Les traitements antituberculeux et MDR : Expérience de l’Hôpital Moulay Youssef – CHU de Rabat

UNIVERSITE MOHAMMED V-RABAT

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE -RABAT-

ANNEE :2018 THESE N° :94

Les traitements antituberculeux et MDR :

Expérience de l’Hôpital

Moulay Youssef CHIS

THÈSE

Présentée et soutenue publiquement le : ……….

PAR

Mlle BAFAI Louise Carine Bagnokoum-Sa

Née le 21 Juin 1992 à Lomé TOGO

Pour l'Obtention du Doctorat en pharmacie

MOTS CLES : Tuberculose, MDR, Médicaments antituberculeux – Protocoles

thérapeutiques – Evaluation Pharmacoéconomique – HMY

CHIS Rabat

JURY

Pr. J. BENAMOR

PRESIDENTE

Professeur de Pneumo-phtisiologie

Pr. R. NEJJARI

RAPPORTEUR

Professeur de Pharmacognosie

Pr. J. EL HARTI

Professeur de Chimie Thérapeutique

Pr. S. MAKRAM

Professeur de Pharmacologie

UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE – RABAT

DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmadjid BELMAHI 2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ - HASSOUNI

ADMINISTRATION :

Doyen : Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines

Professeur Mohammed AHALLAT

Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération

Professeur Taoufiq DAKKA

Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie

Professeur Jamal TAOUFIK

Secrétaire Général : Mr. Mohamed KARRA

1- ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS

ET

PHARMACIENS

PROFESSEURS :

Décembre 1984

Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale

Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation

Pr. SETTAF Abdellatif pathologie Chirurgicale

Novembre et Décembre 1985

Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale

Janvier, Février et Décembre 1987

Pr. CHAHED OUAZZANI Houria Gastro-Entérologie

Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne

Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

Décembre 1988

Pr. BENHAMAMOUCH Mohamed Najib Chirurgie Pédiatrique

Pr. DAFIRI Rachida Radiologie

Décembre 1989

Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR

Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale

Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

Janvier et Novembre 1990

Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale

Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique

Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique

Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation

Février Avril Juillet et Décembre 1991

Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique

Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation –Doyen de la FMPO

Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie

Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale

Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale

Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique

Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique

Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie

Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie

Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie

Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie – Dir. du Centre National PV Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D

à la pharmacie+Dir du CEDOC

Décembre 1992

Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale V.D Aff. Acad. et Estud

Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation

Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie

Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie

Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique

Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique

Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie

Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie

Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne

Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale

Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

Mars 1994

Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie

Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique

Pr. CAOUI Malika Biophysique

Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Doyen de la FMPA

Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique

Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie

Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale- Directeur CHIS

Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne

Pr. HASSAM Badredine Dermatologie

Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale

Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique

Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie

Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique

Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

Mars 1994

Pr. ABBAR Mohamed* Urologie

Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique

Pr. BELAIDI Halima Neurologie

Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie

Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie

Pr. CHAMI Ilham Radiologie

Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie

Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale

Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique

Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

Mars 1995

Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale

Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique

Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique

Pr. CHAARI Jilali* Médecine Interne

Pr. DIMOU M’barek* Anesthésie Réanimation

Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation

Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale

Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie - Directeur HMI Med V

Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie

Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie

Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique

Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale

Décembre 1996

Pr. AMIL Touriya* Radiologie

Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie

Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie

Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale

Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie

Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie

Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie-Orthopédie

Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie

Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique

Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

Pr. BIROUK Nazha Neurologie

Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie

Pr. FELLAT Nadia Cardiologie

Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation

Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique

Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale

Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie

Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique

Novembre 1998

Pr. AFIFI RAJAA Gastro-Entérologie

Pr. BENOMAR ALI Neurologie – Doyen de la FMP Abulcassis

Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale

Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale

Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie

Pr. KHATOURI ALI* Cardiologie

Janvier 2000

Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie

Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie

Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie

Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie

Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale

Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale

Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie

Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie

Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie- Dir. Hop. Av. Marr. Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Inspecteur du SSM

Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation

Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne

Novembre 2000

Pr. AIDI Saadia Neurologie

Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie

Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale

Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation

Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie Directeur Hop. Chekikh Zaied

Pr. EL KHADER Khalid Urologie

Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie

Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique

Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

Décembre 2000

Pr. ZOHAIR ABDELAH* ORL

Décembre 2001

Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation

Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie

Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie

Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie

Pr. BENNANI Rajae Cardiologie

Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie

Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie

Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie

Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie

Pr. CHAT Latifa Radiologie

Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale

Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie

Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation

Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie

Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique

Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. ETTAIR Said Pédiatrie Directeur. Hop.d’Enfants

Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie

Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale

Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation

Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique

Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie

Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne

Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale

Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique

Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale

Pr. NOUINI Yassine Urologie Directeur Hôpital Ibn Sina

Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie

Décembre 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique

Pr. AMEUR Ahmed * Urologie

Pr. AMRI Rachida Cardiologie

Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie

Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie

Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie

Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie

Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale

Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie

Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique

Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie

Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique

Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie

Pr. IKEN Ali Urologie

Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie

Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie

Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie

Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique

Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie

Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale

Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie

Pr. RHOU Hakima Néphrologie

Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation

Pr. THIMOU Amal Pédiatrie

Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale

Janvier 2004

Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie

Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique

Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie

Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie

Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie

Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique

Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique

Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie

Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie

Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale

Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Ophtalmologie

Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique

Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale

Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique

Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie

Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie

Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie

Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie

Pr. BARKAT Amina Pédiatrie

Pr. BENYASS Aatif Cardiologie

Pr. BERNOUSSI Abdelghani Ophtalmologie

Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique

Pr. EL HAMZAOUI Sakina* Microbiologie

Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité)

Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie

Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie

Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie

Pr. NIAMANE Radouane* Rhumatologie

Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique

Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique

Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

Décembre 2005

Pr. CHANI Mohamed Anesthésie Réanimation

Avril 2006

Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie

Pr. AKJOUJ Said* Radiologie

Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie

Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L

Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique

Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie

Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation

Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne

Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie

Pr. JROUNDI Laila Radiologie

Pr. KARMOUNI Tariq Urologie

Pr. KILI Amina Pédiatrie

Pr. KISRA Hassan Psychiatrie

Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique

Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique

Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie

Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie

Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie

Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie

Pr. TELLAL Saida* Biochimie

Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie

Octobre 2007

Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale

Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie

Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale

Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Chirurgie cardio vasculaire

Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie

Pr. AOUFI Sarra Parasitologie

Pr. BAITE Abdelouahed* Anesthésie réanimation Directeur ERSM

Pr. BALOUCH Lhousaine* Biochimie-chimie

Pr. BENZIANE Hamid* Pharmacie clinique

Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie

Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique

Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale

Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale

Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation

Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie

Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie

Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale

Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie

Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie

Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation

Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie

Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale

Pr. MAHI Mohamed* Radiologie

Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie

Pr. MASRAR Azlarab Hématologique

Pr. MRABET Mustapha* Médecine préventive santé publique et hygiène

Pr. MRANI Saad* Virologie

Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie

Pr. RABHI Monsef* Médecine interne

Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie

Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie

Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie

Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie

Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie

Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale

Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie

Pr. TOUATI Zakia Cardiologie

Décembre 2007

Pr. DOUHAL ABDERRAHMAN Ophtalmologie

Décembre 2008

Pr ZOUBIR Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale

Mars 2009

Pr. ABOUZAHIR Ali* Médecine interne

Pr. AGDR Aomar* Pédiatre

Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale

Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie

Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-chirurgie

Pr. ALLALI Nazik Radiologie

Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie

Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie

Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation

Pr. BJIJOU Younes Anatomie

Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie

Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie

Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale

Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique

Pr. CHAKOUR Mohammed * Hématologie biologique

Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique

Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale

Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie

Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne

Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique

Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie

Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie

Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie

Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie

Pr. L’KASSIMI Hachemi* Microbiologie Directeur Hôpital My Ismail

Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique

Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie

Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique

Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale

Pr. NASSAR Ittimade Radiologie

Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie

Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie

PROFESSEURS AGREGES :

Octobre 2010

Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne

Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie

Pr. BOUAITY Brahim* ORL

Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie

Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique

Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie

Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie

Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique

Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie

Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie

Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie

Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie

Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique

Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation

Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale

Pr. NAZIH Mouna* Hématologie

Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique

Mai 2012

Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique

Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation

Pr. BELAIZI Mohamed* Psychiatrie

Pr. BENCHEBBA Driss* Traumatologie Orthopédique

Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale

Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne

Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie

Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique

Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique

Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie

Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie

Février 2013

Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie

Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie

Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie

Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation

Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation

Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale

Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation

Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie

Pr. BENKIRANE Souad Hématologie

Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique

Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation

Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie

Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie

Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie

Pr. CHAIB Ali* Cardiologie

Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale

Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie

Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-Chirurgie

Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire

Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique

Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie

Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie

Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie

Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie

Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation

Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie

Pr. ERRGUIG Laila Physiologie

Pr. FIKRI Meryim Radiologie

Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire

Pr. IMANE Zineb Pédiatrie

Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques

Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie

Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie

Pr. LATIB Rachida Radiologie

Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne

Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie

Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie

Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale

Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie

Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique

Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique

Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique

Pr. RATBI Ilham Génétique

Pr. RAHMANI Mounia Neurologie

Pr. REDA Karim* Ophtalmologie

Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie

Pr. RKAIN Hanan Physiologie

Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie

Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique

Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie

Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie

Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie

Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique

Avril 2013

Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

Pr. GHOUNDALE Omar* Urologie

Pr. ZYANI Mohammad* Médecine Interne

MARS 2014

ACHIR ABDELLAH Chirurgie Thoracique

BENCHAKROUN MOHAMMED Traumatologie- Orthopédie

BOUCHIKH MOHAMMED Chirurgie Thoracique

EL KABBAJ DRISS Néphrologie

EL MACHTANI IDRISSI SAMIRA Biochimie-Chimie

HARDIZI HOUYAM Histologie- Embryologie-Cytogénétique

HASSANI AMALE Pédiatrie

HERRAK LAILA Pneumologie

JANANE ABDELLA TIF Urologie

JEAIDI ANASS Hématologie Biologique

KOUACH JAOUAD Génécologie-Obstétrique

LEMNOUER ABDELHAY Microbiologie

MAKRAM SANAA Pharmacologie

OULAHYANE RACHID Chirurgie Pédiatrique

RHISSASSI MOHAMED JMFAR CCV

SABRY MOHAMED Cardiologie

SEKKACH YOUSSEF Médecine Interne

TAZL MOUKBA. :LA.KLA. Génécologie-Obstétrique

*Enseignants Militaires

DECEMBRE 2014

ABILKACEM RACHID' Pédiatrie

AIT BOUGHIMA FADILA Médecine Légale

BEKKALI HICHAM Anesthésie-Réanimation

BENAZZOU SALMA Chirurgie Maxillo-Faciale

BOUABDELLAH MOUNYA Biochimie-Chimie

BOUCHRIK MOURAD Parasitologie

DERRAJI SOUFIANE Pharmacie Clinique

DOBLALI TAOUFIK Microbiologie

EL AYOUBI EL IDRISSI ALI Anatomie

EL GHADBANE ABDEDAIM HATIM Anesthésie-Réanimation

EL MARJANY MOHAMMED Radiothérapie

FE]JAL NAWFAL Chirurgie Réparatrice et Plastique

JAHIDI MOHAMED O.R.L

LAKHAL ZOUHAIR Cardiologie

OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation

Rami Mohamed Chirurgie Pédiatrique

SABIR MARIA Psychiatrie

SBAI IDRISSI KARIM Médecine préventive, santé publique et Hyg.

*Enseignants Militaires

AOUT 2015

Meziane meryem Dermatologie

Tahri latifa Rhumatologie

JANVIER 2016

BENKABBOU AMINE Chirurgie Générale

EL ASRI FOUAD Ophtalmologie

ERRAMI NOUREDDINE O.R.L

NITASSI SOPHIA O.R.L

2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES PROFESSEURS / PRs. HABILITES

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie

Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie – chimie

Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie

Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie

Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique

Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine

Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques

Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie

Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie – chimie

Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie

Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique

Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie

Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie

Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie

Pr. HAMZAOUI Laila Biophysique

Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique

Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire

Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie

Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique

Pr. REDHA Ahlam Chimie

Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie

Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique

Mise à jour le 14/12/2016 par le Service des Ressources Humaines

Dédicaces

A ma chère Maman TATOA M’balma Sophie,

Tu es la personne la plus importante de ma vie et je ne peux te

remercier assez pour l’amour et le soutien que tu m’as toujours

témoigné.

Cette thèse représente l’aboutissement de nombreuses années d’études

mais sans toi pour me booster et me guider, je n’en serai pas là.

Tu es par-dessus tout mon modèle et j’aspire à devenir une femme

battante et déterminée comme toi.

Que le Seigneur te garde et t’accorde une longue et belle vie à nos

côtés.

A mes chères sœurs,

Grande sœur Bienvenue, tu as toujours été un modèle pour moi et je

t’ai toujours admirée, j’admire encore plus la femme que tu es devenue.

Je te remercie d’avoir toujours été là pour moi non seulement en tant

que sœur mais aussi comme amie.

Ginette, ma petite sœur adorée, ma moitié. Tu sais ce que tu

représentes pour moi. Tu as toujours été là aussi loin que je m’en

souvienne et je te remercie pour ta présence et ton amour

inconditionnels.

Je vous aime mes sœurettes, que le Très Haut vous garde, vous et vos

familles.

A mon grand- papa Kouloba et ma grand – maman Babrima

,

recevez l’expression de ma profonde affection. Que le Seigneur vous

A mon très cher Père Eugène BAFAI,

J’aurai tellement aimé que tu sois là avec moi. Tu me manques et

j’espère que tu es fière de moi.

Que ton âme repose en paix.

A la mémoire de mes grands-parents paternels,

Sakpala et Toufoum-Naka, reposez en paix.

A mes oncles et tantes,

Clémentine, Mikassa, Etienne, Sébastien, Melon, Barnabé, Grégoire,

Margueritte, Colette, je vous témoigne ma profonde affection et

reconnaissance.

A mes cousins et cousines,

Simone, Rodnaka, Christelle, Romaric et toute la famille des cousins

BAFAI et TATOA, vous êtes mes frères et sœurs.

A l’ensemble de mes deux familles BAFAI et TATOA, veuillez trouver

dans ce travail l’expression de mon affection la plus sincère.

A mes amis,

Laurence, Estelle, Diane, je ne peux trouver les mots justes pour vous

exprimer mon affection et ma gratitude, vous êtes pour moi des sœurs.

Mes promotionnels pharmaciens,

Vous avez rendu mes années d’études inoubliables, je vous dédie ce

travail et vous souhaite une vie pleine de santé et de prospérité.

Une pensée particulière à tous mes proches et à toutes les personnes qui

m’ont soutenue et encouragée tout au long de cette thèse, je ne pourrai

toutes les nommer dans ce document. Aussi permettez-moi de juste dire

A notre maitre et Présidente de Jury :

Madame BENAMOR Jouda

Professeur de Pneumo-phtisiologie

Chef de service de l’hôpital de Jour et de l’exploration

fonctionnelle respiratoire de l’Hôpital Moulay Youssef / CHU

Ibn Sina

Nous vous sommes très reconnaissants de l'honneur que vous

nous faites en acceptant la présidence de notre jury de thèse. Nous vous

exprimons notre reconnaissance pour l’accueil que vous nous avez

réservé.

Veuillez croire, cher Maître, à l’expression de notre profond

respect.

A notre maitre et Rapporteur de thèse,

Monsieur Nejjari Rachid

Professeur de Pharmacognosie

Je vous remercie pour la spontanéité avec laquelle vous avez

accepté diriger ce travail.

Merci également pour le soutien et le temps que vous m’avez

accordé tout au long de la réalisation de cette thèse.

A notre maitre et Juge de thèse

Monsieur EL HARTI Jaouad

Professeur de Chimie thérapeutique

Nous vous vous remercions de l’honneur que vous nous faites en

acceptant de juger ce travail.

Veuillez accepter, cher Maître, l’assurance de notre estime et notre

profond respect.

A notre maître et Juge de thèse

Madame MAKRAM Sanaa

Professeur de Pharmacologie

A l’HMIMV-RABAT

Vous nous avez honorés en acceptant de siéger parmi notre jury de

thèse.

Merci pour votre accueil et veuillez trouver ici l’expression de notre

estime et notre considération

LISTE DES

ILLUSTRATIONS

LISTE DES ABREVIATIONS

Amk : Amikacine Bdq : Bédaquiline BK : bacille de koch

CAPM : Centre Anti Poison et de Pharmacovigilance du Maroc

Cm : Capréomycine Cs : Cyclosérine

CDTMR : Centre de diagnostic de la tuberculose et des maladies respiratoires. DELM : Direction d’épidémiologie et de lutte contre les maladies.

Dlm: Délamanide

DOTS: Directly Observed Treatment Short-Course. ED : examen direct.

E ou Etb : Ethambutol. Eto : Ethionamide. FQ : Fluoroquinolones H ou Inh : Isoniazide. Hh : Isoniazide à forte dose HSR : hypersensibilité retardée IDR : intradermoréaction

ITL : infection tuberculeuse latente i.v. : intraveineuse

Km : Kanamycine. Lfx : Lévofloxacine Mfx: Moxifloxacine

M. tuberculosis ou Mt: Mycobacterium tuberculosis. MDR : Multi Drug resistant

OMS : Organisation mondiale de la santé. PAS : Para-amino salicylique.

PNLAT : Programme National de Lutte Antituberculeuse. p.o.s. : per os

RSA : Relation structure activité R ou RIF : Rifampicine.

S : Streptomycine.

STP : Suivi thérapeutique pharmacologique TB : tuberculose

TEP : La tuberculose extrapulmonaire TB-MR : tuberculose multi-résistante. TB-UR : tuberculose ultra-résistante. VIH : Virus d’immunodéficience humaine. Z ou PZA : Pyrazinamide.

LISTE DES FIGURES

Figure 1: Physiopathologie de l’infection tuberculeuse ... 10 Figure 2: Arbre décisionnel. Conduite à tenir en fonction de l’intradermoréaction (IDR) à T0 chez les individus âgés de plus de 5 ans au contact d’un sujet bacillifère(10) ... 21 Figure 3 : Arbre décisionnel pour le choix de traitement d’un patient souffrant d’une TB- MDR ou RR ... 39 Figure 4 : Structure des antituberculeux majeurs.(57) ... 45 Figure 5 : Structure de la Moxifloxacine ... 49 Figure 6 : Structure de la Gatifloxacine ... 49 Figure 7: Structure générale des fluoroquinolones ... 49 Figure 8 : Structure de la Streptomycine(53) ... 53 Figure 9 :Structure de la Kanamycine(53) ... 53 Figure 10 : Structure de l’Amikacine ... 54 Figure 11 : Structure de la Capréomycine (53) ... 57 Figure 12 : Structure chimique de l’Ethionamide et du prothionamide(76) ... 59 Figure 13 : Structure chimique de la Cyclosérine ... 61 Figure 14 : Structure chimique de la Clofazimine(77) ... 63 Figure 15 : structure chimique de la Bédaquiline et du Délamanide ... 64 Figure 16 : Relation structure activité des nitroimidazole-oxazoles ... 65 Figure 17 : Relation structure activité des diarylquinoleines ... 67 Figure 18 : Médicaments en cours de développement et d'essai(78) ... 74 Figure 19 : Relation structure activité des Nitroimidazoles(53) ... 75 Figure 20: Structure et relation structure activité des oxazolidinones (53) ... 76 Figure 21 : Structure chimique du SQ-109(77) ... 77 Figure 22 : Relation structure – activité du SQ – 109 et dérivés ... 77 Figure 23: Structure chimique et Relation structure – activité des dérivés pyrroles (53) ... 78 Figure 24 : Structure chimique du BTZ043(79) ... 79

LISTE DES TABLEAUX

Tableau I: Indications des tests dans le diagnostic de la TB ... 22 Tableau II : Spectre antibactérien des antituberculeux majeurs(71) ... 42 Tableau III : Formes galéniques et dosages des antituberculeux présents au Maroc ... 46 Tableau IV : Classification des anti-tuberculeux indiqués dans le traitement de la TB MDR – RR ... 48 Tableau V : Coût d’un régime standard pour un patient ayant un poids entre 50 – 70 kg. ... 90 Tableau VI : Coût d’un régime individualisé pour un patient ayant un poids entre 50 – 70 kg. ... 91

INTRODUCTION

PARTIE

Ⅰ

:REVUE BIBLIOGRAPHIQUE

I-La tuberculose ... 4

A-Historique ... 4

B-Epidémiologie ... 5

C-Agent pathogène ... 7

D-Facteurs de risque ... 7

E-Physiopathologie ... 9

F-Clinique ... 10

a-La Primo-infection tuberculeuse (PIT) ... 10

b-La tuberculose pulmonaire ... 11

c-Tuberculose extra-pulmonaire ... 12

d-Tuberculose latente ... 14

G-Diagnostic ... 15

a-Imagerie ... 15

b-Prélèvements ... 15

c-Examen microscopique ... 16

d-La culture ... 16

e-Histologie ... 18

f-Biologie moléculaire ... 18

g-Examens immunologiques ... 20

h-Sérologie ... 21

H-Protocoles thérapeutiques ... 22

a-Objectifs ... 22

b-Principe ... 23

c-Schémas thérapeutiques ... 23

Traitement adjuvant ... 25

I-Prévention ... 26

a-Prévention de la transmission et Dépistage des sujets contacts

infectés ... 26

b-Chimioprophylaxie ... 26

c-Vaccin BCG : le bacille de Calmette et Guérin ... 27

d-La tuberculose associée au VIH ... 28

J-Programme LAT au Maroc... 29

II-Tuberculose multi résistante ... 34

A-Généralités ... 34

B-Épidémiologie ... 35

C-Facteurs ... 36

D-Mécanismes de résistance ... 36

E-Diagnostic ... 36

F-Protocoles thérapeutiques ... 38

a-Objectif ... 38

b-Principes ... 38

c-Schémas thérapeutiques ... 40

d-Prise en charge chirurgicale de la tuberculose MDR ... 41

III-Les antituberculeux ... 42

A-Les antituberculeux de première ligne ... 42

L’isoniazide ... 43

La rifampicine ... 43

Le pyrazinamide ... 43

L’éthambutol ... 43

B-Les antituberculeux deuxième ligne ... 47

C-Les nouveaux antituberculeux ... 73

D-Pharmacovigilance ... 80

PARTIE II : EXPERIENCE DE L’HOPITAL MOULAY YOUSSEF CHIS

I-Objectifs ... 85

II-Matériel et méthodes ... 85

A-Types d’études ... 85

B-Documents consultés ... 85

III-Résultats ... 86

A-Présentation de l’Hôpital et rapport d’activités ... 86

B-Circuit d’approvisionnement et de dispensation en anti-tuberculeux . 87

a-Circuit d’approvisionnement ... 87

b-La dispensation des anti-tuberculeux ... 87

C-Traitements disponibles à la pharmacie ... 88

D-Protocoles thérapeutiques ... 88

E-Evaluation économique des protocoles thérapeutiques ... 89

IV-Discussion ... 93

CONCLUSION

RESUMES

REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

1

2

La tuberculose (TB) est une maladie infectieuse contagieuse, due à Mycobacterium

tuberculosis dont la transmission se fait le plus souvent par voie aérienne. Même si jusqu’au

19esiècle nombreux la pensaient encore incurable, à l’instar de Laënnec qui disait : " Presque tous les hommes de l'art pensent aujourd'hui que l'affection tuberculeuse est, comme les affections cancéreuses, absolument incurable ", la découverte de la Streptomycine par Selman Waksman, a constitué un pas décisif dans le traitement des tuberculeux. Une succession rapide de médicaments antituberculeux est apparue dans les années suivantes. Celle-ci était importante parce qu'avec la monothérapie à la Streptomycine, des mutants résistants ont commencé à apparaître. Cependant, il a été rapidement démontré que ce problème pouvait être surmonté en utilisant des combinaisons plusieurs médicaments, ce qui a abouti à un traitement standard de 6 mois associant 4 médicaments antituberculeux, la Rifampicine, l’Isoniazide, l’Ethambutol, le Pyrazinamide .(1)(2)

Malgré le succès de cette quadrithérapie dans environ95% des cas de tuberculoses(3), elle se révèle inefficace sur les souches multirésistantes (MDR) : résistantes à l’isoniazide et la rifampicine, les deux médicaments antituberculeux de première intention les plus efficaces. On peut néanmoins soigner et guérir la tuberculose MDR avec des médicaments de deuxième intention généralement plus chers et toxiques avec une durée de traitement rallongée.

Dans le but de lutter efficacement contre cette forme de tuberculose de nouveaux antituberculeux ont aussi vu le jour et de nombreuses recherches sont en cours.

Notre travail se déclinera en une première partie bibliographique qui aura pour but de donner un aperçu global sur la tuberculose, la tuberculose multi résistante et leurs moyens de traitement ainsi que les nouvelles molécules à l’étude. Puis en une seconde partie qui reposera sur l’étude du traitement de la tuberculose multi-résistante au service MDR de l’hôpital Moulay Youssef de Rabat puis une évaluation économique des traitements de la TB MDR.

3

PARTIE Ⅰ :

4

I-LA TUBERCULOSE

A-Historique

La tuberculose a toujours été une maladie permanente de l'histoire de l'humanité. Des hypothèses suggèrent que le genre Mycobacterium est né il y a plus de 150 millions d'années.(4)Les momies égyptiennes, datant de 3500 av. J.-C., révèlent des déformations squelettiques typiques de la tuberculose ; des lésions caractéristiques de Pott ont été signalées et des anomalies similaires sont clairement illustrées dans l'art égyptien primitif.(5)Dans la Grèce antique, la tuberculose était bien connue et appelée « Phtisis ». Hippocrate a décrit Phtisis comme une maladie mortelle, en particulier pour les jeunes adultes, en définissant avec précision ses symptômes et les lésions pulmonaires tuberculeuses caractéristiques mais la déclarait plutôt héréditaire qu’infectieuse. (6)C’est au début du 19esiècle que les chercheurs se sont penchés sur l’infectiosité de la maladie et aux différentes formes de la maladie. Par exemple, en 1810, le médecin français Gaspard-Laurent Bayle (1774-1816) décrit 6 formes de phtisie pulmonaire : tuberculose (pour tubercule), granuleuse (miliaire), mélanoanthrosique, ulcéreuse, calculeuse et cancéreuse. C'est à René Laennec (1781-1826), que l'on doit d'avoir proposé une conception uniciste de la tuberculose en 1819, à savoir que c’est une maladie autonome dont la lésion anatomique de base (le tubercule) passe par différents stades : miliaire, cru et enkysté. (7)Les tubercules phthisiques extrapulmonaires ont été reconnus dans les intestins, le foie, les méninges et d'autres organes, comme le décrit Sir Percival Pott, un chirurgien britannique qui, en 1779, a défini comme "maladie de Pott" le collapsus vertébral et la paralysie de la moelle épinière causée par l'infection tuberculeuse.(4)Avant la découverte du bacille tuberculeux, Jean-Antoine Villemin a pu au cours d'une séance de l'académie nationale de médecine (5 décembre 1865) démontré que la tuberculose était une maladie infectieuse, contagieuse et inoculable, donc évitable mais il dut combattre la conception officielle « la tuberculose est une maladie héréditaire d'origine constitutionnelle. »(7)La révolution a été apportée par Robert Koch qui a pu isoler le bacille de la tuberculose et a présenté ses résultats à la Société de Physiologie en Berlin le 24 mars 1882. (4)

5

Waksman mais le succès est de courte durée car des résistances ont émergés suite à son utilisation en monothérapie. Cependant ce souci a pu être contourné par l’utilisation de deux ou trois molécules. De nouvelles molécules furent ensuite découvertes : l’acide para-amino salicylique en 1949, l’isoniazide en 1952, le pyrazinamide en 1954, l’éthambutol en 1962 et en 1963, la rifampicine. (2)

Malgré ses avancées notables, la tuberculose demeure un problème de santé majeur, si bien qu’en 1993, l’OMS déclara la tuberculose « urgence mondiale » et s’engagea à l’éradiquer d’ici 2050.(8)

B-Epidémiologie

La tuberculose est une infection bactérienne chronique provoquée par Mycobacterium

tuberculosis. Elle affecte le plus souvent les poumons (tuberculose pulmonaire) mais peut

aussi affecter d’autres organes (tuberculose extrapulmonaire). C’est aussi une affection opportuniste fréquente parmi les personnes infectées par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).(9, 10)

- Situation dans le monde

La tuberculose est la neuvième cause de décès au plan mondial et la principale cause de décès due à un agent infectieux unique, devant le VIH/Sida. En 2016, d’après les estimations, il y a eu 1,3 million de décès par tuberculose dans la population VIH-négative (contre 1,7 million en 2000), auxquels se sont s’ajoutés 374 000 décès dans la population VIH-positive. On estime que 10,4 millions de personnes sont tombées malades de la tuberculose en 2016, dont 90 % d’adultes, 65 % de personnes de sexe masculin, et 10 % de personnes vivant avec le VIH (dont 74 % d’Africains). Parmi elles, 56 % venaient de cinq pays : l’Inde, l’Indonésie, la Chine, les Philippines et le Pakistan. Au niveau mondial, le taux de mortalité par tuberculose diminue d’environ 3 % par an. L’incidence recule de quelque 2 % par an et 16 % des cas décèdent de la maladie.

En 2016, 6,3 millions de nouveaux cas de tuberculose ont été signalés (contre 6,1 millions en 2015), soit 61 % de l’incidence estimée (10,4 millions) ; les dernières données sur les issues thérapeutiques montrent qu’au niveau mondial, 83 % des cas de tuberculose furent

6

traités avec succès, soit un taux de guérison semblable à celui des dernières années. On a dénombré 476774 cas de tuberculose dans la population VIH-positive (46 % de l’incidence estimée), dont 85 % suivaient un traitement antirétroviral (TAR). Au total, 129 689 personnes entamèrent un traitement contre la tuberculose pharmacorésistance, un chiffre en faible augmentation par rapport aux 125 629 de 2015, mais ne comptant que pour 22 % de l’incidence estimée ; le taux de guérison restait faible, s’établissant à 54 % au niveau mondial.(11)

- Situation au Maroc

En 2017 au Maroc 30.897 cas ont été dénombrés contre 31.542 cas en 2016, toutes formes confondues, correspondant à une incidence notifiée de 88 / 100.000 habitants. La localisation pulmonaire est la plus répandue avec 52% des cas. Les personnes d’âge compris entre 15 à 45, sont les plus touchées, soit plus de 60% des cas. La tuberculose est plus fréquente dans le sexe masculin que dans le sexe féminin. Le nombre estimé de décès liés à la TB est de 3.300 décès, correspondant à une mortalité spécifique de 9,3/100.000/an. (12)(13) Les six régions les plus urbanisées et les plus peuplées du pays : le Grand Casablanca, Tanger-Tétouan, Fès-Boulemane, Rabat-Salé-Zemmour-Zaer, Gharb-Chrarda-Beni-Hssen et Souss-Massa-Daraa sont les plus touchées et représentent plus de quatre-vingt pour cent (80%) des cas rapportés.(14)

- Situation au Togo

En 2016 pour une population d’environ 7.6 millions, l’incidence moyenne de la tuberculose à l’était de quarante-six cas (37 – 56) pour 100 000 habitants, dont 86 % de nouveaux cas. Le nombre de cas de TB déclarés par an connaît une augmentation progressive, passant de 1 789 en 2003 à 2755. Sur ces cas déclarés on note que 86%, ont une localisation pulmonaire dont 92% ont été confirmé par le diagnostic pulmonaire. Le diagnostic de la co-infection par le VIH est quasi systématique avec environ 99% des cas déclarés dépistés. L’on dénombre alors un total de 620 personnes vivant avec le VIH dont 572 sont sous traitement antirétroviral. L’incidence de la co-infection TB-VIH s’eleve à 10 en moyenne pour 100000 (6.5–14). Dans les cas de multi-résistance on note une incidence de 1.5 (0.3–2.7) pour 100000 habitants soit 236 cas de résistance à la Rifampicine et 70 cas de résistance à la Rifampicine et à l’isoniazide. La mortalité est en baisse et est estimée à environ 4,1 pour 100000

7 habitants.(15)(16)

Les malades sont pris en charge par plusieurs centres : le service de pneumologie et des maladies infectieuses du centre hospitalier et universitaire Tokoin de Lomé et de Kara, dans les centres hospitaliers régionaux sur l’ensemble du territoire et dans les centres de santé périphériques. Sur ces sites, le diagnostic de la TB est réalisé par la bacilloscopie sur examen de crachats après coloration de Ziehl Neelsen.

Le pays dispose d’un Laboratoire National de Référence qui confirme le diagnostic par la culture, le système BACTEC MGIT 960, le test immuno- chromatographique basé sur la détection des protéines MPT64 et les tests de sensibilité aux médicaments conventionnels (DST). (17, 18)

C-Agent pathogène

Le bacille tuberculeux est une mycobactérie du complexe tuberculosis : Mycobacterium

tuberculosis, Mycobacterium bovis et Mycobacterium africanum. (10)

La définition du genre Mycobacterium repose sur plusieurs critères : - L’acido-alcoolo-résistante des bacilles, BAAR

- La présence d’acides mycoliques à structure particulière et la valeur élevée (61 % à 71 %) du contenu en guanine-cytosine (GC %) de l’acide désoxyribonucléique (ADN) excepté pour M. Leprae (55 %) dans l’enveloppe de la bactérie

- La nature aérobies ou micro aérophiles des bacilles, qui sont aussi immobiles, non ramifiés et non sporulés.(19, 20)

D-Facteurs de risque

Les risques de survenue d’une TB sont influencés par l’interaction complexe entre différents facteurs environnementaux, propres à l’hôte et au bacille.(21)

- L’environnement

La TB est considérée comme une « maladie sociale » car elle se propage préférentiellement chez les communautés défavorisées et les individus désocialisés. Elle touche essentiellement les populations urbaines, les personnes âgées, les sujets en situation de

8

précarité et les migrants. La promiscuité, le nombre important de personnes vivant par pièce ainsi que la durée de l’exposition augmente le risque de développer une TB.

- Le bacille

La présence de cavernes sur la radiographie du contaminateur ou de fortes concentrations de bacilles à l’examen direct sont associés à un risque plus élevé d’infection mais aussi à un risque plus élevé d’évolution vers la maladie.

- L’hôte

L’insuffisance des moyens de défense et certains états de santé (infection VIH, diabète, insuffisance rénale, immunodépression, hémopathie, malnutrition, insuffisance rénale chronique terminale, gastrectomie) majorent le risque de développer la maladie, surtout chez les enfants de moins de 2 ans, les adolescents et les sujets de plus de 65 ans.(9) D’autres facteurs ont été incriminés tels que, le tabagisme, qui en induisant une inflammation bronchique et en altérant les macrophages alvéolaires, semble être responsable d’une augmentation du risque d’infection tuberculeuse et de progression vers la maladie.(22)

Aussi une personne exposée à un patient tuberculeux contagieux n’est pas forcement infectée par le bacille. En effet, la transmission du bacille dépend de plusieurs facteurs :

- La contagiosité du patient- source (statut bactériologie + virulence du bacille) - L’environnement dans lequel l’exposition a eu lieu et la proximité avec le patient - La durée de l’exposition (les contacts étroits à savoir plusieurs heures avec le patient

contagieux)

- Les moyens de défense de l’organisme de l’individu exposé, dont l’immunité cellulaire(9)(21)

9

E-Physiopathologie

La transmission du bacille est interhumaine et passe par voie aérienne directe. Elle se fait par l'inhalation des gouttelettes de salives et d’expectorations contenant les bacilles, produites en particulier par la toux d’un malade. (23)La première défense contre l’infection, une fois l’arbre respiratoire atteint, sont les macrophages alvéolaires. (24)Ceux – ci tentent de phagocyter l’agent pathogène et de le transporter à travers l'épithélium alvéolaire et dans les poumons. Il s’ensuit une réponse inflammatoire locale cellulaire lymphocytaire à prédominance Th1 et où les CD4 jouent un rôle effecteur central et dont le stade ultime est la formation d’un granulome inflammatoire avec une réaction ganglionnaire satellite conduisant au complexe gangliopulmonaire de la primo infection. Dans 90 % des cas, la réponse immunitaire de l’organisme prévient la prolifération des mycobactéries, qui peuvent persister à l’état quiescent dans les macrophages sous un mode réplicatif lent ou non, et contrôle l’infection en 3 à 9 semaines ce qui aboutit à une infection tuberculeuse latente.(25)

Quand la réponse immunitaire ne maîtrise pas l’infection, la maladie se développe dans les mois qui suivent, le plus souvent dans les 6 à 12 mois. Même après ce laps de temps une tuberculose peut survenir lors d’une baisse de l’immunité cellulaire ou lors d’une réinfection.(26)La figure 1 recapitule les différentes issues suite à l’inhalation du BK.(19)

10

Figure 1: Physiopathologie de l’infection tuberculeuse

F-Clinique

a-La Primo-infection tuberculeuse (PIT)

Elle suit l’infection initiale par le bacille. Souvent asymptomatique, elle guérit dans la plupart des cas ou entraîne une altération discrète de l’état général avec une toux, asthénie et fièvre modérée et / ou des manifestations radiologiques ainsi que la mise en évidence d’adénopathies périphériques. Dans 90 % des cas, la PIT n’évolue pas vers une maladie ; dans 10 % des cas chez l’adulte, suite à une diffusion par voie sanguine et lymphatique, elle conduit à une forme disséminée : la tuberculose active sous la forme d’une tuberculose pulmonaire et/ou extrapulmonaire, ou miliaire. Ce risque est plus fréquent durant les 2 années qui suivent la PIT surtout s’il existe des facteurs favorisants. (27)

Le diagnostic est basé sur deux tests d’immunodiagnostic en raison de l’absence de signes cliniques spécifiques : le test cutané tuberculinique, ou intradermoréaction (IDR) et les tests

11

sériques de détection de l’interféron gamma, connus sous l’acronyme IGRA (Interféron Gamma Release Assay). (25)

b-La tuberculose pulmonaire

Les localisations pulmonaires constituent la grande majorité des cas de TB maladie et représentent la majorité des formes contagieuses. (22)

La tuberculose pulmonaire est définie comme la tuberculose du parenchyme des poumons et de l’arbre tracheobronchial. C’est le résultat :

• Soit d’une infection exogène à partir d’un sujet très contagieux (Tuberculose primaire), et/ou chez un hôte plus ou moins immunodéprimé,

• Soit d’une réactivation endogène à partir de bacilles persistants après une infection tuberculeuse, ou une tuberculose pulmonaire insuffisamment ou non traitée ayant laissé en place des bacilles vivants (tuberculose secondaire). (9)

Les symptômes classiques regroupent une toux chronique, une production de crachats, perte d’appétit, perte de poids ; fièvre, sueurs nocturnes et hémoptysies ; toutes personnes présentant ces symptômes devraient être suspectées d’avoir la tuberculose surtout si elles sont connues pour avoir été en contact avec des malades. (28)

Cette forme évolutive peut être diagnostiquée par des changements radiographiques et une positivité bactériologique, qui précèdent souvent l’apparition des symptômes.(29)

La radiographie du thorax est évocatrice par la localisation et l’aspect des lésions. Les anomalies siègent typiquement dans les lobes supérieurs au sommet ou dans le segment apical du lobe inférieur. Elles sont isolées ou associées, à type d’infiltrat, caverne, nodule, souvent bilatérales, accompagnées d’une réaction pleurale. Ces manifestations cliniques et radiographiques doivent conduire à la réalisation d’une intradermoréaction et de prélèvements bactériologiques. (30)

12

c-Tuberculose extrapulmonaire

Elle est définie comme une tuberculose affectant d’autres sites que les poumons. Elle est souvent accompagnée de l’affection pulmonaire et peut affecter tout organe du corps humain, les atteintes les plus fréquentes étant ganglionnaires, pleurales ou ostéoarticulaires avec différentes manifestations cliniques.(31)

Les TB extrapulmonaires (TEP) sont fréquentes, atteignant 20 à 40 % selon les séries. Elles sont plus fréquentes chez les sujets de race noire, les femmes et les patients immunodéprimés. À l’échelle mondiale, l’OMS rapporte, parmi tous les cas de TB, 14 % de TBE sans atteinte pulmonaire concomitante.(22)

Les signes cliniques associent habituellement une altération de l’état général avec asthénie, amaigrissement et anorexie, une fièvre plutôt vespérale, des sueurs nocturnes quasi constantes, et des signes respiratoires (toux prolongée, expectoration mucopurulente ou hémoptoïque, douleurs thoraciques).(27)

Selon les différents sièges on distingue :

La tuberculose ganglionnaire, avec des adénopathies non inflammatoires, froides, non douloureuses, uniques ou multiples. Ces adénopathies sont le plus souvent cervicales, puis axillaires ou médiastinale. Le diagnostic est clinique mais des diagnostics différentiels doivent être posés pour éliminer différentes pathologies à savoir le cancer et d’autres infections virales ou bactériennes. (21) Les adénopathies multiples, ou à localisation autre que cervicale, correspondent à des tuberculoses plus importantes, plus souvent associées à des signes généraux (fièvre, perte de poids) et à une localisation pleuropulmonaire concomitante, en particulier décrites au cours du Sida.(27)

La méningite tuberculeuse, est une forme fréquente chez les enfants de moins de 2 ans et les adultes infectés par le VIH. Des maux de tête, une irritabilité, fièvre et altération de l’état général accompagnent le début de la maladie, et évolue de manière progressive. Il est important de poser aussi des diagnostic différentiel (méningites à liquides clairs : virale, fongique ou bactériennes partiellement traitées), cette forme étant une urgence médicale qui peut entrainer des séquelles neurologiques irréversibles. (21)

La tuberculose ostéoarticulaire quant à elle est un diagnostic à considérer dans toutes les lésions articulaires avec apparition insidieuse de la douleur, surtout si elle est

13

accompagnée des symptômes d'une maladie pulmonaire ou une histoire de contact avec un personne tuberculeuse.(32)La plus fréquente localisation ostéoarticulaire est la spondylodiscite tuberculeuse ou Mal de Pott. Elle correspond à une atteinte vertébrale et discale avec formation d’abcès froids paravertébraux pouvant entraîner des déformations rachidiennes et des tassements vertébraux ainsi que des complications neurologiques par compression.(27)

Dans le cas d’une atteinte urogénitale la localisation rénale est la plus fréquente et peut rester longtemps asymptomatique. Les symptômes sont génito-urinaires avec : dysurie, pollakiurie, nycturie, hématurie, douleurs lombaires.

Le diagnostic est évoqué devant une pyurie et une hématurie micro ou macroscopique ne répondant pas à une antibiothérapie.

Chez la femme, l’appareil génital peut être touché par voie hématogène et causer des douleurs abdominales, leucorrhées et métrorragies ; l’infection peut progresser vers d’autres organes et causer une stérilité. Chez l’homme, la localisation génitale est secondaire à l’atteinte rénale et se manifeste par une épididymite avec des douleurs scrotales.(21)

La tuberculose abdominale provient de la contamination du tube digestif qui se fait par la déglutition de sécrétions contaminées. L’ensemble du tube digestif peut être impliqué, depuis la bouche jusqu’à l’anus, sous forme d’ulcérations ou de masse d’allure tumorale exubérante pouvant faire dévier le diagnostic. L’évolution peut se faire vers des complications telles qu’une hémorragie, une perforation, une obstruction, une fistulisation et des troubles sévères de malabsorption.(27)

La pleurésie tuberculeuse et la péricardite tuberculeuse sont classiquement décrites dans les semaines ou mois suivant une primo-infection. Cependant, ces atteintes séreuses peuvent être concomitantes d’une tuberculose pulmonaire active ou d’une miliaire. L’épanchement pleural, souvent peu abondant, se caractérise par un exsudat à prédominance lymphocytaire, parfois hématique.(27) .

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Une infection généralisée, disséminée par voie hématogène (poumons, foie, rate, moelle osseuse, Méninges) porte le nom de tuberculose miliaire. On observe des opacités radiographiques micronodulaires (1 à 2 mm) disséminées dans les poumons et ressemblant à un aspect en « grains de mil » d’où le nom. Cependant, la radiographie pulmonaire peut être normale à un stade très précoce ce qui fait que le diagnostic de la miliaire tuberculeuse est avant tout clinique. Elle commence habituellement par de l’anorexie, des malaises, de la fièvre, une perte de poids, symptômes qui s’aggravent progressivement et s’enrichissent de diverses manifestations liées à la dissémination du bacille tuberculeux, mais qui aboutissent à un tableau infectieux sévère avec insuffisance respiratoire se majorant progressivement. (9) Elle survient classiquement peu de temps après une primo-infection ou à un stade terminal d’évolution d’une tuberculose chronique non traitée. Des facteurs prédisposants ont été décrits tels que l’alcoolisme, une cirrhose, un cancer, la grossesse en particulier dans la période du post-partum, un traitement par immunosuppresseurs, le VIH. En revanche, il n’existe souvent aucun antécédent de tuberculose. (33)Une fois le diagnostic établi, le traitement doit être rapidement initié.

d-Tuberculose latente

L’infection tuberculeuse latente (ITL) un état caractérisé par une réponse immunitaire persistante aux antigènes de Mycobacterium tuberculosis acquis antérieurement, sans signes cliniques manifestes d’une tuberculose active. La grande majorité des sujets infectés ne présentent ni les signes, ni les symptômes d’une tuberculose. Cependant l'infection initialement contenue par les défenses de l'hôte et restée latente a le potentiel d’évoluer en tuberculose active à tout moment. (34)

Une tuberculose latente sera recherchée chez les patients à risque tels que les sujets vivant avec le VIH, les contacts des cas de tuberculose pulmonaire (adultes et enfants), les patients qui commencent un traitement anti-facteur de nécrose tumorale (TNF), les patients en dialyse, ceux qui se préparent à une greffe d’organe ou à visée hématologique et les patients souffrant de silicose, les détenus, les membres du personnel soignant, les immigrants en provenance de pays où la charge de morbidité tuberculeuse est élevée, les sans-abri et les consommateurs de drogues illicites. Le dépistage devra se faire au moyen d’un test IFN-gamma ou d’une

15 IDR.(35, 36)

G-Diagnostic

Le diagnostic est évoqué devant des données cliniques, et radiologiques, mais la confirmation n’est que bactériologique parfois histologique sans que cette dernière ne soit spécifique. (37) Le diagnostic bactériologique repose sur la recherche de bacilles dans les produits d’expectoration (crachats spontanés, tubages gastriques, fibroscopie bronchique) ou sur les aspects anatomopathologiques des liquides ou biopsies tissulaires (urines, LCS, ganglion, os, moelle osseuse, liquide pleural et plèvre, ascite et péritoine, etc.) (10)(27)

a-Imagerie

La radiographie systématique du thorax reste un mode important de détection de la tuberculose, quand bien même elle ne serait pas spécifique car les anomalies radiologiques usuelles de la tuberculose pulmonaire sont caractéristiques, mais non pathognomoniques.

Elles consistent en opacités hétérogènes localisées ou dispersées des segments apicaux et dorsaux des lobes supérieurs, et des segments supérieurs des lobes inférieurs. Des nodules de contour flou et des opacités linéaires sont observés chez environ 25% des malades. Les excavations, typiques de la tuberculose secondaire, sont évidentes chez 20% à 45% des malades. Enfin, chez certains malades, la principale manifestation est un tuberculome, lésion ronde ou ovale mesurant de 0,5 à 4,0cm de diamètre ; des nodules satellites entourent le tuberculome dans près de quatre cas sur cinq. Il peut être difficile de différencier un tuberculome d’un nodule cancéreux.(9) la radiographie est cependant essentielle dans le diagnostic de la TB miliaire et dans les cas de suspicion de TB osseuse ou articulaire. L’échographie est utile pour confirmer un épanchement pleural.(21)La radiographie ne précisant pas la nature des lésions et il est nécessaire de documenter bactériologiquement la tuberculose.

b-Prélèvements

Afin de diagnostiquer une tuberculose il faut tout d’abord réaliser des prélèvements en fonction du siège de la maladie. Pour la tuberculose pulmonaire on fait appel aux

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expectorations (non salivaires) spontanées ou induites, au tubage gastrique le matin à jeun, à raison de 5ml minimum, aux aspirations bronchiques et au lavage broncho-alvéolaire.(38)Pour la tuberculose extra pulmonaire, les liquides de ponction pleurale, péritonéale, lombaire, péricardique, articulaire, ganglionnaire, l’hémoculture, les selles, les urines, le pus et les cultures des tissus divers sont utilisés. L’émission de bacilles étant discontinue et parfois faible, il est nécessaire de répéter chaque type de prélèvement 3 jours de suite. (19, 27)

c-Examen microscopique

Il permet de mettre en évidence les bacilles en se basant sur les propriétés d’acido-alcoolo-résistance des mycobactéries sans distinction. L’examen direct (ED)au microscope optique conventionnel permet un diagnostic rapide dans les 2 heures en permettant la mise en évidence du BK après la coloration de Ziehl-Nelsen à la fuschine des prélèvements. Cependant, il reste peu contributif dans les TEP, chez les enfants (difficulté de recueillir les prélèvements), et les patients VIH. Il n’est positif que lorsque la concentration bacillaire est au moins égale à 103−4/ml de produit soumis à l’examen. (37, 39)

Le microscope à fluorescence et spécialement le microscope LED (Light Emitting Diode) permet de mettre en évidence le BK après la coloration à l’auramine ou de Dugommier. Elle est aussi une méthode moins coûteuse et sa sensibilité est meilleure (84 %) avec une spécificité de 97 %. (37)

Un examen microscopique positif signifie que le malade est bacillifère, donc contagieux et doit être isolé ; tous les prélèvements, qu’ils soient positifs ou négatifs à l’examen direct, doivent être mis systématiquement en culture sur milieu de Löwenstein-Jensen, la méthode de référence, ce qui permet d’obtenir la souche et de l’identifier.(27)

d-La culture

La culture est la méthode de référence pour le diagnostic de tuberculose pulmonaire et extra pulmonaire. Sa sensibilité est de 60 à 90 %, et sa spécificité est de 100 %. Elle permet le diagnostic des tuberculoses à microscopie négative notamment la TEP où le diagnostic est difficilement atteint par l’examen direct. De plus, la culture permet d’établir un antibiogramme. Il faut distinguer les cultures sur milieu solide et sur milieu liquide.(37)