ESMO 2016, Copenhague, 7-11 octobre 2016

(1)

Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VII - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2016 194

100 80

Survie globale (%)

60 40 20

00 12 24 36 48 60 Mois Survie globale Haut volume tumoral

HR = 0,63 ; IC₉₅ : 0,50-0,79 ; p < 0,0001 ADT + docétaxel (médiane : 51,2 mois) ADT (médiane : 34,4 mois)

72 84 96 108

265250239 215200

158151 104 91

55 41 79 16

9 5 1 2

0 0 0 Patients à risque (n)

100 80

60 40 20

00 12 24 36 48 60 Mois Survie globale Faible volume tumoral

HR = 1,04 ; IC₉₅ : 0,70-1,55 ; p = 0,88 ADT + docétaxel

(médiane : 63,5 mois) ADT (médiane : NR)

72 84 96 108

134143127 137112

122 94 94 64

67 26 26 12

12 2 1 0

0 0 0 ADT + docétaxel

n Décès (n) ADT

Décès (n) n

397 263 134 Tous

Haut volume Faible volume

188 137 51

211 162 49 393

250 143

Figure 1. Étude CHAARTED : survie à long terme.

ESMO 2016

Copenhague, 7-11 octobre 2016

P. Beuzeboc*

* Département d’oncologie médicale, institut Curie, Paris.

Cancers de la prostate

Les principaux résultats d’étude ont concerné les formes métastatiques hormonosensibles – avec l’actualisation des données de l’essai CHAARTED et des traitements post-docétaxel de l’essai GETUG-AFU 15 –, mais ils ont également porté sur les formes résistantes à la castra- tion, avec l’essai AFFINITY – qui évalue la combinaison custirsen + cabazitaxel –, avec l’étude de A. Martin menée sur l’association ipatasertib + acétate d’abira- térone, l’étude CATS – qui analyse les séquences théra- peutiques dans le cancer de la prostate résistant à la castration métastatique (CPRCm) – ; enfin, l’alisertib a été étudié dans les formes neuroendocrines.

Actualisation des données de CHAARTED dans les formes à faible volume tumoral métastatique (Sweeney C et al., abstr. 72OPD) L’étude CHAARTED a modifié la prise en charge du cancer de la prostate métastatique hormonosensible

en montrant que l’addition de docétaxel à la privation androgénique (ADT) apportait un bénéfice en SG, ce bénéfice étant très net dans le sous-groupe des patients présentant un haut volume tumoral métastatique, avec une réduction du risque de décès de 40 % (HR = 0,60 ; IC

₉₅

: 0,45-0,81 ; p < 0,001). Le petit nombre d’événe- ments dans le sous-groupe avec faible volume tumoral n’avait pas permis de conclure. Les données ont été actualisées avec un suivi médian de 53,7 mois, après la survenue de 188 décès dans le bras ADT + docétaxel et 211 dans le bras ADT seule. La médiane de SG est de 57,6 mois (extrêmes : 52,0-63,9) dans le bras ADT + docétaxel et de 47,2 mois (extrêmes : 41,8-52,8) dans le bras ADT seule (p = 0,0017), toujours significativement plus élevée dans le bras association que dans le bras ADT seule pour les patients avec haut volume tumoral (51,2 versus 34,4 mois ; p < 0,0001). Mais la différence n’est pas significative dans le sous-groupe des patients avec un faible volume tumoral (63,5 mois versus non atteinte ; p = 0,86) [figure 1]. Le délai d’apparition d’une résistance à la castration (essentiellement observée par une élévation du taux de PSA) est significativement plus long dans le bras ADT + docétaxel, quel que soit le volume tumoral (figure 2). En revanche, le délai jusqu’à progres- sion clinique n’est pas significativement différent entre les 2 bras pour les patients avec faible volume tumoral.

Quel traitement après docétaxel en situation hormono sensible ? Analyse des traitements lors de la progression dans l’essai GETUG-AFU 15 (Lavaud P et al., abstr. 761P)

Depuis la modification des pratiques secondaire aux résultats de CHAARTED et STAMPEDE, les cliniciens sont de plus en plus confrontés au problème du choix du traitement. Reprendre du docétaxel à la progression a-t-il un sens ?

Il était ainsi important d’analyser les traitements déli- vrés aux patients dans l’étude GETUG-AFU 15 lors de la progression, cette étude ayant le plus long suivi.

Contrairement à CHAARTED, l’étude n’avait pas montré

d’avantage de SG dans le bras combinant docétaxel et

ADT, probablement en partie à cause de caractéristiques

différentes des patients inclus (22 % de risque défavorable

dans l’étude GETUG-AFU 15 versus 66 % de patients à haut

volume tumoral dans CHAARTED) et de l’effectif limité.

(2)

100 80

60 40 20

00 10

Temps jusqu’à progression biologique ou radiologique, décès ou date des dernières nouvelles (mois) – ligne n^o 1 Survie sans progression sous docétaxel en 1^re ligne de CPRC

ADT + docétaxel (médiane : 4,1 mois ; IC₉₅ : 1,3-4,9) ADT (médiane : 6 mois ; IC₉₅ : 3,6-7,7)

20 30 40

74 20

9 1

6 1

1 1

34 4

3 0 Patients à risque (n)

100 80

60 40 20

00 12 24 36 48 60 Mois

Délai d’apparition d’une résistance à la castration

Haut volume tumoral

HR = 0,58 ; IC95 : 0,47-0,71 ; p < 0,0001

ADT + docétaxel (médiane : 14,9 mois) ADT

(médiane : 8,6 mois)

72 84 96 263

250 146

85 72 32

30 11

18 3

4 0

1 0

100 80

60 40 20

00 12 24 36 48 60 Mois

Délai d’apparition d’une résistance à la castration

Faible volume tumoral

HR = 0,70 ; IC95 : 0,50-0,96 ; p = 0,03 ADT + docétaxel (médiane : 31,0 mois) ADT

(médiane : 22,7 mois)

72 84 96 134

143 109

96 64 57

27 32

13 18

5 5

0 1

0 0

Figure 3. Étude GETUG-AFU 15 : traitements de rattrapage.

Figure 2. Étude CHAARTED : suivi à long terme.

20 mois et 15,4 mois dans les bras ADT + docétaxel et ADT seule. Le “re-challenge” par docétaxel a montré une effi- cacité limitée, avec une survie sans progression (SSP) bio- chimique de 4,1 mois (extrêmes : 1,3-4,9), contre 6 mois (extrêmes : 3,6-7,7) chez les patients qui avaient reçu une ADT seule (figure 3). Ces résultats sont similaires en cas de rechute précoce ou tardive. Les nouvelles hormono- thérapies (acétate d’abiratérone et enzalutamide) admi- nistrées en première ou en deuxième ligne de CPRCm ont permis une réduction du taux de PSA supérieure ou égale à 50 % chez 59 % et 83 % des patients évaluables dans les bras ADT + docétaxel et ADT respectivement. Les effectifs sont cependant très faibles et on ne peut pas en tirer de conclusions définitives. De même, le cabazitaxel, qui est actuellement une alternative au docétaxel à progression, n’a pas pu être évalué car il n’était pas encore disponible à cette période. La SG médiane à partir du diagnostic de progression était de 27,5 mois dans le bras ADT et de 23,7 mois dans le bras ADT + docétaxel.

Quelles séquences dans le CPRCm ? Données rétrospectives de l’étude CATS (Angelergues A et al., abstr. 744P)

Le choix des séquences dans le CPRCm reste un problème crucial, entre chimiothérapie et nouvelles hormonothérapies, ainsi qu’entre ces hormonothérapies elles-mêmes. L’étude française CATS a analysé rétro- spectivement les données de 560 patients consécutifs ayant reçu du docétaxel, du cabazitaxel et l’une des nouvelles hormonothérapies (enzalutamide ou acétate d’abiratérone), quel que soit l’ordre, entre janvier 2011 et janvier 2016, dans 31 centres. Les patients ont été classés en 3 groupes selon la séquence reçue :

✓ groupe 1 : docétaxel, cabazitaxel, nouvelle hormono- thérapie (n = 129) ;

✓ groupe 2 : docétaxel, nouvelle hormonothérapie, cabazitaxel (n = 390) ;

✓ groupe 3 : nouvelle hormonothérapie, docétaxel, cabazitaxel (n = 41).

Les patients du groupe 1 avaient plus fréquemment un score de Gleason élevé (8-10) au diagnostic (63,8 versus 49,1 versus 45,9 % ; p = 0,001) ainsi que des métastases d’emblée (61,7 versus 44,7 versus 57,5 % ; p = 0,02).

Le critère principal était le pourcentage de patients présentant une diminution du taux de PSA supérieure à 50 % avec chaque traitement. Ces pourcentages étaient similaires, sauf pour le groupe 1, engendrant un taux de réponse PSA supérieur à celui des 2 autres traite- ments (tableau I, p. 196). Il n’y avait pas de différence en termes de SG entre les 3 séquences.

La méthodologie de cette étude ne permet pas de

conclure, et l’effectif du groupe 3 est très faible. Mais

il est intéressant de constater que les SG ne sont pas

différentes et que l’activité du cabazitaxel ne semble

pas influencée par l’administration préalable d’une

hormonothérapie. Il est donc possible d’alterner chimio-

thérapie et nouvelles hormonothérapies, alors que

l’administration consécutive de 2 hormonothérapies

n’est pas à recommander.

(3)

Qualité de vie des études PROSELICA et FIRSTANA (De Bono JS et al., abstr. 722PD ; Oudard S et al., abstr. 721PD)

L’étude de non-infériorité PROSELICA a randomisé 1 200 patients atteints d’un CPRCm progressant après docétaxel, entre cabazitaxel 20 mg/m

²

+ prednisone ou cabazitaxel 25 mg/m

²

+ prednisone tous les 21 jours.

Le cabazitaxel 20 mg/m

²

a montré sa non-infériorité, avec une médiane de SG de 13,4 mois, contre 14,5 mois pour cabazitaxel 25 mg/m

²

(HR = 0,102). Les analyses exploratoires ont montré une tendance à un bénéfice de survie pour la dose de 25 mg/m

²

chez les patients prétraités par acétate d’abiratérone et ceux ayant des taux élevés de lactate déshydrogénase (> 500 UI/l) à l’inclusion. La qualité de vie liée à l’état de santé était évaluée par l’échelle FACT-P (Functional Assessment of Canter Therapy – Prostate), dont les valeurs les plus élevées reflètent une meilleure qualité de vie. Les varia- tions des scores au cours de l’étude et le délai jusqu’à détérioration n’étaient pas différents entre les 2 bras.

Les événements indésirables de grade 3-4 étaient glo- balement moins fréquents sous cabazitaxel 20 mg/m

²

que sous cabazitaxel 25 mg/m

²

.

L’étude FIRSTANA a comparé docétaxel 75 mg/ m

²

+ prednisone à cabazitaxel 25 mg/m

²

et à cabazitaxel 20 mg/ m

²

chez 1 168 patients atteints d’un CPRCm, naïfs de chimiothérapie. La médiane de SG s’est avérée non statistiquement différente entre les groupes (24,3 mois, 25,2 mois et 24,5 mois respectivement). La réponse tumorale était significativement plus fréquente pour le groupe recevant du cabazitaxel 25 mg/m

²

que pour les patients traités par docétaxel + prednisone (41,6 versus 30,9 % ; p = 0,037). Le délai médian jusqu’à détériora- tion de la qualité de vie, évaluée par l’échelle FACT-P, était similaire dans les 3 groupes. Cependant, le délai de détérioration du bien-être physique était allongé dans le bras cabazitaxel 20 mg/m

²

comparativement au bras docétaxel + prednisone (p = 0,013). Les toxicités du docétaxel et du cabazitaxel sont différentes, avec plus de stomatites, de neuropathies périphériques,

d’œdèmes périphériques, d’alopécies et d’anomalies des ongles sous docétaxel et plus d’hématuries sous cabazitaxel. La fréquence de la neutropénie fébrile de grade 3-4 semble plus importante sous cabazitaxel 25 mg/m

²

versus docétaxel et moins importante sous cabazitaxel 20 mg/m

²

versus docétaxel.

Résultats finaux de l’essai de phase III AFFINITY de la combinaison custirsen et cabazitaxel + prednisone chez les patients présentant un CPRCm, prétraités par docétaxel

(Fizazi K et al., abstr. LBA9_PR)

AFFINITY a évalué l’apport du custirsen, OGX-011, oligo- nucléotide antisens de seconde génération, ciblant la clustérine, une protéine impliquée dans l’apoptose.

L’étude a inclus 317 patients dans le bras cabazitaxel 25 mg/m

²

i.v. tous les 21 jours + prednisone 10 mg/j + custirsen 640 mg i.v. (3 doses de charge de J-11 à J-9, puis hebdomadaire) et 318 patients dans le bras cabazitaxel 25 mg/m

²

i.v. tous les 21 jours + prednisone 10 mg/j.

Les patients étaient stratifiés en 2 groupes de pronostic – bon (61,5 et 61,9 % respectivement) et défavorable –, définis par la présence d’au moins 2 critères sur les 5 sui- vants : indice de Karnofsky ≤ 80 %, présence de localisa- tions secondaires hépatiques, hémo globine < 12 g/ dl, LDH ≥ 360 IU/l, PSA ≥ 150 ng/ ml (37,9 et 36,8 %, respec- tivement, dans les bras combinaison et cabazitaxel + prednisone). L’essai était considéré positif si 1 des 2 co-objectifs primaires était atteint : bénéfice en SG dans la population globale et/ou bénéfice dans le sous- groupe de pronostic défavorable.

L’étude est totalement négative sur ces 2 objectifs pour la population globale (HR = 0,946 ; IC

₉₅

: 0,796-1,124) [figure 4] et pour la population de mauvais pronostic (HR = 0,918 ; IC

₉₅

: 0,727-1,158). Les effets indésirables étaient ceux attendus avec le cabazitaxel (fatigue, diarrhées, neutropénies fébriles, asthénie), similaires entre les 2 bras, sans signal négatif spécifique du cus- tirsen. Il n’y avait pas de différence en fonction du nombre de cycles, ni du type de traitements reçus ultérieurement.

Tableau I. Étude CATS.

Diminution du PSA ≥ 50 % Survie globale à partir du traitement 1 (IC₉₅) Traitement 1 Traitement 2 Traitement 3

Docétaxel, cabazitaxel, nouvelle

hormonothérapie (n = 129) 61,3 % 60,9 % 37,3 % 37,3 (32,4-45,2)

Docétaxel, nouvelle hormonothérapie,

cabazitaxel (n = 390) 62,8 % 39,1 % 38,4 % 36,0 (33,4-39,7)

Nouvelle hormonothérapie, docétaxel,

cabazitaxel (n = 41) 60,0 % 42,4 % 31,3 % 30,1 (24,3-52,7)

p 0,92 0,002 0,77 0,59

(4)

100

80

60

40

20

00 6

Mois

Cabazitaxel/prednisone/custirsen Cabazitaxel/prednisone

HR = 0,946 ; IC₉₅ : 0,796-1,124 ; Score test p-value (one-sided) = 0,264

12 18 24 30 36 42 48

317318 258

251 181

175 122

109 73

72 32

34 11

12 0

2 0

0 Patients à risque (n)

Cabazitaxel/prednisone/custirsen Cabazitaxel/prednisone

n Décès Médiane (IC₉₅) 317

318 263 267

14,2 (12,6-16,0) 13,4 (12,0-15,2)

Figure 4. Étude AFFINITY : survie globale.

fait pas mieux qu’un taxane utilisé seul.

Rappelons que l’essai de phase III SYNERGY, qui évaluait l’association docétaxel + custirsen en première ligne, s’était aussi avéré négatif.

Étude de phase II randomisée évaluant la combinaison d’ipatasertib

(inhibiteur d’AKT oral) et d’acétate d’abiratérone (De Bono JS et al., abstr. 718O)

Ce protocole s’inscrit sur le modèle des cancers du sein, où des inhibiteurs de la voie mTOR/PI3K/AKT ont pu montrer un bénéfice thérapeutique en association avec une hormonothérapie. Une étude réalisée sur des modèles murins avait suggéré que la combinaison d’un inhibiteur de la voie du récepteur aux androgènes (enzalutamide ou acétate d’abiratérone) et d’un inhibi- teur d’AKT était synergique en cas de perte de fonction du gène suppresseur PTEN. Une perte de la fonction de PTEN est retrouvée chez 30 à 40 % des patients métastatiques.

Cette étude de phase II a évalué ce concept chez des patients suivis pour un CPRCm. Les patients étaient traités, après randomisation, par acétate d’abiratérone + prednisone + ipatasertib ou acétate d’abiratérone + prednisone. Deux doses d’ipatasertib étaient évaluées (200 mg ou 400 mg/j).

Le critère primaire d’évaluation (la SSP radiologique) était amélioré dans le groupe recevant de l’ipatasertib 400 mg, mais de façon modérée. Il apparaît que la perte d’expression de PTEN évaluée par immuno histo- chimie est prédictive de la réponse à la combinaison (figure 5, p. 198). En l’absence de perte d’expression, la combi naison n’est pas supérieure à l’acétate d’abiraté- rone + prednisone. Les autres méthodes pour évaluer l’expression de PTEN (FISH, séquençage) conduisent à une conclusion similaire, mais de magnitude différente.

En pratique, il est trop tôt pour utiliser ce bio marqueur, qui devra être validé prospectivement dans des études dédiées.

Les résultats de l’étude de phase II

de l’alisertib, un inhibiteur d’Aurora kinase A, chez les patients atteints d’un cancer

de la prostate à différenciation neuroendocrine (NEPC) métastatique ont été rapportés, et l’étude est négative (Beltran H et al., abstr. LBA29)

Le but était d’obtenir une SSP radiologique (SSPr) à 6 mois de plus de 30 % grâce à l’administration orale biquotidienne de 50 mg d’alisertib. Les patients inclus devaient présenter un “profil neuroendocrine” défini

par au moins 50 % d’expression immuno histochimique et/ou une augmentation significative des marqueurs neuroendocrines dans le plasma (chromogranine > 5N ou NSE > 2N), et/ou avoir une atteinte métastatique hépatique sans progression du PSA.

Soixante patients ont été inclus. Ils avaient reçu en médiane 3 lignes de traitement préalables. La SSPr à 6 mois n’a été que de 12,6 %.

Existe-t-il une place pour des inhibiteurs de PD-1 et de PD-L1 dans le CPRCm ?

Les réponses aux inhibiteurs de PD-1 et de PD-L1 dans les études de phase I ont toujours été rares, voire absentes, dans le cancer de la prostate métastatique.

Il faut aussi relever les échecs des études de phase III évaluant l’ipilimumab dans le CPRCm. Cependant, des études précliniques ont suggéré que les cellules du cancer de la prostate pouvaient exprimer PD-L1 en cas de résistance à l’enzalutamide. Cela a servi de rationnel à une étude de phase II évaluant le pembro- lizumab tout en poursuivant l’enzalu tamide chez des patients atteints d’un CPRCm et chimionaïfs (Graff JN et al., abstr. 719O).

L’objectif était d’obtenir une baisse du PSA ≥ 50 % chez

au moins 25 % des patients. Vingt-huit patients ont

été inclus, dont 3 avec des métastases viscérales. Une

réponse a été observée chez 19 % des patients, et 21 %

ont obtenu une stabilisation de leur maladie de plus

de 6 mois. La SSP était de 34 semaines.

(5)

100 80

Ipatasertib 400 mg (%)

60 40 20

00 3

Mois Perte de PTEN

HR = 0,39 (0,22-0,70)

Ipatasertib 400 mg + acétate d’abiratérone (médiane : 11,5 mois)

Placebo + acétate d’abiratérone (médiane : 4,6 mois)

6 9 12 15

28 21

27 16

16 9

9 3

8 1

3 1

18 21 24

100 80 60 40 20

00 3

Mois Pas de perte de PTEN

HR = 0,84 (0,51-1,37)

6 9 12 15

32 39

25 23

18 16

9 9

4 4

3 4

18 21

3 1

24

100 80

Ipatasertib 200 mg (%) Ipatasertib 400 mg (%)Ipatasertib 200 mg (%)

60 40 20

00 3

Mois

HR = 0,46 (0,25-0,83)

6 9 12 15

29 21

19 16

16 9

7 1

6 1

5 1

18 3

21 24

100 80 60 40 20

00 3

Mois

HR = 1,13 (0,69-1,85)

6 9 12 15

27 28

19 19

16 16

6 8

3 5

3 4

18 21 1

3 1

24

Figure 5. Impact de la perte de PTEN sur les résultats du traitement par acétate d’abiratérone + ipatasertib.

L’étude est très préliminaire du fait du faible effectif. Elle nécessite évidemment confirmation mais incite à ne pas abandonner la voie des inhibiteurs des points de contrôle immunitaires dans le cancer de la prostate métastatique.

Cancers urothéliaux

Les inhibiteurs des points de contrôle immunitaires vont probablement révolutionner la prise en charge des patients atteints d’un cancer urothélial métastatique.

Efficacité et tolérance du nivolumab, un anticorps anti-PD-1, en monothérapie, à la dose

de 3 mg/ kg i.v. toutes les 2 semaines chez les patients atteints d’un cancer urothélial métastatique prétraité par une chimiothérapie à base de platine : résultats de l’étude de phase II CheckMate 275 (Galsky MD et al., abstr. LBA31_PR) Cette étude a inclus 270 patients. Le statut de PD-L1 était évalué à la fois sur les cellules tumorales et sur l’infiltrat immun.

Le taux de réponse, critère principal de l’étude, a été de 19,6 % sur l’ensemble de la cohorte. Ce taux était plus élevé chez les 81 patients ayant une expression forte de PD-L1 (> 5 %) : 28,4 %, dont 4,9 % de réponses complètes (tableau II). Le nivolumab semblait aussi plus efficace dans les formes basales de cancer urothélial, mais ces données préliminaires sont à confirmer.

La médiane de survie était de 8,7 mois (extrêmes : 6,0-NA) pour l’ensemble de la cohorte et de 11,3 mois (extrêmes : 8,7-NA) en cas d’expression de PD-L1 ≥ 1 % (figure 6).

La tolérance a été correcte, avec peu de toxicités de grade 3 ou 4 et une qualité de vie améliorée sous traitement.

Tableau II. Étude CheckMate 275 : activité antitumorale du nivolumab.

Tous

(n = 265^b) PD-L1 < 1 %

(n = 143) PD-L1 ≥ 1 %

(n = 122) PD-L1 ≥ 5 % (n = 81)

Taux de réponse^a (%) 19,6 16,1 23,8 28,4

IC₉₅ 15,0-24,9 10,5-23,1 16,5-32,3 18,9-39,5

Meilleure réponse Réponse complète Réponse partielle Stabilisation de la maladie Progression de la maladie Non défini

2,3 17,4 22,6 39,2 18,5

< 1 15,4 17,5 46,9 19,6

4,1 19,7 28,7 30,3 17,2

4,9 23,5 28,4 25,9 17,3

a Confirmé par un comité de relecture indépendant, selon les critères RECIST v1.1.

b 265 des 270 patients étaient évaluables pour la réponse, les 5 autres patients ayant un suivi trop court.

(6)

Tous patients traités PD-L1 < 1 % PD-L1 ≥ 1 %

SG médiane, mois (ICn ₉₅)*

8,74 (6,05-NA) 5,95 (4,30-8,08) 11,30 (8,74-NA) 100

80

60 40 20

00 3

6 Mois 9 12 15

265143 122

198101 97

14869 79

6326 37

52 3

Tous patients traités PD-L1 < 1 % PD-L1 ≥ 1 %

* Résultats similaires avec un cut-off d’expression tumorale de PD-L1 à 5 %.

0

Semaines

Exposition au traitement et durée de réponse

40 50 60

10 20 30

Réponse partielle ou réponse complète Progression

Dernière dose

• Durée médiane de suivi 8 mois (0,1-13,4)

• Temps médian jusqu’à réponse 2 mois (1,9-4,8)

• Durée médiane de réponse Non atteinte

(1,4+ à 9,8+ mois)

• Durée de réponse ≥ 6 mois : 83 %

Date de cut-off des données : 1^er juin 2016.

Seules les réponses confirmées sont incluses (n = 24).

Figure 6. Étude CheckMate 275 : survie globale.

Figure 7. Étude KEYNOTE-052 : durée de réponse.

anti-PD-1, dans le traitement de première ligne des carcinomes urothéliaux non opérables ou métastatiques “unfit” pour une chimiothérapie à base de cisplatine (Balar A et al., abstr. LBA32_PR) Cette communication a concerné une analyse des 100 premiers patients – sur un total de 350 patients inclus – de l’étude KEYNOTE-052, traités par pembro- lizumab (200 mg toutes les 3 semaines).

Quatre-vingts pour cent des patients avaient un carci- nome urothélial vésical (les autres ayant une tumeur des voies excrétrices supérieures), 45 % présentaient un PS ECOG 2, 34 % étaient âgés de 80 ans ou plus, 87 % avaient des métastases viscérales.

Cette analyse intermédiaire s’est focalisée sur le taux de réponse objective, qui était de 24 %, avec 6 % de réponses complètes (tableaux III et IV).

Ce taux était supérieur chez les patients ayant une atteinte métastatique ganglionnaire isolée compa- rativement aux patients avec une atteinte viscérale (40 versus 21 %).

Après un suivi médian de 8 mois, la durée médiane de réponse au traitement n’était pas atteinte (figure 7).

En cas d’expression de PD-L1 ≥ 10 %, le taux de réponse était de 37 %, contre 18 % et 15 % pour ceux ayant une expression < 1 % et entre 1 et 10 % respectivement.

La tolérance du pembrolizumab a été correcte.

L’étude de phase III KEYNOTE-361 est en cours.

Les données de l’étude IMvigor 210 évaluant l’atézolizumab en première ligne chez les patients inéligibles au cisplatine, présentées à l’ASCO® 2016, ont été actualisées (Bellmunt J et al., abstr. 782PD) Avec une médiane de suivi de 17,2 mois, il a été rapporté une médiane de SG de 15,9 mois (extrêmes : 10,4-NA)

Tableau III. Étude KEYNOTE-052 : taux de réponse.

Taux de réponse objective pour toute la cohorte et selon l’expression de PD-L1 (critères RECIST v1.1, relecture centralisée)

n = 100 n IC₉₅

Taux de réponse objective (RC + RP) 24 24 % (16-34)

Réponse complète (RC) 6 6 % (2-13)

Réponse partielle (RP) 18 18 % (11-27) Stabilisation de la maladie 15 15 % (9-24)

Progression 48 48 % (38-58)

Non évaluable* 3 3 % (1-9)

Non évalué** 10 10 % (5-18)

Seules les réponses confirmées sont rapportées. Date de cut-off des données : 1^er juin 2016.

* 3 patients avaient une maladie stable dans les 6 premières semaines de traitement et ont arrêté.

** 10 patients sont sortis de l’étude avant la première imagerie de réévaluation en raison d’une progression clinique ou de toxicités.

Tableau IV. Étude KEYNOTE-052 : taux de réponse.

CPS < 1 %*

n = 33 CPS ≥ 1 % à < 10 %

n = 33 CPS ≥ 10 %

n = 30

n IC₉₅ n IC₉₅ n IC₉₅

Taux de réponse objective 6 18 % (7-36) 5 15 % (5-32) 11 37 % (20-56)

Réponse complète 1 3 % (0,1-16) 0 – 4 13 % (4-31)

Réponse partielle 5 15 % (5-32) 5 15 % (5-32) 7 23 % (10-42) Stabilisation de la maladie 3 9 % (2-24) 5 15 % (5-32) 7 23 % (10-42)

* Exclusion des patients avec CPS inconnu.

(7)

pour l’ensemble des 119 patients, avec un taux de réponse de 23 % (IC

₉₅

: 16-31), dont 9 % de réponses complètes.

Étude JAVELIN évaluant l’avélumab,

un anti-PD-L1, dans le traitement de patients atteints de carcinomes urothéliaux progressant sous cisplatine ou inéligibles au cisplatine (Patel MR et al., abstr. 777PD)

Les données rapportées lors de la session poster discussion ont porté sur l’analyse intermédiaire de 109 patients (sur les 197 inclus), évaluables sur le plan de l’efficacité, avec un suivi médian minimum de 6 mois.

L’expression au niveau des cellules tumorales de PD-L1 (limite fixée à 5 % de marquage) était positive dans 34,5 % des cas, négative dans 47,2 % des cas, non éva- luable dans 18,3 % des cas. Le taux de réponse objective a atteint 17,5 %, dont 3,7 % de réponses complètes.

Les réponses étaient en règle générale précoces (délai médian d’obtention de la réponse de 6,1 semaines) et prolongées (94,7 % de maintien de la réponse au moment de l’évaluation). Sur 121 patients évaluables pour la toxicité, 61,4 % ont présenté des effets indési- rables tous grades confondus, dont seulement 7,6 % de grade 3 et plus (fatigue, diarrhées, rash, asthénie, dyspnée, hypothyroïdie, etc.).

Un essai de phase III est en cours comparant avélumab + BSC (Best Supportive Care) à BSC en entretien chez des patients ne progressant pas après une première ligne de chimiothérapie par cisplatine (NCT02603432).

Outre les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, d’autres thérapies ciblées sont en développement dans les cancers de la vessie, comme les ADC (Antibody-Drug Conjugates) et les inhibiteurs de FGFR

AGS15E (Petrylak D et al., abstr. 780P)

L’AGS15E est un anticorps monoclonal humanisé conjugué à un cytotoxique, avec un linker, permettant de cliver la liaison dans le secteur intracyto plasmique, sur le modèle du brétuximab utilisé dans la maladie de Hodgkin ou du T-DM1 dans les cancers HER2.

L’AGS15E est un anticorps monoclonal humanisé spéci- fique anti-SLITRK6 conjugué à l’auristatine (cytotoxique antimicrotubule). SLITRK6 est une protéine fortement exprimée dans les cancers urothéliaux. Il présente, dans les tumeurs uro théliales métastatiques, une activité prometteuse sur une série très limitée de 20 patients polytraités, avec 50 % de réponses objectives et un contrôle de la maladie dans 70 % des cas (réponse plus stabilisation).

L’ASG-22ME (enfortumab vedotin) est un ADC ciblant la nectine-4, une glycoprotéine

transmembranaire retrouvée dans de nombreux cancers (Rosenberg JE et al., abstr. 788P)

Dix patients sur les 17 évaluables ont présenté une réponse objective.

Les résultats de ces 2 ADC sont à confirmer dans de larges séries.

On peut rêver d’une synergie potentielle entre ADC et nouvelles immunothérapies.

Efficacité et tolérance de l’erdafitinib, un inhibiteur pan-FGFR, dans une étude de phase I chez 30 patients atteints d’un carcinome urothélial avancé (Soria JC et al., abstr. 781PD)

Les altérations de la signalisation du FGF impliquent particulièrement les voies du FGFR3 et du FGFR1 dans les cancers de la vessie. Une activation du FGFR3 peut survenir par mutation, sur expression ou translocation avec fusion de gènes.

Il a été observé 11 réponses partielles chez les 24 patients FGFR+, ce qui représente un taux de réponse de 45,8 %. La durée de réponse était de 7,2 mois (de 1,6 à 15,3 mois), avec une médiane de SSP de 5,1 mois (IC

₉₅

: 2,8-5,9) et 12 % de survivants sans pro- gression à 12 mois.

Cancers du rein

Les résultats de 2 études majeures ont été présentés.

Étude de phase III S-TRAC comparant, après néphrectomie, sunitinib à placebo en traitement adjuvant des cancers du rein à cellules claires à haut risque

(Ravaud A et al., abstr. LBA11_PR)

Il n’y avait jusqu’à présent pas de place pour un traite- ment adjuvant antiangiogénique après néphrectomie pour les tumeurs non métastatiques à risque élevé de récidive. L’essai de phase III ASSURE, qui a inclus 1 943 patients randomisés en 3 bras (placebo, sunitinib et sorafénib) dans le but d’évaluer l’intérêt d’un trai- tement adjuvant de 1 an pour les cancers du rein de mauvais pronostic ou de pronostic intermédiaire (pT1b de haut grade à pT2-4 et N+ totalement réséqués), n’avait en effet montré aucune différence de survie sans récidive ou de SG entre les bras.

Cet essai de phase III S-TRAC, en double aveugle,

a inclus 615 patients atteints d’un cancer du rein

à cellules claires localisé à haut risque, randomisés,

(8)

100 80

Survie sans maladie (%)

60 40 20

0 0 1

Années

2 3 4 5 6 7 8 9

309 306

225 220

173 181

153 150

144 135

119 102

53 37

10 10

3 2

* Test bilatéral par log-rank, stratifié selon les groupes à risque.

HR = 0,761 ; IC₉₅ : 0,594-0,975 ; p = 0,030*

59,3 % 64,9 %

51,3 % 59,5 %

Sunitinib Placebo

n SSM médiane, années (IC₉₅)

3,8 (5,8-NR) 5,6 (3,8-6,6)

Figure 8. Étude S-TRAC : survie sans maladie (revue centralisée).

après néphrectomie, entre sunitinib 50 mg/j 4 semaines/6 et placebo pendant 1 an ou jusqu’à récidive ou intolérance.

Cette population à haut risque comprenait les stades ≥ T3 et/ou N+ M0 (T3 ou T4 N0 ou Nx, de tous grades de Fuhrman et de tous statuts ECOG PS 0-2, tous les stades N1-2, de tous grades de Fuhrman ou ECOG PS 0-2).

Le critère de jugement principal était la SSP évaluée par une revue centralisée indépendante. Les résultats montrent une amélioration statistiquement significative dans le bras sunitinib, avec une médiane à 6,8 ans (IC

₉₅

: 5,8-non atteinte) versus 5,6 ans (IC

₉₅

: 3,8-6,6) [HR = 0,76 ; IC

₉₅

: 0,59-0,98 ; p = 0,03). Les gains en valeur absolue à 3 ans et à 5 ans sont de 5,4 % et 8 % (figure 8).

Les critères de jugement secondaires étaient la SSP évaluée par les investigateurs, qui n’atteint pas les bornes de la significativité statistique (HR = 0,81 ; IC

₉₅

: 0,64-1,02), et la SG, dont les données ne sont pas matures (mais avec un nombre identique de 64 décès dans chaque bras). Les taux de réduction de dose (autorisée à 37,5 mg), d’interruptions et d’arrêts de traitement ont été respectivement de 34,3 %, de 46,4 % et de 28,1 % dans le bras sunitinib. Le taux d’effets indé- sirables graves (ou SAE [Serious Adverse Events]) a été de 21,9 %, sans aucun décès toxique.

Quelles sont les différences entre ces 2 études pour expliquer des résultats aussi contradictoires ? Dans l’essai ASSURE, le nombre de patients était plus élevé, la sélection du groupe à risque plus large, l’inclu- sion de carcinomes autres qu’à cellules claires autorisée.

La dose de traitement n’a pas été optimale (seuls 67 % des patients ont débuté à une dose de 100 mg). Il n’y avait pas de revue centralisée…

Néanmoins, avant de faire du sunitinib un traitement adjuvant standard dans ces formes à haut risque de réci- dive, il faudra attendre les résultats des études SORCE, PROTECT et ATLAS et de la méta-analyse de toutes les études adjuvantes (tableau V).

Étude CABOSUN : cabozantinib versus sunitinib en première ligne chez les patients présentant un cancer du rein à cellules claires de pronostic intermédiaire ou défavorable

(Choueiri TK et al., abstr. LBA30_PR)

Cet essai de phase II randomisé a inclus 150 patients atteints d’un carcinome rénal à cellules claires, de pro- nostic intermédiaire (80,9 %) ou défavorable (19,1 %), randomisés (1:1) entre cabozantinib 60 mg/j en continu et sunitinib 50 mg/j, 4 semaines sur 6. Les caractéris- tiques des patients ne différaient pas : 37 % et 36 % des patients respectivement présentaient des localisations secondaires osseuses dans les bras cabozantinib et sunitinib. Le PS était de 0 pour 46 % des patients, de 1 pour 42 et 41 % et de 2 pour 13 %. L’objectif primaire était le bénéfice en SSP ou en SG. Les objectifs secon- daires comprenaient le taux de réponse objective et la tolérance. Le suivi médian a été de 20,8 mois. Le cabo- zantinib apporte une réduction statistiquement signi- ficative de 31 % du taux de progression de la maladie ou de décès (HR = 0,69 ; IC

₉₅

: 0,48-0,99 ; p = 0,012). La médiane de SSP avec le cabozantinib a été de 8,2 mois, contre 5,6 mois avec le sunitinib. Ce bénéfice était retrouvé quel que soit le groupe pronostique du MSKCC, intermédiaire ou élevé, qu’il y ait ou non présence de métastases osseuses (figure 9).

Le taux de réponse objective était également significa- tivement augmenté : 46 % pour le cabozantinib versus 18 % pour le sunitinib. La différence en durée médiane de SG n’était pas statistiquement significative : 30,3 mois pour le cabozantinib contre 21,8 mois pour le sunitinib (HR = 0,80 ; IC

₉₅

: 0,50-1,26).

Sur le plan de la tolérance, des réductions de doses ont été nécessaires chez 58 % des patients traités par cabozantinib et chez 49 % de ceux du bras sunitinib.

Le taux d’arrêts pour événement indésirable a été de

20 % dans le bras cabozantinib et de 21 % dans le bras

sunitinib. Parmi les effets indésirables de grade 3-4

(9)

Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VII - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2016 203 100

80

Survie sans progression (%) 60 40 20

0 0 6

Mois Survie sans progression

Cabozantinib Sunitinib

12 18 24 30

79 78

50 32

* Ajusté sur les métastases osseuses et le groupe IMDC.

26 17

15 7

3 1

Bras SSP SSP médiane, mois (IC₉₅) Cabozantinib

Sunitinib

64 61

HR* = 0,69 (IC₉₅ : 0,48-0,99) ; p = 0,012

8,2 (6,2-9,0) 5,6 (3,4-8,1)

Figure 9. Étude CABOSUN : survie sans progression.

fréquents (> 5 % des patients) ont été observés : l’hyper- tension (28 %), la diarrhée (10 %), l’érythrodysesthésie palmoplantaire (8 %) et la fatigue (6 %) dans le bras cabozantinib ; l’hyper tension (22 %), la fatigue (15 %), la diarrhée et la thrombocytopénie (11 % pour les deux) et les mucites (6 %) dans le groupe sunitinib.

Cet essai conforte donc l’efficacité du cabozantinib dans le traitement du cancer du rein métastatique, et rassure sur le plan de la tolérance, avec un taux de réduction de doses légèrement supérieur à celui du sunitinib, mais un taux d’arrêts pour toxicité similaire pour les 2 molécules.

Lors de la discussion, si T.K. Choueiri concluait que le cabozantinib représentait un nouvel agent pour le trai- tement de patients naïfs de traitement, B. Escudier était beaucoup plus réservé devant l’effectif limité de cet essai de phase II, l’absence de bénéfice en SG et les résultats relativement décevants du bras sunitinib comparative- ment aux données antérieures.

L’avenir est-il à l’association d’un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) et d’une immunothérapie par un inhibiteur des points de contrôle

immunitaires ?

La combinaison des nouvelles immunothérapies et d’un antiangiogénique paraît très efficace. Des taux de réponse objective de 52 % avaient déjà été rapportés chez 33 patients traités par une combinaison sunitinib + nivolumab, avec une médiane de SSP de 48,9 mois.

Avec pazopanib + nivolumab, le taux de réponse était

de 45 % dans une série limitée à 20 patients, avec une SSP de 31,4 mois. En revanche, cela s’était soldé par un taux important de toxicités de grade 3 ou 4, de respec- tivement 81,8 % et 70 %.

À l’ESMO, avec une combinaison d’axitinib (5 mg × 2/j) + pembrolizumab (2 mg/kg tous les 21 jours), il a été rapporté chez 52 patients un taux de réponse de 71,2% avec 5,8% de RC (Larkin J et al., abstr. 775PD), Tableau V. Les essais en adjuvant dans le cancer du rein.

Schéma Patients (n) Histologie Critères d’inclusion* Surveillance par scanner Objectif Résultats

ASSURE (ECOG) Placebo

Sunitinib 1 an Sorafénib 1 an

1 943 Toutes pT1bN0 grade 3-4 pT2-4

N1-3

A1 : 4 mois A2 : 6 mois A3-10 : 12 mois

Survie sans

maladie Négatifs

S-TRAC Placebo

Sunitinib 1 an 615 CCR cc UISS modifié

pT3-4 N1-2

A1-3 : 4 mois A4-5 : 6 mois A6-10 : 12 mois

Survie sans

maladie Positifs

SORCE (MRC) Placebo

Sorafénib 1 an Sorafénib 3 ans

1 656 Toutes SSIGN

intermédiaire ou élevé A1 : 3 mois A2-3 : 6 mois A4-10 : 12 mois

Survie sans

maladie 2017 ?

PROTECT Placebo

Pazopanib 1 an 1 540 CCR cc pT2N0 grade 3-4

pT3-4 N1

A1 : 3 mois A2-5 : 6 mois A6-10 : 12 mois

Survie sans

maladie 2017 ?

ATLAS Placebo

Axitinib 1 à 3 ans 700 CCR cc pT2-4

N1 A1 : 4 mois

A2-3 : 6 mois A4-10 : 12 mois

Survie sans

maladie 2020 ?

EVEREST (SWOG) Placebo

Évérolimus 1 an 1 537 Toutes pT1bN0 grade 3-4 pT2-4

N1-3

A1-3 : 3 mois A4-5 : 6 mois A6-10 : 12 mois

Survie sans

récidive 2020 ?

* Statut M0 requis dans toutes les études.

(10)

P. Beuzeboc déclare avoir des liens d’intérêts avec Astellas, Janssen, Sanofi, Ipsen, Novartis, Roche, Pfizer.

R é f é r e n c e

1. Srikanthan J, Tran B, Beausoleil M et al. Large retroperitoneal lymphadenopathy as a predictor of venous thromboembolism in patients with disseminated germ cell tumors treated with chemotherapy. J Clin Oncol 2015;33(6):582-7.

au prix d’une toxicité importante, marquée surtout par les risques de fatigue, d’hyper tension artérielle, de diarrhée, de cytolyse…

Un essai de phase I d’expansion de cabozantinib + nivo- lumab associés ou non à l’ipilimumab (Apolo AB et al., abstr. 774PD) dans différentes tumeurs urologiques permet de recommander une dose de 40 mg/j pour le cabozantinib et de 3 mg/kg toutes les 2 semaines pour le nivolumab.

Parmi les autres combinaisons en cours d’évaluation, il faut aussi relever une étude de phase Ib de recherche de dose pour l’association axitinib + avélumab dans les cancers du rein avancés (Larkin J et al., abstr. 775PD) et l’étude de phase Ib testant lenvatinib + pembrolizumab dans des tumeurs solides sélectionnées (Taylor M et al., abstr. 776PD).

On peut légitimement se poser la question de l’intérêt d’une dose élevée d’ITK dans le cadre de cette asso- ciation. Pourrait-on légitimement la baisser pour réduire la toxicité tout en conservant l’efficacité ?

Cancers du testicule

Pas de nouveautés, mais 2 messages à souligner.

Complications thromboemboliques

et cancer du testicule (Tran B et al., abstr. 779PD) Le risque de complications thromboemboliques est élevé dans les cancers du testicule. Il n’a jusqu’à présent sans doute pas été apprécié à sa juste valeur. Il atteint 22 % en cas d’adénopathies rétropéritonéales > 5 cm dans l’étude de J. Srikanthan publiée en 2015 dans le Journal of Clinical

Oncology (1). L’étude rapportée par B. Tran constitue le plus important travail sur le sujet, avec une analyse de 1 135 patients traités en première ligne entre 2000 et 2014. Au total, 150 patients (13 %) ont présenté des complications thromboemboliques, dont 42 embolies pulmonaires (28 %), responsables d’un décès dans moins de 1 % des cas. Celles-ci sont survenues dans 52 % des cas en cours de chimiothérapie, dans 35 % des cas avant chimiothérapie et dans 13 % des cas après. Quarante et un pour cent des patients ont dû être hospitalisés.

Un curage large paraît significativement associé à une augmentation du risque de thrombose. En cas de volumineuses adénopathies rétropéritonéales, cela doit conduire, en cas de chimiothérapie, à discuter un traitement d’anticoagulation prophylactique, le risque de saignement apparaissant limité dans la littérature (de 0,7 à 0,9 %).

Neurotoxicité séquellaire et qualité de vie chez les survivants de tumeurs germinales (Lauritsen J et al., abstr. 778PD)

Des signes de neuropathie périphérique de tous grades persistent chez 15 à 40 % des patients traités par plus de 4 cycles de chimiothérapie à base de cisplatine. Les principaux facteurs de risque sont une dose cumulée de cisplatine > 350 mg/ m

²