Afférences au Locus coeruleus

1. Traçage de voies

Les afférences au LC ont été étudiées par plusieurs groupes de recherche à l'aide de traceurs rétrogrades de sensibilité croissante. En utilisant des injections par pression de la péroxydase du Raifort (Horse Radish Peroxidase), Cedarbaum et Aghajanian (1978a) ont décrit chez le rat un grand nombre de structures afférentes au LC. L'utilisation de micro- applications d'agglutinine du germe de blé (White Germ Agglutinin) conjuguée à la-HRP a permis à Aston-Jones et coll. (1986, 1990) de décrire deux afférences majeures au LC, le noyau réticulé paragigantocellulaire latéral (LPGI) et le noyau prepositus hypoglossi (PrH).

Récemment, à l'aide d'injections micro-iontophorétiques de la sous-unité b de la toxine cholérique (CTb) restreintes au LC, Luppi et coll. (1995) en accord avec les études précédentes ont observé un grand nombre de neurones rétrogradement marqués dans le LPGI, à la jonction entre le noyau paragigantocellulaire dorsal (DPGI) et le PrH mais également dans la région préoptique latérale (LPOA) et ventrolatérale (VLPO) dorsale au noyau supraoptique, les aires hypothalamiques postérieures, le noyau Kölliker-Fuse, la substance grise péri-aqueducale ventrolatérale et dorsale (PAG) et le cortex frontal.

Le traçage antérograde à l'aide de la leucoagglutinine du Phaseolus et des études de microscopie électronique suggèrent en outre qu'un grand nombre de projections afférentes au LC se terminent dans la zone dendritique située à l'extérieur du LC (Aston-Jones et coll., 1990; Luppi et coll., 1995; Shipley et coll., 1996; VanBockstaele et coll., 1996, 1998). Ces données ne remettent pas en cause l'importance physiologique des projections issues du PrH et du PGi (Asont-Jones et coll., 1991c) mais suggèrent que le contrôle du LC serait nettement plus complexe du fait de la multiplicité de ses afférences (Figure 7).

(C) Damien Gervasoni 2000

Figure 7. Structures nerveuses afférentes au LC. D'après Cedarbaum et Aghajanian (1978), Aston-Jones et coll. (1986, 1990), Luppi et coll. (1995). Abréviations: Amg, amygdala; Ar, arcuate nucleus; BNST, bed nucleus of the stria terminalis; CG, central grey; DPGI, dorsal paragigantocellular nucleus; DR, dorsal raphe; FC, frontal cortex; IL, infralimbic cortex; KF, Kölliker-Fuse nucleus; LC, locus coeruleus; LPGI, lateral paragigantocellular nucleus; Mve, medial vestibular nucleus; NTS, nucleus tractus solitari; PBL, parabrachial lateral nucleus; PH, posterior hypothalamic area; POA, preoptic area; PrH, prepositus hypoglossi; TH, thalamus; VTA, ventral tegmental area;

2. Fibres nerveuses

A l'aide de techniques immunohistochimiques permettant la détection de neurotransmetteurs au sens large (incluant les neuropeptides) ou de leur enzyme de synthèse, de nombreuses substances ont été mises en évidence dans les fibres nerveuses au sein du LC (Tableau 1).

Tableau 1. Substances directement ou indirectement (présence de l'enzyme de synthèse) mises en évidence dans les fibres nerveuses situées dans la région somatodendritique du LC.

Substance Références

Acétylcholine Jones (1991), Sutoo et coll. (1991), Sutin et Jacobowitz (1991)

Adrénaline Fuxe (1965), Hökfelt et coll. (1974), Astier et coll. (1987), Pieribone et coll. (1988, 1994)

ANF 1 Skotfitsch et coll. (1985), Sutin et Jacobowitz (1991)

CCK 2 Sutin et Jacobowitz (1991)

CRF 3 Merchenthaler (1984), Skofitsch et Jacobowitz (1985a), Valentino et coll. (1992, 1993,

1994), De Souza (1995)

Dopamine Fuxe (1965), Chagnaud et coll. (1987)

Enképhaline et endorphines

Pickel et coll. (1979), Finley et coll. (1981b), Fallon et Leslie (1986), Drolet et coll. (1990), Aston-Jones et coll. (1990, 1991c), Arvidson et coll. (1995)

GABA Iijima et coll. (1988), Jones et coll. (1991), Peyron et coll. (1995a)

Galanine Skofitsch et Jabobowitz (1985b), Melander et coll. (1986b), Sutin et Jacobowitz (1991),

Hökfelt et coll. (1998)

Glutamate Ottersen et Storm-Mathisen (1984)

Glycine Luppi et coll. (1991), Fort et coll. (1993), Rampon et coll. (1996a, 1999)

Histamine Panula et coll. (1989), Steinbusch (1991), Lin et coll. (1993, 1996)

Neuropeptide Y DeQuidt et Emson (1986), Chronwall et coll. (1995), Sutin et Jacobowitz (1991)

Neurophysine Sofroniew (1985)

Neurotensine Uhl et coll. (1979), Sutin et Jacobowitz (1991)

Orexine 4 Peyron et coll. (1998a), Horvath et coll. (1999)

Prolactine Paut et coll. (1993)

Sérotonine Pickel et coll. (1977), Léger et coll. (1980), Steinbuch (1981, 1984), Pieribone et coll.

(1989), Sutin et Jacobowitz (1991)

Somatostatine Finley et coll. (1981a), Johansson et coll. (1984), Sutin et Jacobowitz (1991)

Substance P Ljungdahl et coll. (1978), Pickel et coll. (1979, Johansson et coll. (1984))

VIP 5 Sims et coll. (1980), Sutin et Jacobowitz (1991)

Vasopressine/ADH 6 Sofroniew (1985), Caffé et van Leeuven (1983), Caffé et coll. (1988)

1: Atrial Natriuretic Factor; 2: Cholécystokinine; 3: Corticotropin-releasing factor; 4: Hypocrétine; 5: Vasoactive Intestinal Peptide; 6: Antidiuretic Hormone.

3. Récepteurs

A l'aide de ligands radioactifs, par immunocytochimie ou par hybridation in situ, un grand nombre de récepteurs a été mis en évidence dans le LC:

Acétylcholine

Des récepteurs cholinergiques muscariniques M1, M2 et M3 ont été mis en évidence dans le LC à l'aide de ligands radioactifs et par hybridation in situ (Rotter et coll., 1979; Quirion et coll., 1989; Van der Zee, 1989; Vilaro et coll., 1992; Bagdoyan et coll., 1994; Mallios et coll., 1995; Revue dans Bagdoyan, 1997). Les neurones NA expriment également un certain nombre d'ARN messagers de sous-unités des récepteurs nicotiniques surtout au niveau de leur terminaisons (Lena et coll., 1999).

Adrénaline / Noradrénaline

Une très forte densité de récepteurs adrénergiques de type α2 a été mise en évidence dans le LC à l'aide de ligands radioactifs (Ruffolo et Hieble, 1994), immunohistochimie (Rosin et coll., 1996; Lee et coll., 1998a, 1998b) et par hybridation in situ (Pieribone et coll., 1994; Scheinin et coll., 1994). Ces récepteurs se localisent sur le soma et les dendrites des neurones NA (Rosin et coll., 1996; Lee et coll., 1998a, 1998b). Une très faible densité seulement de récepteurs de type α1 est observée dans le LC chez l'adulte (Young et Kuhar, 1980; Jones et coll., 1985; Ruffolo et Hieble, 1994).

Corticotropin Releasing hormone

Des études biochimiques et autoradiographiques ont mis en évidence une forte densité de récepteurs au CRF (corticotropin releasing factor) dans le LC (De Souza et coll., 1995).

Dopamine

Des récepteurs dopaminergiques de type D2 ont été mis en évidence dans le NRD par autoradiographie à l'aide d'agonistes et d'antagonistes marqués (Bouthenet et coll., 1987; Yokoyama et coll., 1994).

Enképhaline et opiacés

Les trois classes de récepteurs delta, kappa et mu aux opiacés ont été mises en évidence dans le LC chez le rat à l'aide de ligands radioactifs et par hybridation in situ (Atweh et Kuhar, 1977; Wamsley et coll., 1982; DePaoli et coll., 1994; Mansour et coll., 1994).

GABA

On distingue deux type de récepteurs GABA: les récepteurs GABAA (ionotropiques)

et GABAB (métabotropiques). Le récepteur GABAA sensible à la bicuculline, est une protéine

formée de plusieurs sous-unités (α, β, γ, δ et ρ) délimitant un canal pour les ions Cl–. Des récepteurs GABAergiques des deux types ont été mis en évidence dans le LC par autoradiographie à l'aide d'agonistes et d'antagonistes tritiés dont la gabazine (SR 95531) (Chan-Palay et coll., 1978; Bowery et coll., 1987; Luque et coll., 1994a). La présence de récepteurs GABAA a été confirmée par immunohistochimie des différentes sous-unités (Gao

et coll., 1993) et par hybridation in situ de leurs ARN messagers (Luque et coll., 1994b; Zhang et coll., 1991).

Galanine

Des récepteurs à la galanine ont été mis en évidence par autoradiographie à l'aide de galanine marquée à l'iode 125 (Melander et coll., 1988; Kohler et coll., 1989) et par hybridation in situ (Burgevin et coll., 1995). Il existe au moins deux types de récepteurs à la galanine (GAL R1 et GAL R2), et il a été montré par hybridation in situ que le LC présente une grande densité de récepteurs GAL R1 et une faible densité de récepteurs GAL R2 (O'Donnell et coll., 1999).

Glutamate

Des récepteurs aux acides aminés excitateurs (AAE) de type NMDA ont été mis en évidence dans le LC à l'aide de glutamate tritié (Greenamyre et coll., 1984) et par hybridation

in situ (Luque et coll., 1995). Des études ultrastructurales ont permis de localiser les

récepteurs de type non-NMDA (Kainate) sur les corps cellulaires et les dendrites des neurones NA (Van Bockstaele et Colago, 1996).

Glycine

A l'aide de strychnine tritiée ou d'anticorps monoclonaux, une densité modérée de récepteurs glycinergiques a été mise en évidence dans le LC (Zarbin et coll., 1981; Araki et

coll., 1988). Le récepteur post-synaptique à la glycine est un récepteur-canal formé d'un pentamère, comprenant trois sous-unités α (48 kDa) et deux sous-unités β (58 kDA) (Pfeiffer et coll., 1982), associé à une protéine membranaire, la géphyrine (93 kDA) (Schmitt et coll., 1987; Langosh et coll., 1988). Grâce à l'hybridation in situ des ARNm de la sous-unité α1 composant le canal ionique transmembranaire, la présence de récepteurs glycinergiques dans le LC a été confirmée par Sato et coll. (1991).

Histamine

Des récepteurs H1 et H2 ont été mis en évidence dans le NRD à l'aide de radioligands (Bouthenet et coll., 1988; Schwartz et coll., 1991).

Oréxine (Hypocrétine)

Des récepteurs à oréxine, un peptide découvert récemment (De Lecea et coll., 1998; Sakurai et coll., 1998) ont été mis en évidence dans le LC grâce à l'hybridation in situ des ARNm du récepteur à oréxine de type 1 (OX1) (Trivedi et coll., 1998).

Somatostatine

A l'aide de différents fragments de somatostatine marqués, une grande densité de récepteurs à la somatostatine a été mise en évidence par autoradiographie dans le LC (Leroux et Pelletier, 1984; Reubi et Maurer, 1985; Krantic et coll., 1990). Leur présence a été confirmée par hybridation in situ (Senaris et coll., 1994).

Il nous faut mentionner également la présence de récepteurs à l'adénosine (Daly et coll., 1981; Lohse et coll., 1987), au VIP (Vertongen et coll., 1997), au neuropeptide Y (Jacques et coll., 1996) et à la substance P (Nakaya et coll., 1994).