0
0 3 6 9
Mois
HR pour la progression ou le décès : 0,50 IC50 : 0,37-0,68 ; p < 0,001
Pembrolizumab Chimiothérapie
12 15 18
154 151 Pembrolizumab Chimiothérapie Patients à risque (n)
104 99
89 70
44 18
22 9
3 1
1 0 20
40 60 80
Survie sans progression (%)
100
Figure 1. Pembrolizumab contre chimiothérapie en première ligne des CBNPC : études de l’objectif principal, la survie sans progression (WCLC 2016 – d’après Brahmer JR et al., abstr. PL04a.01, actualisé).
Immunothérapie dans les CBNPC
P.J. Souquet1, P. Fournel2, N. Girard3, D. Moro-Sibilot4
Immunothérapie en première ligne dans les CBNPC
Le pembrolizumab a été comparé à la chimiothérapie en première ligne des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) dans l’étude KEYNOTE 024.
La présentation initiale de l’ESMO 2016 a été complétée à la WCLC avec les études des échelles de qualité de vie (Brahmer JR et al., abstr. PL04A.01).
Le pembrolizumab à la dose fixe de 200 mg toutes les 3 semaines (avec un maximum de 35 cycles) a été comparé à un doublet au choix des investigateurs (carbo platine ou cisplatine associé à pémétrexed ou
gemcitabine ou bien l’association carboplatine + paclitaxel). Le traitement d’entretien par pémétrexed était possible avec l’ensemble des chimiothérapies étudiées. L’objectif principal de cette étude était la survie sans progression (SSP). Les patients inclus devaient notamment être atteints d’un CBNPC méta- statique sans mutation de l’EGFR ni réarrangement d’ALK. L’expression de PD-L1 devait être positive dans au moins 50 % des cellules tumorales. Les malades ne devaient pas avoir de métastases cérébrales, ou celles-ci devaient avoir été traitées. Cette étude était stratifiée selon le PS (0 versus 1), l’histo logie (épidermoïde versus non épidermoïde) et le lieu de traitement (Asie versus reste du monde). Trois cent cinq patients ont été inclus. Cette étude est positive sur son objectif principal, la SSP (figure 1), mais on note aussi une supériorité en termes de réponse au pembrolizumab (44,8 versus 27,8 % ; p = 0,0011) et une supériorité en termes de survie globale (SG).
Dans l’ensemble des sous-groupes étudiés dans cette étude, le pembrolizumab s’avère supérieur en SG à la chimiothérapie. J.R. Brahmer a présenté l’impact sur la qualité de vie des patients (figure 2).
Le pembrolizumab améliore de façon évidente les principaux paramètres de qualité de vie par rapport à la chimiothérapie.
L’atézolizumab est le premier anti-PD-L1 à présenter des résultats précoces en première ligne dans le cadre de l’étude de phase II BIRCH (Garassino M et al., abstr. OA03.02). Cette étude a inclus des patients en première, deuxième et troisième lignes ou plus.
Le critère d’inclusion était une expression par les cellules tumorales ou stromales de PD-L1+ (score en immunohistochimie [IHC] 2 ou 3 avec l’anticorps SP142). En première ligne, le taux de réponse dans l’ensemble de la population était de 25 % (34 % chez les patients avec une tumeur IHC 3, représentant 47 % de la population, et 18 % chez les patients avec une tumeur IHC 2, représentant 53 % de la population de l’étude). La SSP était de 7,3 mois chez les patients atteints d’une tumeur IHC 2 ou 3, de 7,3 mois chez les patients avec une tumeur IHC 3,
1 Service de pneumologie, centre hospi talier Lyon-Sud.
2 Département d’oncologie médi- cale, institut de cancérologie Lucien-Neuwirth, Saint-Étienne.
3 Service de pneumologie, groupe hospitalier Est-Lyon.
4 Service de pneumologie, unité d’oncologie thoracique, CHU Grenoble-Alpes.
0
Pembrolizumab (n = 150)
État de san té global
Fonctionnemen t physique
Fonctionnemen t domestique et professionnel
Fonctionnemen t émotionnel
Fonctionnemen t cognitif
Fonctionnemen
t social Fatigue Douleur Dyspnée Insomnie
Perte d’appétit Constipa
tion Diarrhées
Diffic ultés financièr
es
Nausées et v omissemen
ts
Chimiothérapie (n = 147)
4 8 12
– 12 – 16 – 20 – 8 – 4 16 20
Variation du score LS moyen par rapport à l’entrée dans l’étude DégradationAmélioration
Figure 2. Pembrolizumab contre chimiothérapie en première ligne des CBNPC : études des échelles de qualité de vie (WCLC 2016 – d’après Brahmer JR et al., abstr. PL04a.01, actualisé).
et de 7,6 mois chez les patients avec une tumeur IHC 2. Le profil de tolérance était favorable, avec seulement 4 % d’effets indésirables liés au traite- ment conduisant à l’arrêt de l’atézolizumab.
L’association des anti-PD-1 au traitement de réfé- rence de première ligne paraît scientifiquement logique et peut être soutenue par un certain nombre de justifications biologiques et cliniques.
Sur le plan biologique, la chimiothérapie peut réduire le nombre et l’activité des cellules immu- nitaires suppressives (Treg, M2 macrophages, cellules myéloïdes suppressives). La chimiothérapie induit la mort cellulaire immunogénique et augmente la présentation des antigènes tumoraux. Par ailleurs, elle provoque la maturation et l’activation des cellules dendritiques et augmente la fonction effectrice des cellules T. Enfin, la chimiothérapie peut induire l’expression de PD-L1 sur les cellules tumorales.
Parmi les justifications cliniques, il faut essayer en première ligne d’améliorer le taux de réponse de l’immuno thérapie dans les populations qui en bénéficient le moins, en particulier chez les patients n’exprimant que peu ou pas PD-L1. L’étude de phase I/II KEYNOTE-021 (Langer C et al., abstr. MA09.02) a évalué, dans plusieurs cohortes, l’association de la
chimiothérapie et du pembrolizumab. La cohorte G a évalué l’asso ciation chimiothérapie par carbopla- tine ASC5 + pémétrexed 500 mg/m2 pendant 4 cycles (avec traitement d’entretien par pémétrexed possible), associée ou non au pembrolizumab. Cette étude de phase II a montré un avantage significatif de réponse et de SSP en faveur de l’association avec le pembrolizumab, justifiant la poursuite de l’évaluation de cette association en phase III (étude KEYNOTE-189).
Les taux de réponse objective (RO) favorisent l’asso- ciation par rapport à la chimiothérapie seule quel que soit le statut de PD-L1, mais on note une tendance à un taux de réponse d’autant plus important que le PD-L1 est supérieur ou égal à 50 % des cellules tumorales.
De façon parallèle à l’évaluation des associations chimiothérapie et immunothérapie, il est aussi logique d’essayer de combiner les immuno- thérapies, et notamment les anti-CTLA-4, aux anti-PD-1 ou PD-L1. L’étude de phase Ib Check- Mate 012 (Gettinger S et al., abstr. OA03.01) a évalué le nivolumab en première ligne, en mono- thérapie et dans plusieurs associations ipili- mumab + nivolumab à différents niveaux de doses.
L’objectif principal de la CheckMate 012 était la tolérance du traitement ; les critères de jugement
inacceptable. Cent cinquante-six patients ont été inclus : 88 (56,4 %) avait une tumeur PD-L1+ (≥ 1 % des cellules tumorales) et 23 (14,7 %) une tumeur PD-L1– ; l’expression de PD-L1 n’était pas évaluable pour 45 patients (28,8 %). La tolérance était très modérée, avec 10,3 % d’effets indésirables auto- immuns, pratiquement tous de grade 1 ou 2. Le taux de RO (critère principal de l’étude) était de 22,4 % et le taux de contrôle de la maladie, de 65,4 %. Des essais de phase III sont en cours avec cet anticorps.
Immunothérapie
au-delà de la première ligne dans les CBNPC
En seconde ligne et au-delà, le nivolumab est déjà largement utilisé et, très récemment, le Comité des médicaments à usage humain (CMEH) de l’Agence européenne des médicaments a recommandé une extension d’indication pour le pembrolizumab dans le traitement du CBNPC métastatique en mono- thérapie en cas de surexpression PD-L1 dans 1 % ou plus des cellules tumorales.
L’étude de phase III CheckMate 057 (1) a montré un bénéfice significatif, en termes de SG, en faveur du nivolumab par rapport au docétaxel en traitement de seconde ligne chez des patients atteints d’un CBNPC non épidermoïde de stade IV après chimiothérapie à base de platine. Toutefois, les courbes de survie se croisent à 6 mois, et un nombre plus important de décès précoces est observé dans le groupe nivo- lumab (Peters S et al., abstr. OA03.05). Cinquante- neuf patients sont décédés avant 3 mois dans le groupe nivolumab, contre 44 patients dans le groupe docétaxel, ce qui fait une différence de 15 patients en défaveur du nivolumab. Les décès sont liés à une progression rapide du cancer. Aucun décès précoce n’est lié à un problème de toxicité. Il s’agit bien sûr d’une analyse “post hoc” dont la valeur peut toujours être discutée. Il semble que ces 15 patients avaient des facteurs de mauvais pronostic, une maladie plus agressive et une expression de PD-L1 plus faible, voire nulle. Toutefois, cela ne paraît pas suffisant, car la majorité des autres patients partageant ce type de caractéristiques est en vie au-delà de 3 mois.
Une analyse en “landmark” a de plus été réalisée en excluant les décès précoces (≤ 3 mois) dans les 2 groupes, chimiothérapie et nivolumab. Cette analyse montre un bénéfice en faveur du nivolumab.
Ce type d’analyse reste cependant assez critiquable.
secondaire étaient : le taux de RO, la SSP et la SG.
Au total, 77 patients ont été inclus : 38 dans le groupe nivolumab 3 mg/ kg/2 semaines + ipili- mumab 1 mg/ kg/12 semaines ; 39 dans le groupe nivolumab 3 mg/kg/2 semaines + ipilimumab 1 mg/ kg/6 semaines. Les données du groupe nivo- lumab monothérapie à 3 mg/kg sont données ici à titre de comparateur, mais il n’y avait pas de rando- misation.
Les taux de réponse augmentaient proportionnel- lement à l’expression tumorale de PD-L1 par les cellules tumorales. En l’absence d’expression de PD-L1, le taux de réponse n’était que de 21 % pour l’association ipilimumab + nivolumab, mais il était de 57 % pour les patients atteints d’une tumeur exprimant PD-L1. La SSP médiane de l’association ipilimumab + nivolumab était de 12,7 mois pour les patients porteurs d’une tumeur exprimant PD-L1. Elle était en revanche décevante avec le nivolumab seul, de 3,5 mois. Les taux de SG étaient élevés (87 % à 1 an) dans le groupe ipilimumab + nivolumab, pour les tumeurs avec expression de PD-L1. En termes de tolérance, 31 % et 42 % des patients ont présenté des événements indésirables de grade supérieur ou égal à 3 (principalement d’origine digestive, pulmo- naire, endocrinienne et cutanée), respectivement dans les groupes nivolumab + ipilimumab toutes les 12 semaines et nivolumab + ipilimumab toutes les 6 semaines. Cependant, seuls 8 % des patients ont dû arrêter leur traitement en raison de ces événe- ments, ce qui suggère l’optimisation de la gestion des traitements par immunothérapie par les inves- tigateurs de l’étude.
L’étude de phase III CheckMate 227, en cours de recrutement, évalue l’association ipilimumab + nivolumab en première ligne thérapeutique, à la fois chez les patients atteints d’une tumeur exprimant PD-L1 dans au moins 1 % des cellules tumorales, et chez les patients n’exprimant pas PD-L1.
L’avélumab est un nouvel anticorps anti-PD-L1 de type immunoglobuline G4 (IgG4) évalué dans l’essai JAVELIN. Cette étude de phase I très vaste comporte 16 cohortes de différentes tumeurs solides (Jeru- salem G et al., abstr. OA03.03). C. Verschraegen a présenté les résultats en termes d’efficacité et de tolérance de l’avélumab en traitement de première ligne chez des patients atteints d’un CBNPC de stade IV non sélectionnés sur le statut PD-L1. L’avé- lumab était administré à la dose de 10 mg/kg toutes les 2 semaines jusqu’à progression ou toxicité jugée
Pour notre pratique quotidienne, il aurait probable- ment été plus intéressant d’analyser le sous-groupe des patients dont la maladie progresse précocement, en particulier avant le premier bilan à 8 semaines.
Cette problématique des patients dont la maladie progresse précocement sous immunothérapie est étudiée par d’autres équipes (2) et doit être clarifiée.
Les résultats initiaux de l’étude KEYNOTE-010 ont été présentés (Herbst R et al., abstr. OA03.07). Le pembrolizumab a démontré sa supériorité sur le docétaxel en SG chez les patients atteints d’un CBNPC qui ont déjà reçu une première ligne de chimiothérapie à base d’un sel de platine. Dans les critères de sélection, seuls les patients exprimant PD-L1 au-dessus d’un seuil de 1 % étaient retenus (avec 2 groupes distincts : 1-49 % et ≥ 50 %). Mille trente-quatre patients ont été randomisés entre pembrolizumab (2 mg/kg ou 10 mg/kg toutes les 3 semaines) et docétaxel (75 mg/m2 toutes les 3 semaines). La médiane de suivi est de 19,2 mois (extrêmes : 11,7-29,7). La durée médiane de traite- ment est identique, de 106 jours, pour le pembroli- zumab que la dose soit de 2 mg/kg ou de 10 mg/kg.
À la date de point, 15 % (n = 51) des patients sous pembrolizumab 2 mg/kg étaient encore traités, 14 % (n = 47) sous pembrolizumab 10 mg/kg et moins de 1 % dans le groupe docétaxel (n = 1).
Dans cette actualisation des données après 6 mois supplémentaires, la SG reste supérieure pour le pembrolizumab par rapport au docétaxel, et toujours aucune différence d’efficacité n’a été observée entre les 2 posologies du pembrolizumab. Comme décrit dans toutes les études d’immunothérapie pour les longs répondeurs, la courbe de SG s’oriente vers une phase de plateau. Quarante-sept patients ont reçu 2 ans de traitement par pembrolizumab. Ces patients ont par la suite poursuivi leurs évaluations tumorales toutes les 9 semaines. Deux patients dont la maladie a de nouveau progressé après l’arrêt du pembrolizumab ont été autorisés à le reprendre car aucun autre traitement intermédiaire n’avait été administré. On observe dans ce groupe de patients sélectionnés, 6 % de réponse complète (n = 3), 83 % de réponse partielle (n = 39) et 11 % de maladie stable (n = 5) pour un taux de RO de 89 %. Le temps médian d’apparition de la réponse est de 2 mois (extrêmes : 2-24). À la date de collecte des données, 72 % des patients sont toujours en réponse. La durée médiane de réponse n’est pas atteinte et très peu de patients ayant arrêté le pembrolizumab ont vu leur maladie progresser (4 %). Il est important de noter
que 66 % des patients exprimant plus de 50 % de PD-L1 sont arrivés au terme des 2 années de traite- ment, contre seulement 42 % exprimant de 1 à 49 %.
Plus de 1 an après les résultats initiaux de KEYNOTE-010, le bénéfice en termes de survie est maintenu pour le pembrolizumab par rapport au docétaxel, et on identifie clairement une catégorie de patients longs répondeurs que nous commençons à observer égale- ment dans notre pratique courante. L’étape suivante sera de déterminer la durée optimale de traitement chez ces patients dont la réponse tumorale semble très précoce.
Après les anticorps anti-PD-1, voici l’arrivée des anti-PD-L1. Une communication de la session présidentielle a concerné les résultats de l’étude OAK (Gadgeel SM et al., abstr. PL04A.02), première comparaison de phase III d’un anti-PD-L1 au docé- taxel en deuxième et troisième lignes des CBNPC.
Parmi les critères d’inclusion, il faut retenir l’absence de sélection sur le statut PD-L1 et une proportion de patients en quatrième ligne de 25 %. L’atézoli- zumab était délivré à la dose de 1 200 mg par voie intraveineuse. L’analyse présentée a été réalisée sur les 850 premiers patients inclus (sur 1 225), tels que prévus au protocole, et s’est avérée suffisamment puissante pour conclure sur les 2 objectifs princi- paux : SG en intention de traiter et dans le groupe PD-L1 ≥ 1.
La SG était significativement meilleure sous atézo- lizumab (médiane : 13,8 mois ; survies respectives à 12 et 18 mois de 55 et 40 % respectivement) que sous docétaxel (médiane : 9,6 mois ; survies respec- tives à 12 et 18 mois de 41 et 27 %) [HR = 0,73 ; IC95 : 0,62-0,87 ; p = 0,0003]. Le bénéfice en faveur de l’atézolizumab se retrouvait, quel que soit le niveau d’expression de PD-L1, mesuré sur les cellules tumo- rales et sur les cellules immunitaires, et était numé- riquement d’autant plus important que l’expression de PD-L1 était plus forte. Le bénéfice en faveur de l’atézo lizumab se retrouvait quel que soit le sous- groupe, avec notamment le niveau d’expression de PD-L1, mesuré sur les cellules tumorales et sur les cellules immunitaires (tableau, p. 8). Le béné- fice était numériquement d’autant plus impor- tant que l’expression de PD-L1 était plus forte ; en revanche, il existait aussi pour les groupes TC0 et IC0. La subdivision en sous-groupes histologiques épidermoïde et non épidermoïde ne modifiait égale- ment pas l’impact de l’immunomarquage. Lors de la discussion de cette étude, le discutant a posé la
question de biais éventuels liés à l’utilisation de l’anti corps SP142. En effet, lorsque l’on compare les différents anticorps utilisés en IHC, le SP142 semble être celui qui donne le plus de faux néga- tifs. Enfin, seul le sous-groupe des tumeurs EGFR muté n’a pas montré d’avantage à l’utilisation de l’atézolizumab.
Les résultats d’efficacité et de tolérance d’un nouvel anticorps ont été présentés.
Le durvalumab est un anticorps anti-PD-L1 de type IgG1. ATLANTIC est un essai de phase II ayant pour objectif d’évaluer l’efficacité et la tolérance du
durvalumab en traitement de troisième ligne dans les CBNPC avancés. Dans cette étude, le durvalumab était administré à la dose de 10 mg/kg toutes les 2 semaines jusqu’à 1 an maximum dans 3 cohortes de patients sélectionnés sur l’expression de PD-L1 et le statut mutationnel EGFR et ALK (Garassino M et al., abstr. PL04A.03). Les résultats obtenus dans les cohortes 2 et 3 ont été présentés. Deux cent soixante-cinq patients ont été inclus dans la cohorte 2 (patients EGFR et ALK non mutés, PD-L1 bas ou négatif, soit une expression de PD-L1 sur moins de 25 % des cellules tumorales ou positive sur au moins 25 % des cellules tumorales) et 68 dans la cohorte 3 (patients EGFR et ALK non mutés, PD-L1+ sur au moins 90 % des cellules tumorales).
L’expression de PD-L1 était déterminée en IHC avec l’anticorps SP263. Il s’agissait, dans les 2 cohortes, de patients lourdement traités avec un nombre médian de cycles de 3,2 dans la cohorte 2 et de 2,6 dans la cohorte 3. Le taux de RO était corrélé au niveau d’expression de PD-L1 avec respectivement 7,5 % dans le groupe des 93 patients dont l’expression de PD-L1 était nulle ou inférieure à 25 % des cellules tumorales, 16,4 % pour les 146 patients avec un niveau d’expression de PD-L1 supérieure à 25 % et 30,9 % pour les patients de la cohorte 3. Les effets indésirables observés étaient modérés et de même nature que ceux mis en évidence avec les autres anticorps anti-PD-1 et anti-PD-L1. L’hypothyroïdie était l’événement le plus fréquent (4,8 % dans la cohorte 2 et 11,9 % dans la cohorte 3). Des essais de phase III sont en cours avec le durvalumab en particulier en association avec un anticorps anti-
CTLA-4, le trémélimumab. ■
1. Borghaei H1, Paz-Ares L, Horn L et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsqua-
mous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015;373(17):1627-39. 2. Champiat S, Dercle L, Ammari S et al. Hyperprogressive disease (HPD) is a new pattern of progression in cancer patients treated by anti-PD-1/PD-L1. Clin Cancer Res 2016. [Epub ahead of print]
Références bibliographiques
Tableau. Étude OAK : bénéfice de l’atézolizumab dans les différents sous-groupes (WCLC 2016 – d’après Gadgeel SM et al., abstr. PL04A.02, actualisé).
Paramètres Impact
Expression du gène de PD-L1 Pas d’effet sur la survie globale Épidermoïde versus non épidermoïde Pas d’effet sur la survie globale
IHC PD-L1 épidermoïde Amélioration de la survie globale dans tous les sous- groupes, y compris TC0/IC0
IHC PD-L1 non épidermoïde Amélioration de la survie globale dans tous les sous- groupes, y compris TC0/IC0
Métastase cérébrale
Oui versus non Plus efficace dans les métastases cérébrales Biais ?
Non-fumeur
Fumeur actif ou ex-fumeur Pas d’effet sur la survie globale Statut EGFR
Muté versus sauvage Plus efficace dans les EGFR sauvages Âge
< 65 ans 65-74 ans 75-84 ans
Pas d’effet sur la survie globale
