Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. V - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2016 186
É c h o s d e s c o n g r è s
© Alexi Tauzin
ESMO 2016
Copenhague, 7-11 octobre 2016
F. Penault-Llorca*
* Centre Jean-Perrin, Clermont-Ferrand.
supérieur (44,8 versus 27,8 %), un bénéfice en survie sans progression (SSP) [10,3 mois versus 6,0 mois dans le bras chimiothérapie (p < 0,001)] et une sur- vie à 6 mois de 80,2 % versus 72,4 % (HR = 0,60 ; IC95 : 0,41-0,89 ; p = 0,005). Dans le bras chimiothérapie, 43 % des patients ont eu un crossover et ont reçu du pembrolizumab et 57,6 % continuent à en bénéficier.
Il est important de noter que le criblage a porté sur 1 934 patients dans 142 centres de 16 pays ; 1 653 car- cinomes épidermoïdes et non épidermoïdes de stade IV ont pu être testés en centralisé pour PD-L1 par IHC (anticorps 22C3). Cinq cents patients (30,2 %) avaient une expression de PD-L1 d’au moins 50 %, et parmi eux, 305 ont rempli les critères d’inclusion de l’essai.
Cette étude de phase III démontrant la supériorité du pembrolizumab en première ligne par rapport à un doublet à base de platine chez des patients exprimant fortement PD-L1 (> 50 %) définit le nouveau standard de la première ligne mais seulement pour moins de 30 % de la population criblée au départ (1).
L’étude de phase III CheckMate-026 a, elle, comparé le nivolumab à un doublet à base de platine au choix de l’investigateur en première ligne de traitement chez 541 patients atteints d’un CBNPC de stade IV avec une expression de PD-L1 supérieure ou égale à 1 % en IHC (anticorps 28-8, Dako). Dans l’essai, les patients étaient randomisés 1:1 et stratifiés selon le statut PD-L1 (< 5 % versus ≥ 5 %) et l’histologie, 423 patients présentant une expression de PD-L1 d’au moins 5 %.
Le critère de jugement principal était la SSP chez les patients PD-L1+ ≥ 5 %. L’étude est négative, car la SSP n’est pas significativement différente entre les 2 groupes (HR = 1,15 ; IC95 : 0,91-1,45 ; p = 0,2511). Les courbes se croisent et sont en défaveur du nivolumab sur les 6 premiers mois. Le taux de réponse globale sous nivo- lumab était de 26 versus 33 % sous chimiothérapie.
Les courbes de survie globale (SG) sont parfaitement superposées ; il faut noter que 57 % des patients sous chimiothérapie ont reçu du nivolumab à la progression.
Aucun sous-groupe n’a tiré de bénéfice significatif du nivolumab, y compris les patients ayant une expression PD-L1 d’au moins 50 %.
C’ est la guerre des anti-PD-1 en première ligne des cancers bronchopulmonaires non
à petites cellules.
Anti-PD-1 : une affaire de cut-off, de molécule ou les deux ?
(Reck M et al., abstr. LBA8, et Socinski M et al., abstr. LBA7)
Le pembrolizumab et le nivolumab sont 2 anti- corps monoclonaux qui se lient au récepteur PD-1 (Programmed Death-1) et bloquent son interaction avec PD-L1 et PD-L2. Le premier est un anticorps monoclonal humanisé de type immunoglobuline G4 (IgG4), qui se lie au récepteur PD-1 et bloque son interaction avec PD-L1 et PD-L2, et l’autre est un anticorps monoclonal totalement humain de type IgG4 se liant à PD-1.
Les résultats de l’étude KEYNOTE-024 étaient un des scoops de l’ESMO 2016. Cette étude pivot de phase III, menée sur 305 patients, compare le pembrolizumab en monothérapie à une chimiothérapie à base de platine en première ligne des cancers bronchopulmonaires non à petites cellules (CBNPC) à un stade avancé. Les patients inclus avaient une tumeur exprimant forte- ment PD-L1 (c’est-à-dire un pourcentage de cellules tumorales ≥ 50 %, déterminé en centralisé par immuno- histochimie [IHC] à l’aide de l’anticorps 22C3 [Dako]).
Un traitement d’entretien par pémétrexed pouvait être administré aux patients atteints d’un cancer non épi- dermoïde. Le crossover était autorisé à progression ou en cas d’intolérance. Les données démographiques étaient comparables dans les 2 groupes mais, sans que cela soit significatif, on trouvait un peu plus de non-fumeurs dans le bras chimiothérapie et un peu plus de métastases cérébrales dans le bras pembroli- zumab. Environ 18 % des patients étaient atteints d’un carcinome épidermoïde.
L’étude est positive. Le pembrolizumab bénéficie à tous les groupes de patients, avec un taux de réponse
0186_COO 186 19/12/2016 10:24:30
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ESMO 2016
Comment expliquer une telle différence avec l’étude KEYNOTE-024 ? Le choix d’un cut-off bas (5 %) ? La très bonne survie du groupe contrôle (surreprésentation de femmes, d’Asiatiques) ? Le taux élevé de crossovers ? Les différences pharmacologiques entre les molécules?
Désormais, la place du nivolumab en première ligne de traitement des CBNPC se jouera peut-être avec les résultats de CheckMate-027, en combinaison avec de l’ipilumumab. À suivre…
L’avenir du nivolumab en première ligne devrait donc se dessiner davantage en combinaison à une chimio- thérapie ou à une autre immunothérapie, à moins que, à l’avenir, n’émergent des facteurs de sélection plus pertinents tels que la charge mutationnelle ou le taux de néoantigènes.
Dans la famille des inhibiteurs
de checkpoints immunitaires PD-1/PD-L1, l’atézolizumab pointe son nez
(Barlési F et al., abstr. LBA44)
L’atézolizumab est un inhibiteur de PD-L1 et non pas de PD-1 comme le pembrolizumab et le nivolumab.
Cet anticorps IgG1 humanisé a un fragment Fc modifié afin d’éviter l’ADCC (cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps). Il bloque PD-L1 au niveau du checkpoint PD-1 et B7.1 et permet ainsi un rétrocontrôle par PD-L2 sur PD-1, qui pourrait permettre de limiter les toxicités.
F. Barlési a présenté l’essai OAK qui a comparé en deu- xième ou troisième ligne l’atézolizumab au docétaxel chez 1 225 patients randomisés 1:1. L’expression de PD-L1 a été évaluée à la fois sur les cellules tumo- rales (CT) et sur les cellules infiltrant les tumeurs (IC) avec un test IHC (SP142, Ventana Roche). L’analyse d’efficacité principale a été fondée sur les 850 pre- miers patients randomisés, et celle de la SG, sur l’en- semble des patientes en intention de traiter et sur les patients PD-L1+ (quels que soient le niveau et le type de cellules marquées). L’essai a atteint son objectif principal. Sur les 850 premiers patients inclus, la SG est meilleure dans le bras atézolizumab : 13,8 mois en médiane versus 9,6 mois dans le bras docétaxel (HR = 0,73 ; IC95 : 0,82-0,87 ; p = 0,0003). Dans le groupe
PD-L1+ (55 % des patients), la survie était de 15,7 mois dans le bras atézolizumab versus 10,3 mois en médiane dans le bras docétaxel (HR = 0,74 ; IC95 : 0,58-0,93 ; p = 0,0102). Chez les 45 % de patients PD-L1–, l’essai était aussi en faveur de l’atézolizumab (HR = 0,75 ; p = 0,02). On n’observait aucune différence selon l’histologie ou le tabagisme. Les patients EGFR muté ne semblaient pas bénéficier de l’immunothérapie, comme déjà décrit.
L’avantage de l’atézolizumab est un profil de toxicité bas avec, par exemple, 1 % de pneumopathies de tous grades, dont 0,7 % de grade 3-4.
Ces études nous montrent l’urgence de mettre en place la généralisation du test PD-L1 dans les CBPNC en France et soulignent le chemin qu’il nous reste à parcourir pour identifier correctement les patients pouvant bénéficier des immunothérapies.
Carcinomes sarcomatoïdes : bien les identifier, car près des trois quarts comportent une cible potentielle
ou sont candidats à une immunothérapie ! (Halmos B et al., abstr. 1212)
Cent trente-neuf cas de carcinome sarcomatoïde ont été extensivement étudiés sur le plan anatomo- clinique et génomique. L’âge médian des patients était de 66,5 ans ; il y avait 57 % d’hommes et 80 % de stade IV. Les gènes le plus fréquemment altérés étaient TP53 (71,2 %), CDKN2A (36,7 %), KRAS (32,4 %) et CDKN2B (22,3 %). Les altérations potentiellement acces- sibles à une thérapie étaient NF1 (15,8 %), MET (12,9 %), EGFR (7,9 %) et BRAF (7,2 %). Aucune altération de ALK ou de ROS1 n’a été identifiée. Une altération de l’exon 14 de MET a été identifiée dans 11,5 % des cas, ce qui est un peu moins que les 20 à 25 % décrits dans la littérature, avec des taux intéressants de réponse au crizotinib. Les carcinomes sarcomatoïdes présentaient des charges mutationnelles plus élevées que les autres types de CBNPC : 19 % d’entre eux avaient une forte charge mutationnelle (CM) [> 20 mut/mb] et 23 %, une CM intermédiaire (10-20 mut/mb), ce qui pourrait en faire de bons candidats aux immunothérapies. ■
F. Penault-Llorca déclare ne pas avoir
de liens d’intérêts.
1. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, Hui R, Csőszi T, Fülöp A et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1 positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2016.
[Epub ahead of print]
R é f é r e n c e
0187_COO 187 19/12/2016 10:24:30
