Traitement adjuvant
D- Mécanismes de résistance
Contrairement aux autres bactéries qui peuvent acquérir une résistance par transfert de matériel génétique tels que les plasmides et transposons, Mycobacterium tuberculosis acquiert sa résistance via des mutations chromosomiques spontanées.(63)(64)
La résistance à la rifampicine implique les changements de l’A.R.N. polymérase plus précisément des mutations sur le gène qui code cette enzyme (rpoB). La substitution d'acides aminés clés aboutirait ainsi aux changements de conformation et à une liaison défectueuse au médicament. (65)
La résistance à l'isoniazide implique quant à elle des mutations de plusieurs gènes, à katG,
inhA, oxyR, ahpC, furA. L'isoniazide est une prodrogue nécessitant une activation par la
catalase/peroxydase codée par katG. L'isoniazide activé interfère avec la synthèse des acides mycoliques essentiels en inhibant le NADH-dépendant l’enoyl-ACP réductase, qui est codée par inhA.(63, 64)
E-Diagnostic
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diagnostic par microscopie des frottis, la culture et un test de sensibilité génotypique et phénotypique (DST) dans les cas de rechutes et les cas suspects de TB pharmacorésistance.(66)
DST (Drug sensibility test)
Ce sont des tests de sensibilité aux médicaments sous formes de culture in vitro utilisant des méthodes phénotypiques pour déterminer la sensibilité de la bactérie à un médicament particulier. (67)
Plus précisément ce sont des antibiogrammes qui déterminent la résistante d’une souche à un antituberculeux au moyen de :
1) l'observation macroscopique de croissance dans des milieux sans médicament et ceux contenant du médicament ;
2) la détection ou mesure de l'activité métabolique ou des produits métaboliques ; 3) la lyse avec mycobactériophage ; et
4) la détection des mutations génétiques, en utilisant des techniques moléculaires. (41, 58)
Les tests génotypiques
En plus du diagnostic de la tuberculose, les techniques moléculaires permettent de détecter les résistances en identifiant les mutations génétiques :
Xpert MTB/RIF Genexpert : détecte les mutations du gène rpoB qui confèrent une résistance RIF. C’est une amplification par PCR en temps réel avec des sondes spécifiques des régions mutées. La détection de la résistance RIF est prédictive de la TB-MR parce que la mono-résistance RIF est relativement rare.
Les LPA
L’OMS a approuvé la technologie moléculaire LPA pour la détection de la résistance aux médicaments. Après amplification du gène cible, la technologie LPA hybride inverse permet de transformer des échantillons en une série de sondes Oligo nucléotidiques immobilisées sur une bandelette qui nécessite un délai d’environ huit heures. Deux tests basés sur une hybridation sur bandelette (ou Line Probe Assay, LPA) sont commercialisés : le test Inno-LiPA® RifTB (Innogenetics) et le test Genotype® MTBDR plus (Hain Lifescience).(21)
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F-Protocoles thérapeutiques
a-Objectif
Tout comme le traitement en première intention de la tuberculose, le traitement de la tuberculose multirésistante vise à :
- Guérir le patient et restaurer une bonne qualité de vie et sa productivité - Prévenir la mort,
- Réduire la transmission de la tuberculose aux autres
Et surtout parvenir à l’ensemble de ces résultats en générant le moins possible de toxicité.(43)
b-Principes
Principe de base
L’élaboration du régime thérapeutique repose sur quatre éléments : la connaissance des antécédents du patient et, en particulier, des médicaments qu’il a déjà reçus, le profil de sensibilité de la souche bactérienne, la connaissance des principes élémentaires de la chimiothérapie antituberculeuse ainsi que des caractéristiques des antituberculeux disponibles pour le traitement. (41, 68)
L'état sérologique du patient doit être établi, et traitement antirétroviral initié chez tous les patients infectés par le VIH. (58)
En fonction des antécédant du patient, un traitement standard peut être prescrit ou un traitement individualisé. (Figure 3)
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Figure 3 : Arbre décisionnel pour le choix de traitement d’un patient souffrant d’une TB- MDR ou RR
* Critères d'exclusion : Résistance aux médicaments de 2e ligne, les maladies extrapulmonaires et la grossesse.(69)
Sensibilité confirmée ou efficacité présumée de tous les médicaments du régime court (sauf la résistance à l'isoniazide).
Pas d'exposition à un médicament de deuxième intention dans le régime plus court de la TB-MR pendant plus d'un mois.
Aucune intolérance à un médicament du régime plus court de la TB-MR et aucun risque de toxicité (p. Ex. Médicaments). Interactions) Exclut la grossesse
Seulement les maladies pulmonaires
Tous les médicaments du régime plus court de TB-MR disponibles pour le programme.
NON
Régime TB – MDR court Régime MDR-TB plus long (individualisé)
OUI
Échec du régime, intolérance aux
médicaments, retour après une interruption >2 mois, l'émergence d'un critère d'exclusion*
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c-Schémas thérapeutiques
L’OMS recommande un traitement court de 9 – 12 mois dit le « régime Bangladesh » qui consiste en phase intensive avec la gatifloxacine ou Moxifloxacine M, Kanamycine Km, prothionamide Pto, Clofazimine C, l’isoniazide H à forte dose (max. 600 mg par jour), l’éthambutol E et le pyrazinamide Z pendant 4-6 mois, suivi d'une phase continue de maintenance de 5 mois avec la gatifloxacine/Moxifloxacine M, Clofazimine C, éthambutol E et pyrazinamide Z : 4 – 6 Km Cfz Mfx Pto EHZ/5Mfx Cfz EZ.(68, 70)
En fonction de l’antibiogramme de la souche infectante, des antécédents de traitement antituberculeux et des antécédents de contacts du patient, un régime individualisé peut être prescrit en respectant les étapes de la constitution d’un schéma thérapeutique suivantes :
1. Ajouter une nouvelle génération de fluoroquinolone groupe A
Lévofloxacine (Lfx) Moxifloxacine (Mfx) Gatifloxacine (Gfx)
2. Ajouter un agent injectable de deuxième ligne groupe B
Amikacine (Am) Capreomycine (Cm) Kanamycine (Km) Streptomycine (S)
3. Ajouter deux agents de deuxième ligne ou plus groupe C
Ethionamide / prothionamide (Eto/Pto) Cyclosérine /Térizidone (Cs/Trd) Linézolide (Lzd)
Clofazimine (Cfz)
4. Ajouter le pyrazinamide et tout autre agent de première ligne.
(S’ils peuvent aider à renforcer le régime) Groupe D1 Pyrazinamide (Z)
Éthambutol (E)
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5. Ajouter un agent du groupe D2
Bédaquiline (Bdq) Délamanide (Dlm)
6. Ajouter l'un ou l'autre de ces agents (si le régime ne peut pas être composé autrement)
Acide para-amino-salicylique (PAS) Imipenème-Cilastatine (Ipm-Cln) Meropeneme (Mpm)
Amoxicilline-clavulanate (Amx-Clv) (Thioacétazone)* (T)
Notons que la Bédaquiline ou le Délamanide peut être ajouté au régime long pour remplacer un autre agent de deuxième ligne ou pour le renforcer.
Les Carbapénèmes et le clavulanate sont utilisés ensemble.
*Le statut VIH doit être testé et confirmé comme étant négatif avant le début de la thioacétazone. (69)
Les durées de traitement sont fonction du régime choisi, pour le régime court, la phase intensive est de Durée : 4-6 mois contre 8 mois pour le régime long alors que la phase de poursuite est de 5 mois pour le régime court et 12 mois ou plus pour le régime long.(69)
d-Prise en charge chirurgicale de la tuberculose MDR
Chez les patients atteints de TB-MR/RR-TB, la résection pulmonaire partielle élective (lobectomie ou résection par coin) peut être utilisé en même temps qu'un traitement contre la tuberculose multirésistante,(69) cependant la durée optimale du traitement après la résection reste inchangée. (58)
La chirurgie n'est à envisager qu'après un examen minutieux et la sélection des patients ainsi que leur prise en charge doit être interdisciplinaire.
Les candidats à une intervention chirurgicale comprennent les patients présentant une maladie unilatérale (ou maladie bilatérale apicale dans certains cas) avec une fonction
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pulmonaire adéquate qui n'a pas répondu favorablement au traitement médical ou ayant un risque élevé de rechute ou d'échec thérapeutique malgré la bonne réponse à la thérapie.(40,58)