Article pp.675-684 du Vol.22 n°6 (2002)

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Les vitamines et oligoéléments dans la prévention des malformations fœtales

Max FAVIER

Il faut tout d’abord rendre hommage aux pédiatres qui ont montré que la compréhension de la nutrition de la femme enceinte pouvait avoir des effets bénéfiques pour l’enfant.

Aborder le problème de la prévention nutritionnelle, c’est s’intéresser essentiellement aux micronutriments. Les carences en macronutriments ont peu d’im- pact, sauf dans des circonstances extrêmes, sur la croissance fœtale et n’induisent pas, en tout cas, de malformations. En revanche, les carences expé- rimentales sévères peuvent induire, quand il s’agit de certains micronutriments, des malformations, bien documentées chez l’animal. Les conséquences de microcarences dans l’espèce humaine sont beaucoup plus difficiles à étudier car le fœtus est relativement protégé. La tératogénicité peut aussi être induite par des excès en certains nutriments, excès parfois minimes et très proches des apports recommandés. L’étude des statuts des populations en âge de pro- créer, et pendant la grossesse est à la base des différents travaux. Il faut, puisque la tendance est à supplémenter, parfois de manière inconsidérée, avoir toujours à l’esprit que des interactions nutritionnelles entre les éléments appor- tés peuvent être sources de problèmes.

Il est souvent dit que les besoins fœtaux sont satisfaits en priorité. En effet, le fœtus se comporte vis-à-vis de sa mère comme « un prédateur sélectif ».

Ainsi, il est toujours protégé au mieux car il puise dans les réserves maternelles.

La mère subit au cours de la grossesse de très nombreuses modifications phy- siologiques, notamment hormonales dont le but est d’assurer la formation et la croissance fœtale.

La plus grande partie des réserves maternelles se constitue au cours des deux premiers trimestres. Le statut maternel en micronutriments a tendance à diminuer très progressivement au cours de la grossesse pour la plupart des micronutriments.

Service de gynécologie-obstétrique du CHU de Grenoble, Hôpital Sud.

Correspondance MFavier@chu-grenoble.fr

©Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délit

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Les modifications de l’alimentation sont fréquentes et dues à des modifications du goût (la femme enceinte a une appétence particulière pour les hydrates de carbone et néglige les autres apports, ce qui peut être facteur de déséqui- libres nutritionnels). L’apparition fréquente de troubles digestifs contribue à modifier les apports. Enfin, certaines habitudes peuvent être néfastes : cafété- ria, régimes hypocaloriques (facilement déséquilibrés) il en est de même des supplémentations abusives, surtout des monosupplémentations. Enfin, les techniques culinaires et industrielles peuvent être facteur de déséquilibres.

Prévalence des déficiences de statut en micronutriments en début de grossesse (d’après HININGER, Tema 10.2000)

Un travail récent d’évaluation du statut en micronutriments a été effectué à 14 semaines d’aménorrhée. Il existe un déficit vitaminique qui porte sur la vitamine A, et surtout sur le β-carotène et sur la vitamine B₉. Le pourcentage de déficit en zinc est extrêmement important. En ce qui concerne le fer, les déficits sont très limités.

Quelques éléments, peu nombreux, pourraient avoir une action. Le rôle de la vitamine A, dans la différenciation cellulaire et dans l’expression génique, rend cette vitamine potentiellement tératogène. Une carence en vitamine A n’entraîne que peu de risques de malformations. Néanmoins deux ou trois publications

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montrent des malformations oculaires lors d’une carence sévère. Le fœtus paraît donc très protégé. Cependant, un apport en excès, au-delà de 6 000 UI de vitamine A, (alors que les apports quotidiens recommandés sont beaucoup plus faibles), est potentiellement tératogène. Ainsi, chez l’animal, des atteintes oculaires, urinaires, du système nerveux… ont été décrites. Quelques cas isolés ont été rapportés et deux études essentielles (rétrospective et prospective) montrent que le risque d’avoir une malformation au-delà de 3 000 UI n’est pas négligeable. Cependant, toutes les autres études ne montrent pas d’augmentation du risque. Il existe donc un risque potentiel facilement jugulé car la supplé- mentation systématique en vitamine A n’est pas justifiée. En fait, il est préférable qu’une grande partie (60 %) d’une éventuelle supplémentation soit donnée sous forme de β-carotène, précurseur non tératogène.

La vitamine B₉est la vitamine la plus étudiée. Les dérivés réduits des poly- glutamates sont les formes actives : les folates. Ces folates ont un rôle physio- logique de première importance. En effet, ce sont des coenzymes d’enzymes qui président aux échanges des unités monocarbonées. Par ce système, les folates tiennent un rôle dans le métabolisme des acides aminés et dans la syn- thèse des protéines et des acides nucléiques par l’intermédiaire des bases puriques et pyrimidiques. Les besoins en vitamine B₉sont augmentés au cours de la grossesse : ils sont d’environ 500 µg/j contre 300 µg/j chez un l’adulte du même âge qui n’attend pas d’enfant. Seuls ces apports permettent d’équilibrer le statut vitaminique. Il existe aussi pour la vitamine B₉des déficits par déséqui- libre alimentaire, ne serait-ce que par le coût induit par une alimentation enrichie en vitamine B₉. Dans la population française, 60 % des apports en vitamine B₉ sont apportés par les fruits et légumes. HERCBERG a montré que 23 % des femmes ont des apports insuffisants.

Il existe des situations à risques :

– les femmes qui débutent une grossesse après une contraception œstro- progestative longue (induction de déficits de vitamines du groupe B) ; – les grossesses multiples, la multiparité et les grossesses rapprochées

épuisent les réserves ; – les femmes dénutries ; – les femmes obèses ; – les femmes alcooliques ;

– les femmes ayant des hémorragies au cours de leur grossesse ; – certains traitements interférant avec le métabolisme des folates ; – les adolescentes.

De plus, les aliments riches en folates sont en général peu utilisés au cours de la grossesse.

Comment éviter une carence ? Trois possibilités existent : optimiser les apports alimentaires (mais cela coûte relativement cher), enrichir les aliments (en vitamine B, comme aux États-Unis) ou supplémenter.

Quelles sont les conséquences d’une carence en folates ? Celle-ci a été bien étudiée. La conséquence la plus évidente est l’atteinte de la fermeture du tube neural. Si une action correctrice doit avoir lieu, elle doit être envisagée très précocement en période périconceptionnelle, car à 28 jours de la vie intra-uté-

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rine, la fermeture du tube neural est déjà accomplie. De la non-fermeture du tube neural résultent le spina-bifida, les anocéphalies, certaines exencépha- lies… La non-fermeture du tube neural a une origine à la fois génétique et nutritionnelle. Elle est génétique car il existe un risque de récurrence : ainsi, cette malformation est plus fréquente chez des femmes ayant elles-mêmes une anomalie ou ayant déjà un enfant atteint. La part nutritionnelle est démontrée dans un certain nombre d’études. Cette anomalie est relativement fréquente (1/1 000 dans notre pays et 1/400 dans certains pays). L’élément important est que le risque de récidive est très élevé. Les travaux de GIROUDeffectués sur l’apparition expérimentale d’une altération du tube neural (ATN) chez des animaux carencés en folates, et de nombreux autres travaux, ont montré qu’une ATN s’accompagnait d’une diminution du statut en folates. Les travaux les plus clas- siques et les plus célèbres sont ceux de SMITHELLSet LAURENCEfaits au pays de Galles. À partir de ces travaux, une considérable proposition de prévention nutritionnelle du risque de récurrence a été faite. Les résultats des études ont montré une diminution très importante du risque. Cependant, aucun consensus n’est établi sur les doses comprises entre 500 µg et 5 mg. Le seul élément connu est que l’apport de 400 µg/j permet d’obtenir une folatémie érythrocy- taire de 400 ng/L qui semble suffisante pour assurer une prévention.

Certains traitements anti-folates doivent bénéficier d’une prévention nutritionnelle par les folates. Des travaux récents (HERNANDEZ-DIAZ, 2000) ont mon- tré qu’en cas d’utilisation de certains traitements antiépileptiques, le risque relatif d’ATN qui était de 2,2 redevient normal grâce à une supplémentation en folates. La question est donc de savoir si une supplémentation en folates doit être proposée dans la population générale : en effet, 95 % des ATN surviennent sans antécédents (MULINARE, 1988). Des études ont démontré qu’un apport supplémentaire en folates entraîne une chute de la prévalence des ATN. Une étude importante (CZEIZEL, 1992) faite en Hongrie montrait que le risque d’ATN devenait nul dans le cas d’une polysupplémentation. Mais le contexte est diffé- rent : en Hongrie, la fréquence des ATN est importante et les apports nutritionnels alimentaires sont inférieurs de moitié aux apports nutritionnels français.

Une méta-analyse (LOCKSMITH, 1998) et surtout quatre études randomisées publiées récemment montrent, dans la population générale, une diminution tout à fait considérable du risque. Tout le monde s’accorde sur le bien fondé d’une supplémentation en vitamine B₉. Le problème à résoudre est donc de définir la dose. Une recommandation ministérielle d’août 2000 conclut à la supplémenta- tion des femmes enceintes, surtout en période périconceptionnelle, avec 400 µg/j de folates. La Société française de pédiatrie recommande une supplé- mentation de 200 µg/j, le CNGOF, de 200 à 400 µg/j (200 µg/j semblent suffi- sants dans la population en général).

Les États-Unis ont suivi une autre voie car certains travaux ont montré que cette supplémentation préconisée n’était suivie que dans un nombre limité de cas. Seules 29 % des femmes enceintes connaissaient cette possibilité et 20 % en bénéficiaient d’où la décision de la FDA (Food and Drug Administration) d’enrichir les céréales en vitamine B (140 µg/100 g pour la vitamine B₉). Un travail de JACQUESen 1999 a montré que la supplémentation en folates entraîne une augmentation de la folatémie et une diminution de l’homocystéinémie (favo- rable sur le plan cardio-vasculaire). Mais ABRAMSKY (1999) a constaté, après 1980, une diminution progressive de la prévalence des ATN, et, à partir des années 1990, une stabilisation de leur fréquence, sans aucune nouvelle diminu- ©Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délit

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tion après l’enrichissement. La question est donc de savoir si, véritablement, la quantité de vitamine B₉ proposée pour l’enrichissement est suffisante. Dans une étude prospective, des complexes polyvitaminés (pour lesquels il est toujours difficile de déterminer la part d’efficacité des différentes vitamines) ont été testés (TOLAROVA, 1995) sur la prévention d’autres malformations. La prise de doses élevées d’acide folique montre une diminution du risque de récurrence des fentes de labiopalatine. Une prévention primaire est-elle donc possible ? Différents travaux montrent, en effet, une diminution tout à fait significative des anomalies urinaires et des malformations cardio-vasculaires (en particulier au niveau du septum ou des gros vaisseaux) lorsqu’une supplémentation en vitamines B₉, B₆, B₁₂, C, E et en zinc est utilisée en période périconceptionnelle.

CZEIZEL en 1994 a prouvé l’innocuité de cette supplémentation en suivant des enfants jusqu’à l’âge de dix ans. Lors de situations à risque potentiel, les doses doivent être augmentées jusqu’à 400 µg/j de vitamine B₉.

Le zinc est un élément de première importance car ce métal est cofacteur de 300 métalloenzymes présidant à différentes synthèses hormonales, dont celles des prostaglandines, intervenant sur la multiplication cellulaire, la migration et la réparation tissulaire (notamment pour les protéines « doigts à zinc »). Le zinc est également un métal antioxydant : il agit au niveau de la stabilisation des mem- branes lipidiques. De nombreuses interactions métaboliques existent aussi : avec le folate, le fer et le cadmium. Le statut en zinc au cours de la grossesse diminue progressivement. Les apports habituels sont d’environ 10 mg alors que les recommandations sont de 20 mg. En 1990, une première étude (FAVIERA., FAVIER M., REYFR) a été faite sur 540 femmes enceintes : les femmes ayant donné naissance à un enfant malformé avaient des zinguémies abaissées. Il a également été observé qu’un nombre important de femmes, ayant eu des enfants avec des ATN, avait une zinguémie abaissée par rapport aux femmes qui avaient eu des enfants normaux. Nous avons également effectué un travail de tératogénèse chez des rates gravides et carencées en zinc puis sacrifiées au 20^e jour : nous avons observé un effondrement du statut en zinc et en vitamine B₉. L’explication est que le zinc intervient probablement comme coen- zyme de la tétrahydrofolate réductase permettant l’absorption des folates et leur transformation au niveau hépatique. La carence a également entraîné pour ces rates de fréquentes anomalies fœtales, en particulier neurologiques (ATN).

Une supplémentation en tétrahydrofolate ne rétablissant pas le statut en vitamine B₉, l’hypothèse d’une véritable interaction entre le zinc et les folates a donc été à nouveau posée. De nombreux travaux, expérimentaux (depuis le travail deHURLEY), ont montré que le zinc avait une action au niveau de la fermeture du tube neural. Les travaux de SIVERont montré qu’au Moyen-Orient et en Turquie existait une correspondance entre les zones géographiques de carences en zinc et celles de fréquences d’ATN Le zinc et les folates agissent en synergie. Une supplémentation en zinc peut donc être proposée en complé- ment des folates dans la prévention des ATN.

Le cadmium est, quant à lui, tératogène, son intoxication est aiguë et rare.

Son antidote est le zinc. Le cadmium est présent dans la fumée du tabac. Les hypothèses d’action sont que le cadmium inhibe l’absorption du zinc, et inhibe l’activité d’une enzyme de réparation (Fpg). En effet, l’activité de cette enzyme de réparation est diminuée par la prise de cadmium, mais elle est rétablie par celle de zinc.

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Certaines pathologies, accompagnant la grossesse, entraîne une élévation du stress oxydant, déjà spontanément augmenté par la grossesse. Sur un plan expérimental, au cours d’un diabète induit, les malformations sont beaucoup plus importantes mais, en revanche, la prise d’un régime enrichi en antioxydant réduit le pourcentage de malformations. Ainsi, l’utilisation de la vitamine E peut diminuer, chez la rate diabétique, les embryopathies.

Les dernières hypothèses concernant l’intervention de la nutrition sur les malformations fœtales sont l’existence des radicaux libres. Ces radicaux libres sont le résultat du métabolisme aérobie : ce sont des dérivés labiles de l’oxy- gène possédant un électron célibataire. Cet électron peut être transféré sur l’ADN, entraînant ainsi des mutations. Celles-ci peuvent être corrigées par un système enzymatique. Si cette réparation est imparfaite, des malformations apparaissent.

Activité de la Fpg (enzyme de réparation) Auschuss : Carcinogenesis 2000.

Taux de malondialdéhyde placentaire dans le cas d’une grossesse « normale » et pour une femme diabétique (YUPPING, 1992).

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Diabète expérimental et malformations (en % de malformations) VIANAM., 2000. Free rad. Bio Med.

Le fer favoriserait l’apparition du radical hydroxyl, radical libre extrêmement actif. La supplémentation en fer a des effets délétères sur le statut en vitamine E : elle entraîne une baisse des taux de la vitamine E et une augmentation des stigmates de la lipoperoxydation.

Effet d’une supplémentation en fer sur le statut en vitamine E et la lipoperoxydation (LACHILIB., HININGERI. Int. J. Trace elem. Med., sous presse).

Il est plus difficile d’agir sur les radicaux libres. De grands espoirs d’intervention sont encore présents dans des situations pouvant être tératogènes (dia- bète). Mais il est aussi possible d’agir dans le cas de certaines carences (vitamine B₉et zinc).

En résumé, les carences nutritionnelles concernent essentiellement la vitamine B₉et le zinc. Personnellement, je donne toujours des doses élevées de vitamine B₉(4 à 5 mg/j) associé à 20 mg d’acétate de zinc dans la prévention d’une récidive d’ATN.

Il faut également se méfier des grossesses à risque oxydatif : il faut se pré- occuper plus particulièrement des femmes diabétiques et tabagiques. Il faut

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alors éviter de supplémenter en fer et proposer éventuellement une supplémen- tation en zinc, en vitamines E et C si un traitement martial était nécessaire (ané- mie vérifiée biologiquement).

Enfin, il faut éviter les excès de vitamine A (facile à éviter) et de fer (réservé aux femmes qui en ont besoin). De plus, il ne faut pas hésiter à préférer à une monosupplémentation, une polysupplémentation équilibrée, riche en antioxy- dants (vitamine E et zinc).

Enfin, en cas d’excès en cadmium, ce qui est rarissime, la supplémentation en zinc peut jouer un rôle positif (tabagisme).

Comment résumer le problème de la prévention des malformations ? La supplémentation doit être précoce (période périconceptionnelle), équilibrée (favoriser la polysupplémentation aux monosupplémentations, facteurs de déséquilibres), et adaptée à chaque cas pour éviter un risque de récurrence ou des situations à risque dans une population générale.

Pour le zinc, la dose recommandée est de 20 mg et, pour la vitamine B₉, elle est fonction d’une récurrence ou de la population en général.

Il faut toujours essayer de dégager le contexte nutritionnel de ces femmes, les situations à risques et donner des conseils nutritionnels.

RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES

ABRAMSKY L, BOTTING B., CHAPPLE J., STONE D., 1999. Has advice on periconceptional folate supplementation reduced neural tube defenders. Lancet, 354, 998-999.

BENTLEY JR., FERRINI RL., HILL LL., 1999.

Folic acid fortification of grain products in the US to prevent neural tube defenders. Am. J.

Prev. Med., 16, 3.

BOOG G., 1997. La supplémentation en cas de grossesse pathologique. J. Gynecol. Obs- tet. Biol. Reprod., 26, 115-126.

BOTTO LD., KHOURY MJ., MULINARE J., ERICKSON J.D., 1996. Periconceptional multivitamin use and the occurrence of cono- truncal heart defects: results from a population-based, case-control study. Pedia- trics, 98, 911-917.

BRADAI R., SIGER D., CHAKROUN R., 1999.

La supplémentation en acide folique à 200 µg/j pendant la période périconception- nelle : un comportement de santé publique nécessaire pour réduire l’incidence du Spina- bifida. Contracept. Fertil. Sex., 27 (3), 238- 242.

COHLAN S.Q., 1954. Congenital anomalies in the rat produced by excessive intake of

vitamin A during pretentaine. Pediatrics, 13, 556.

CROSS C.E., VAN DER VLIET A., EISERICH J.P., 1998. Cigarette smokers and oxydant stress: a continuing mystrery. Am. J. Clin.

Nutr., 67, 184-5.

CZEIZEL A.E., DUDAS I., 1992. Prevention of the first occurrence of neural tube defects by periconceptional vitamin supplementation. N.

Engl. J. Med., 327, 1832-5.

CZEIZEL A.E., 1993. Prevention of congenital abnomalies by periconceptional multivitamin supplementation. Br. Med. J., 306, 1645- 1648.

CZEIZEL A.E., DUDAS I., METNEKI J., 1994.

Pregnancy outcomes in a randomized controlled trial of periconceptional multivita- min supplementation. Final Report Arch.

Gynecol. Obstet., 255, 131-139.

CZEIZEL A.E., DODO M., 1994. Postnatal somatic and mental development after periconceptional multivitamin supplementation.

Arch. Dis. Child, 70, 229-233.

CZEIZEL A.E., 1995. Congenital abnormali- ties are pretentaine. Epidemiology, 6, 205- 207.

(9)

CZEIZEL A.E., 1996. Reduction of urinary tract and cardiovascular defects by pericon- ceptional multivitamin supplementation. Am.

J. Med. Genet., 62, 179-183.

DELIGNE P., BONNARDOT J.P., KERISIT S., PERIER J.F., LARUELLE P., 1990. Lipid per- oxidation levels and antioxidant activities of blood plasma in parturients and new born infants immediately after normal delineavit.

Adv. Exp. Med. Biol., 264, 573-576.

ELEFANT E., MIGNOT G., 1995. Grossesse : acide folique et prévention des anomalies du tube neural. La Revue Prescrire, 15, 757-64.

ELEFANT E., 1997. Conséquences d’une carence, d’un excès en vitamine A et intérêt d’une supplémentation systématique. J.

Gynecol. Obstet. Biol. Reprod., 26, 95-99.

ERIKSSON U.J., SIMAN C.M., 1996. Pre- gnant diabetic rats fed the antioxidant butyla- ted hydroxytoluene show decreased occurrence of malformations in offspring.

Diabetes, 45, 1497-1502.

FAVIER A., FAVIER M., 1990. Place de la carence en zinc dans l’étiologie des malfor- mations du tube neural. Rev. Fr. Gynecol.

Obstet., 85, 13-27.

FAVIER M., FAURE P., ROUSSEL AM., BLACHE D., FAVIER A., 1993. Zinc deficiency and dietary folate metabolism in pre- gnant rats. J. Trace Elem. Elect. Health Dis., 7, 19-24.

FAVIER M., HININGER I., Supplémentation en fer de la femme enceinte. Génésis, 27, 29- 32.

FAVIER M., HININGER I., 1997. Oligoélé- ments : zinc, cuivre, sélénium, chrome.

Conséquence d’une carence, d’un excès en oligoéléments et intérêt d’une supplémenta- tion systématique. J. Gynecol. Obstet. Biol.

Reprod., 26, 109-114.

GIROUD A., LEFEBVRES J., DUPUIS R., 1952. Répercussions sur l’embryon de la carence en acide folique. Rev. Internat. Vita- minol., 24, 420-429.

HERBERT V., 1990. Development of folate human deficiency. In: Picciano M.F., Stoks- tad E.L.R., Gregory III J.R.). Folic acid meta- bolism health and disease. Ed Wiley-Liss, 195-210.

HERCBERG S., BICHON L., GALAN P., CHRISTIDES JP., CARROGET C. POTIER DE COURCY G., 1987. Iron and folate status of pregnant women: relationship with dietary intakes. Nutr. Rep. Intern., 35, 915-930.

HERNANDEZ-DIAZ S., WERLER M.M., WAL- KER A.M., MITCHELL A.A., 2000. Folic acid antagonists during pregnancy and the risk of birth defenders. N. Engl. J. Med., 22, 1608- 1614.

HININGER I., FAVIER M., FAURE H. et al., 2000. Trace element and vitamin deficiencies in French pregnant women. Trace Elements in man and animal. Klewer Academic Edit New York, 10, 377-78.

HURLEY L.S., 1981. Teratogenic aspects of manganese, zinc, and copper. Nutrition Phy- siol. Rev., 61, 249-295.

LI D.K., DALING J.R., MUELLER B.A., HIC- KOK D.E., FANTEL A.G., WEISS N.S., 1995.

Periconceptional multivitamin use in relation to the risk of congenital urinary tract anoma- lies. Epidemiology, 6, 212-218.

LUMLEY J., WATSON L., WATSON M., BOWER C., 2000. Periconceptional supplementation with folate and/or multivitamins for preventing neural tube defenders. Cochrane Database Syst. Rev., 2, CD001056.

LUND E., WHARF G., FAIRWEATHER-TAIT J., 1999. Oral ferrous sulfate supplements increase the free radical-generating capacity of feces from healthy volunteers. Am. J. Clin.

Nutr., 69, 250-5.

MARTINEZ-FRIAS M.L., RODRIGUEZ- PINILLA E., 1992. Folic acid supplementation and neural tube defects. Lancet, 340, 620.

MRC VITAMIN STUDY RESEARCH GROUP, 1991. Prevention of neural tube defects:

results of the medical research council vita- min study. Lancet, 338, 131-7.

MULINARE J., CORDERO J.F., ERICKSON J.D., BERRY R.J., 1988. Periconceptional use of multivitamins and the occurrence of neural tube defenders. JAMA, 260, 3141-5.

ROTHMAN et al., 1995. Teratogenicity of high vitamin A intake. N. Engl. J. Med., 333, 1369-1373.

SCHWARZ K., COX J., SHARNA S., 1995.Cigarette smoking is pro-oxidant in pregnant women regardless of antioxidant nutrient intake. J. Nutr. Env. Med., 5, 225- 234.

SIMMER K., LORT PHILLIPS L., JAMES C., THOMPSON R.P., 1991. A double blind trial of zinc supplementation in pretentaine, Eur.

J. Clin. Nutr., 45, 139-44.

SMITHELLS R.W., SHEPPARD S., SCHO- RAH C.J., 1976. Vitamins deficiencies and

(10)

neural tube defenders. Arch. Dis. Child., 51, 944-950.

TOLAROVA M., HARRIS J., 1995. Reduced recurrence of orofacial clefts after periconceptional supplementation with high-dose folic acid and multivitamins. Teratology,, 51, 71-78.

UOTILA J., KIRLOLA A.L., RORARIUS M., 1994. The total peroxyl radical-trapping abi- lity of plasma and cerebrospinal fluid in nor- mal and preclamptic parturientes. Free Rad.

Biol. Med., 16, 581-90.

VORMAN J., HOLLGRIEGL V., MERKER H.J., GUNTHER T., 1986. Effect of valproate on zinc metabolism in fetal and matenral rats fed normal and zinc deficient diets. Biol. Trace El Res., 10, 25-35.

WALD N.J., HACKSHAW A.K., STONE R., SOURIAL N., 1996. Blood folic acid and vitamin B₁₂in relation to neural tube defenders.

Br. J. Obstet. Gynaecol., 103, 319-324.

WALLER D.K., 1997. Why neural tube defects are increased in obese women?

Contemorary Ob/Gyn, October.

WATANABE T., ENDO A., 1989. Species and strain differences in teratogenic effects of bio- tin deficiency in rodents. J. Nut., 119, 255-61.

WERLER M.M., SHAPIRO S., MITCHELL A.A., 1993. Periconceptional folic acid expo- sure and risk of occurrent neural tube defen- ders. JAMA, 269/1257-61.

YANG Y., LIU J., CUI H., 1998. Effect of zinc on cadmium induced fetal damage. Wei Sheng Yen Chin, 27, 112-115.