Action sur le système nerveux central

Pour profiter au maximum de l’effet stimulant du thé, l’infusion des feuilles ne doit pas excéder deux minutes [105] : la teneur en caféine de la liqueur est alors la plus élevée.

L’action stimulante centrale de la caféine est dose-dépendante.

• Des doses faibles à moyennes de caféine – correspondant à la consommation régulière de thé- stimulent les zones corticales, favorisant la concentration. Le rhinencéphale ou « système limbique », responsable des cycles veille-sommeil est déprimé, augmentant ainsi la vigilance. Les réflexes sont amplifiés par stimulation des systèmes réflexes médullaires [17].

• A doses supérieures, les premiers signes de surdosage sont perceptibles : il s’agit de nervosité, d’agitation, d’anxiété, d’insomnie, de tremblements et d’hyperesthésies. • A doses très élevées, la caféine et surtout la théophylline exposent à un risque de

convulsions.

Les mécanismes expliquant la stimulation centrale par la caféine ne sont pas encore tous élucidés [94]. On suppose d’une part une action par inhibition des phosphodiestérases (PDE) de type 4, responsable de la dégradation de l’adénosine monophosphate cyclique (AMPc). [150] D’autre part une action sur la concentration intracellulaire de calcium, et finalement un antagonisme des prostaglandines et des récepteurs à l’adénosine. Le dernier mécanisme a été étudié en profondeur et semble être principalement impliqué [120].

Par ailleurs, la caféine s’oppose à l’inhibition de l’adényl cyclase, augmentant les concentrations d’AMPc, qui va stimuler la libération d’adrénaline [150].

2.1.1.1. Impact pharmacologique sur les récepteurs à l’adénosine [120]

Pour prouver l’implication majeure des récepteurs à l’adénosine dans les effets centraux de la caféine, des études sur la relation dose-effet pharmacologique ont été conduites [120] :

La libération du calcium intracellulaire s’effectue à des concentrations plasmatiques de caféine de l’ordre de plusieurs millimoles par litre ; l’inhibition des PDE nécessite des concentrations plasmatiques encore plus importantes. Or, l’antagonisme des récepteurs à l’adénosine a lieu pour des taux plasmatiques de caféine de l’ordre de plusieurs micromoles par litre.

Sachant que la caféine plasmatique atteint des valeurs entre 2 et 15 micromoles par litre suite à l’ingestion de 100 mg de caféine, et 100 micromoles par litre (µmoles/L) en cas de surdosage [120], on peut conclure que l’antagonisme des récepteurs à l’adénosine est le principal mécanisme impliqué dans l’activité pharmacologique de la caféine et de ses dérivés. Toutefois, il est impossible d’exclure les autres mécanismes précédemment cités.

L’adénosine, un dérivé des bases puriques et constituant cellulaire physiologique, est synthétisé à partir d’adénosine monophosphate (AMP) par la 5’-nucléotidase. La synthèse est négativement régulée par un acide aminé, l’homocystéine. En effet, une concentration faible d’homocystéine engendre la transformation d’adénosyl homocystéine en adénosine et homocystéine, réaction catalysée par la S-adényl homocystéine hydrolase.

Le catabolisme de l’adénosine est sous la dépendance de deux enzymes, l’adénosine désaminase et l’adénosine kinase.

Dans les conditions physiologiques normales, l’adénosine agit sur quatre récepteurs : - A1 et A3 couplés à une protéine Gi

- A2A et A2B couplés à une protéine Gs.

Des études [120] ont montré que les récepteurs A1 et A2A sont principalement antagonisés par les méthylxanthines : leur analogie structurale avec l’adénosine évite la fixation de cette dernière sur ses récepteurs. Les récepteurs A2B sont faiblement sensibles à ces substrats, tandis que les récepteurs A3 sont insensibles à la caféine et ses dérivés.

En conclusion, il faut noter que les récepteurs A1 et A2A, aux actions opposées, sont localisés sur les mêmes cellules neuronales.

ƒ Action sur les récepteurs A1 :

Les récepteurs A1 sont essentiellement localisés au niveau des neurones du cortex, du cervelet et de l’hippocampe.

Leur couplage à une protéine G inhibitrice entraîne physiologiquement une inhibition de l’adényl cyclase, diminuant ainsi les concentrations intracellulaires d’AMPc. Les canaux potassiques sont ouverts sous l’action des protéines kinases stimulées par l’AMPc, entraînant une entrée de potassium hyperpolarisant. Il s’ensuit une moindre entrée de calcium, et une diminution de l’excitabilité des neurones concernés.

Cet effet est renforcé par l’inactivation des canaux calciques voltage-dépendants de type Q et N. Tous ces mécanismes contribuent à l’inhibition de la libération des neurotransmetteurs excitateurs.

Sachant que les méthylxanthines, et notamment la caféine, antagonisent ces mécanismes, on peut ainsi expliquer leur action stimulante centrale de même que le risque épileptogène en cas de consommation excessive de caféine [120].

D’autre part, l’excitation centrale est favorisée par l’accélération du turn-over des catécholamines – adrénaline, noradrénaline, dopamine- par la caféine. L’activité des neurones correspondants est accrue, et on note également une stimulation des neurones cholinergiques mésocorticaux [120].

Outre l’augmentation de la vigilance, la caféine stimule le centre respiratoire bulbaire, en favorisant sa sensibilité au dioxyde de carbone (CO2). La cadence et la profondeur de la respiration sont augmentées ; ces propriétés sont par exemple utilisées dans le traitement des apnées du sommeil du nouveau-né.

ƒ Action sur les récepteurs A2A :

Les récepteurs A2A sont localisés dans les régions riches en neurones dopaminergiques, notamment au niveau du striatum regroupant le noyau caudé et le putamen. Une analyse génétique [120] a prouvé la présence concomitante d’ARN messager de récepteurs A2A adrénergiques et D2 dopaminergiques sur les mêmes neurones GABAergiques du striatum. Une étude [120] montre que la stimulation prolongée des récepteurs A2A par l’adénosine diminue l’affinité de la dopamine pour les récepteurs D2 : en effet, les deux récepteurs s’antagonisent mutuellement. On peut donc avancer l’hypothèse que la caféine, exerçant l’effet inverse, faciliterait l’activité dopaminergique. D’autre part, on a observé la conservation de l’activité des agonistes dopaminergiques non sélectifs, tandis que les agonistes sélectifs deviennent progressivement inactifs en cas de consommation prolongée de caféine [120].

Ces observations indiqueraient donc une éventuelle action antiparkinsonienne de la caféine, soulignée par une étude randomisée en double aveugle [152] de 12 patients parkinsoniens, traités par de la L-Dopa. On leur administrait 200 mg de caféine ou un placebo 15 minutes avant leur prise de 250 mg de L-Dopa et de 25 mg de carbidopa, de façon aléatoire à 48 heures d’intervalle. Pendant 3 heures les taux sanguins de L-Dopa et des tests moteurs sont réalisés toutes les 30 minutes. On observe d’une part une augmentation de la vitesse

d’absorption des médicaments antiparkinsoniens et d’autre part une diminution du temps de latence de la réponse motrice. Ces effets sont probablement dus à l’accélération de la vidange gastrique par la caféine, et l’interaction de la dopamine avec ses récepteurs par le biais de l’inhibition des récepteurs A2A par la caféine.

L’adénosine active, à côté de ses récepteurs, des canaux calciques voltage-dépendants de type L ou Late, encore appelés récepteurs aux dihydropyridines. La caractéristique principale de ces canaux est une inactivation lente après l’entrée intracellulaire de calcium. Leur activité serait potentialisée par la consommation régulière et prolongée de caféine [120].

2.1.1.2. Variations de la réponse des récepteurs à l’adénosine

ƒ Variation de l’activité des récepteurs A1 et autres :

Les études [120] menées sur la réponse à long terme des récepteurs A1 montrent un effet potentialisateur de la caféine. L’effet antagoniste de la caféine peut devenir à long terme un effet agoniste, et produire toutes les actions pharmacologiques de l’adénosine.

D’autre part, on a observé une régulation à la hausse des récepteurs sérotoninergiques, GABAergiques et δ-opioïdes [120]. L’activité des récepteurs β-adrénergiques, par contre, est régulée à la baisse [120].

ƒ Variation de l’activité des récepteurs A2A et autres :

La consommation régulière de caféine n’affecte pas l’activité des récepteurs A2A, ni celle d’autres types de récepteurs comme les récepteurs α-adrénergiques, qui voient leur activité inaltérée.

ƒ Développement d’une tolérance à la caféine :

La tolérance à la caféine est un phénomène bien connu, mais on ne parlera jamais d’une véritable dépendance [120].

Une hypothèse [120] a été avancée pour expliquer cette tolérance : En effet, le seuil de l’activité stimulante, provoquée par antagonisme des récepteurs A2A, augmenterait avec le temps. A côté, la dépression du système nerveux central, probablement provoquée par inhibition des PDE, prendrait le dessus. La combinaison de ces deux phénomènes expliquerait la tolérance à la caféine.

Or, les chercheurs ont observé que la tolérance ne se développait qu’envers certaines actions pharmacologiques [120] :

La caféine favorise l’effort intellectuel et la diminution du temps de réaction. Mais, à long terme, la capacité à réaliser des travaux minutieux et la coordination musculaire fine diminuent [120].

2.1.2. Action sur le système cardiovasculaire [11], [17], [21], [94], [105],