est immobile et l'EEG révèle une synchronisation de l'activité électrique corticale. L'observation d'une perte progressive de la sensibilité aux stimulations environnementales a donné lieu à une interprétation du sommeil comme un phénomène passif, c'est-à-dire résultant d'une diminution des entrées sensorielles.
Vers la fin des années cinquante cependant, la mise en évidence de périodes d'activation corticale au cours du sommeil profond devait conduire à l'abandon définitif de cette interprétation. En effet, chez l'Homme (Dement et Kleitman, 1957) puis chez le chat (Jouvet et Michel, 1959), les enregistrements polygraphiques ont permis d'observer la
survenue périodique d'un troisième état, que Jouvet a appelé sommeil paradoxal (SP). Dans sa description originelle, le SP se caractérise par une activité cérébrale rapide et désynchronisée semblable à celle de l'éveil, associée paradoxalement à un relâchement musculaire complet (atonie). Aussi désigné par "rapid eye movement sleep" (REM-sleep), du fait de la survenue ponctuelle de mouvements rapides des yeux, le SP se distingue également du SL (ou sommeil orthodoxe) par son lien étroit avec les processus oniriques. Le SP est aussi appelé sommeil du rêve puisqu'il est le siège de la plus grande partie de l'activité onirique (Dement et Kleitman, 1957).
Par une approche multidisciplinaire, il a été possible de déterminer un certain nombre de structures nerveuses impliquées dans l'éveil, le SL et le SP. La délimitation de ces structures a bénéficié tout d'abord de l'apport d'observations cliniques. Ainsi, au cours de la pandémie d'encéphalite de 1917 survenue en Autriche, Constantin Von Economo a observé que certains patients présentaient un état léthargique alors que d'autres ne dormaient pas pendant plusieurs jours. L'examen post-mortem de leur cerveau a révélé dans le premier cas une lésion de l'hypothalamus postérieur et dans le second, une lésion de l'hypothalamus antérieur, ce qui a conduit le neurologue viennois à décrire respectivement un centre de l'éveil (Wachzentrum) et un centre du sommeil (Schlafzentrum) (Von Economo, 1926).
Des études neurophysiologiques, en procédant à des sections et des lésions limitées de l’encéphale grâce aux techniques stéréotaxiques, ont ensuite permis une délimitation de plus en plus précise de ces structures. Ainsi chez le chat, sur la préparation de "cerveau isolé" résultant d'une section inter-colliculaire, Bremer (1935) a observé un EEG caractéristique du SL, attribué alors à la déafférentation sensorielle du cortex. Sur la préparation "encéphale isolé" résultant d'une section réalisée plus bas, à la jonction ponto-bulbaire, Bremer (1936) a observé en revanche une activation corticale, ce qui a suggéré l'existence d'un système éveillant en avant de la section et d'un centre de sommeil en arrière. Par la suite, Moruzzi et Magoun (1949) ont montré que la stimulation électrique de la formation réticulée bulbo- ponto-mésencéphalique au cours du sommeil chez le chat, induit un réveil et une désynchronisation corticale. De ces travaux est ainsi né le concept de système réticulaire activateur ascendant, responsable de l'éveil.
Depuis quarante ans, plusieurs structures impliquées dans le sommeil ou l'éveil ont été délimitées dans l'hypothalamus et au sein de la formation réticulée, parmi lesquelles les noyaux monoaminergiques du locus coeruleus et du raphé dorsal, imposant dès lors la notion de réseaux dans lesquels des neurones contenant des neurotransmetteurs différents
interagissent (Jouvet, 1972). L’organisation anatomo-fonctionnelle de ces réseaux a été peu à peu décryptée et des modèles ont été proposés, en particulier pour expliquer l'endormissement et la survenue du SP.
Ainsi, l'hypothèse actuelle suggère que l'endormissement reposerait d'une part sur la mise en route d'un système hypnogène, formé des neurones localisés au sein de l'hypothalamus antérieur, plus précisément dans la partie ventrolatérale de l'aire préoptique (VLPO), et d'autre part sur l'inactivation progressive des neurones actifs pendant l’éveil, notamment les neurones noradrénergiques du locus coeruleus (LC), les neurones sérotoninergiques du raphé dorsal (NRD) et histaminergiques de l'hypothalamus postérieur (Jouvet, 1962; Jones, 1989; Borbely, 1994; Szymusiak, 1995; Shiromani et coll., 1999).
Le déclenchement du SP, selon McCarley et Hobson (1975) puis Sakai et coll. (1981) dépendrait d'interactions réciproques entre deux groupes neuronaux. Le premier serait constitué des neurones cholinergiques et/ou cholinoceptifs actifs au cours du SP (neurones exécutifs ou "SP-ON") et le second serait constitué des neurones monoaminergiques inactifs au cours du SP (neurones inhibiteurs ou "SP-OFF"). Selon le modèle de Sakai et coll. (1981), le déclenchement du SP résulterait d'interactions inhibitrices réciproques entre les neurones "SP-OFF" et "SP-ON".
Dans ces modèles, l'inactivation des neurones monoaminergiques "SP-OFF" serait une condition nécessaire à la survenue du sommeil lent et du sommeil paradoxal.
Dans ce contexte, il nous est apparu essentiel d'apporter des arguments expérimentaux électrophysiologiques à ces modèles et de déterminer les mécanismes à l'origine de l'activité et de l'arrêt des neurones monoaminergiques au cours du sommeil. Pour cela, nous nous sommes intéressés plus particulièrement à deux systèmes monoaminergiques, le système noradrénergique (NA) du locus coeruleus (LC) et le système sérotoninergique (5-HT) du noyau du raphé dorsal (NRD). Sur la base de données neuroanatomiques et électrophysiologiques développées dans la suite de ce chapitre, nous avons tenté de déterminer, parmi les neurotransmetteurs présents dans le LC et le NRD, quels sont ceux qui sont à l'origine de la diminution puis de la cessation d'activité des neurones NA et 5-HT au cours du SL puis du SP. Dans ce but, nous avons développé une approche électrophysiologique et micropharmacologique sur un nouveau modèle expérimental de rat non anesthésié en contention stéréotaxique.