Article pp.523-544 du Vol.22 n°5 (2002)

(1)

REVUE

Protéines alimentaires et athérosclérose

Gérard DEBRY

¹

SUMMARY Dietary proteins and atherosclerosis.

The effects of dietary proteins on plasma lipids, on the process of oxidation and on homocysteinemia, platelet aggregation, atherosclerosis, arterial hypertension and thrombosis have been investigated in animal models and in humans. Although sometimes conflicting, the results of epidemiological sur- veys and experimental studies, show that, in contrast to vegetable proteins, animal proteins might be well promote the development of atherosclerosis in subjects genetically predisposed to atherosclerosis, particularly in hypercholesterolemic subjects. Their eventual effects on healthy subjects have not been still proven. For the analysis of the results, several factors have to be taken into account: genetic, dietary environment and fats in particular, cholesterol, dietary fibers and isoflavones. The atherogenic, hypertensive and thrombotic effects depend on the amino acid composition of proteins, on the nature of the peptides released during digestion and of the extent of their immunologic effects.

The mechanisms behind these pathogenic effects are complex and still under discussion also new investigations are necessary.

Key-words: dietary proteins, plasma lipids, atherosclerosis, arterial hyperten- sion, thrombosis.

RÉSUMÉ

Les effets des protéines alimentaires sur les lipides plasmatiques et leur oxydation ainsi que sur l’homocystéinémie, l’agrégation plaquettaire, l’athérosclé- rose, l’hypertension artérielle et la thrombose ont été étudiés chez les modèles animaux et chez l’homme. Les résultats des enquêtes épidémiologiques et des études expérimentales, bien que parfois conflictuels, indiquent que, contrairement aux protéines végétales, les protéines animales pourraient favoriser le développement de l’athérosclérose chez les sujets génétiquement prédisposés et notamment chez les sujets hypercholestérolémiques. Leurs éventuels effets chez les sujets non prédisposés ne sont pas encore prouvés. De nombreux facteurs doivent être pris en compte lors de l’analyse des résultats : génétique et environnement alimentaire, notamment les graisses, le cholestérol, les fibres

1. Professeur émérite de nutrition humaine, Université Henri Poincaré-Nancy I, SERES Faculté de méde- cine, 9 avenue de la Forêt de Haye, 54505 Vandœuvre-lès-Nancy, France.

©Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délit

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alimentaires et les isoflavones. Les effets athérogènes, hypertensifs et thrombotiques dépendent de la composition des protéines en acides aminés, de la nature des peptides libérés lors de la digestion et de l’importance de leurs effets immunologiques. Les mécanismes de ces effets pathogènes sont complexes et encore en discussion aussi de nouvelles investigations sont néces- saires.

Mots clés : protéines alimentaires, lipides plasmatiques, athérosclérose, hyper- tension artérielle, thrombose.

1 – INTRODUCTION

Bien que les consommations de lipides et de cholestérol soient actuellement reconnues comme les facteurs nutritionnels majeurs de l’athérosclérose il est utile de se souvenir que les premières investigations expérimentales, trop sou- vent oubliées, ont étudié les effets des protéines animales sur les lipides hépa- tiques et plasmatiques ainsi que sur le développement de l’athérosclérose, notamment ceux de la viande chez le lapin (

GARNIER

et

SIMON

, 1907) et chez le chien (

D

’

AMATO

, 1908). Les résultats de ces recherches ont été rapidement confirmés (

IGNATOWSKI

, 1908a, b ;

FAHR

, 1912) et les effets des protéines, selon leurs natures telles que la viande (

LUBARSCH

, 1909, 1910), ou diverses associa- tions de viande, de jaunes d’œufs, de blancs d’œufs et de lait (

STAROKADOMSKY

et

SSOBOLEW

, 1909 ;

STUCKEY

, 1911, 1912) ont pu être précisés. Sur la base de ces résultats les protéines ainsi que le cholestérol furent considérés comme responsables des lésions artérielles d’athérosclérose (

CHALATOW

, 1912 ;

WES

-

SELKIN

, 1913 ;

ANITSCHKOW

et

CHALATOW

, 1913 ;

WACKER

et

HUECK

, 1913). Une corrélation positive a pu être établie chez les lapins entre la consommation de protéines animales, la concentration de cholestérol dans le sérum et l’impor- tance de l’athérosclérose même en l’absence de cholestérol dans l’alimentation (

NEWBURGH

et

CLARKSON

, 1923a, b). Quelques années plus tard

MEEKER

et

KES

-

TENS

démontrèrent, que l’alimentation hyperprotéique augmentait la cholestéro- lémie chez le lapin ou était sans effet selon qu’elle contenait des protéines animales ou des protéines végétales (

MEEKER

et

KESTENS

, 1940, 1941). Ultérieu- rement ces résultats furent à nouveau confirmés chez le lapin (

ENSELME

et al., 1963) ainsi que l’augmentation de l’effet hypercholestérolémique des protéines animales lorsque du cholestérol était ajouté à l’alimentation du poulet (

KRIT

-

CHEVSKY

et al., 1959) et du lapin (

HOWARD

et al., 1965). De même que chez l’animal l’effet hypercholestérolémiant des protéines animales par rapport aux protéines végétales a été constaté chez l’homme (

WALKER

et al., 1960 ;

HODGES

et al., 1967). Au cours de la même période une corrélation positive entre la pré- valence des maladies cardio-vasculaires et la consommation des protéines ani- males ou celle des graisses a été établie lors des études épidémiologiques (

YERUSHALMY

et

HILLEBOE

, 1957 ;

YUDKIN

, 1957). Cependant, lors des années ultérieures, l’intérêt porté aux protéines disparut au profit de la théorie lipidique de l’athérosclérose.

Récemment de nombreux travaux rapportés dans plusieurs revues géné-

rales ont à nouveau insisté sur le rôle des protéines (

CONNOR

et

CONNOR

, 1972 ;

CARROLL

, 1981 ;

KRITCHEVSKY

et

CZARNECKI

, 1982 ;

KRITCHEVSKY

, 1983 ;

DEBRY

,

_©Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délit

(3)

1987 ;

BARTH

et

PFEUFFER

, 1988 ;

KRITCHEVSKY

, 1993 ;

TERPSTRA

et al., 1983a, b ;

DEBRY

, 2001a, b ;

MARIOTTI

et al., 2001) bien qu’il ne soit pas évoqué dans une importante revue (

SMITH

et

PICKNEY

, 1989) et dans une autre très récente (

FERNS

et

LAMB

, 2001). L’existence d’une forte corrélation positive entre la consommation des protéines animales et l’incidence de la morbidité et de la mortalité dues aux affections coronariennes, est cependant encore très discu- tée. En effet les autres composants de l’alimentation tels que, par exemple, les quantités et la nature des graisses ne sont pas toujours pris en considération lors des enquêtes épidémiologiques et des études expérimentales.

Le développement de l’athérosclérose peut être augmenté ou réduit selon la nature des protéines consommées. En fonction de leur composition en acides aminés elles modifient les concentrations plasmatiques du cholestérol et des lipides ainsi que celle de l’homocystéine. Elles agissent sur l’oxydation des lipides plasmatiques et sur le métabolisme des cellules endothéliales, provo- quent des réactions immunologiques, augmentent les pressions artérielles et stimulent les facteurs de la thrombose.

2 – DONNÉES EXPÉRIMENTALES ET ÉPIDÉMIOLOGIQUES

2.1 Facteurs de variations des résultats expérimentaux

La plupart des travaux expérimentaux ont été réalisés chez l’animal. Leurs résultats doivent être interprétés car ils dépendent de nombreux facteurs tels que l’espèce, la race, le sexe et l’âge des animaux, la durée de l’expérience ainsi que la nature et la quantité des divers composants de l’alimentation. L’in- fluence des facteurs génétiques paraît de plus en plus importante tant chez l’animal que chez l’homme. Les résultats obtenus chez les animaux ne peuvent être extrapolés à l’homme qu’avec beaucoup de prudence lorsqu’ils provien- nent d’études réalisées chez les lapins, les rats, les hamsters et les cobayes (

KRIS

-

ETHERTON

et

DIETSCHY

, 1997 ;

SMITH

, 1998). Elle n’est réellement possible que pour celles qui ont été menées chez les primates et les porcs (

BARTH

et al., 1990 ;

KRIS

-

ETHERTON

et

DIETSCHY

, 1997).

Chez l’homme les risques des maladies cardio-vasculaires dues à l’athéro- sclérose sont très dépendants des facteurs génétiques qui devraient donc être pris en compte dans les enquêtes épidémiologiques. En effet lors de l’étude concernant les jumeaux suédois ces risques sont trois fois plus élevés chez les jumeaux monozygotes que chez les dizygotes (

MARENBERG

et al., 1994). Le phé- notype avec une prévalence des LDL petites et denses est associé à une concen- tration élevée des IDL riches en triacylglycérols, à une diminution des HDL, à une résistance à l’insuline et à une augmentation du risque des maladies cardio-vas- culaires dues à l’athérosclérose (

KRAUSS

, 1997). Dans une population israélienne les concentrations plasmatiques de cholestérol total et de LDL-cholestérol induites par des alimentations riches ou pauvres en cholestérol et en acides gras saturés sont différentes selon les génotypes (

FRIEDLANDER

et al., 2000).

L’environnement alimentaire doit aussi être pris en compte dans l’analyse des résultats des études réalisées chez l’animal et chez l’homme, notamment

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les apports en cholestérol, en acides gras saturés, mono-insaturés et polyinsa- turés, en choline et en lécithine, en cuivre, en zinc et en fibres alimentaires.

2.2 Effets du taux et de la nature des protéines de l’alimentation sur le cholestérol et les lipides plasmatiques

2.2.1 Effets du taux des protéines

Au cours de très nombreuses expérimentations la cholestérolémie et la concentration en cholestérol de différents tissus sont le plus souvent corrélées négativement avec le taux des protéines de l’alimentation des animaux. Cepen- dant ces études, réalisées soit en augmentant soit en diminuant progressive- ment le taux des protéines de la ration alimentaire, ont souvent comporté un pourcentage élevé de graisses et/ou de cholestérol. Dans la plupart des essais la cholestérolémie augmente si les régimes des poulets, des lapins, des ron- geurs (souris, rats, hamsters), des porcs et des singes sont riches ou pauvres en protéines. Une cholestérolémie normale n’est obtenue que si le taux des protéines du régime alimentaire satisfait les besoins nutritionnels de l’animal. Il est donc nécessaire d’interpréter les résultats en tenant compte de la valeur nutritionnelle des protéines.

TERPSTRA

et al. et

SIDRANSKI

ont procédé à une revue générale d’un grand nombre de ces travaux (

TERPSTRA

et al., 1983a, b ;

SIDRANSKI

, 1990).

Selon plusieurs auteurs la diminution du taux des protéines de l’alimentation réduit la synthèse des apoprotéines B et C ainsi que la sécrétion hépatique des lipoprotéines riches en triacylglycérols. Elle induit une stéatose hépatique et accroît l’activité de l’HMG-CoA réductase. Les activités totales et spécifiques de l’acétyl-Coa-carboxylase, de l’acide gras synthase, de la glucose-6-phos- phate déshydrogénase, de l’ATP-citrate-lyase et de la lipoprotéine lipase sont toutes corrélées à la qualité des protéines et à leurs teneurs dans l’alimentation tandis que celles de la glucokinase, de l’enzyme malique et de la pyruvate déshydrogénase ne sont pas modifiées.

Chez l’enfant atteint de malnutrition protéino-calorique sévère la cholestéro- lémie est diminuée (

SCHENDEL

et

HANSEN

, 1958) et une relation a été établie entre l’importance de la malnutrition et la valeur du rapport des acides aminés non-essentiels/essentiels (

WHITEHEAD

et

DEAN

, 1964a, b). Les effets d’une ali- mentation hyperprotéique ne sont pas aussi clairement démontrés chez l’homme adulte que chez l’animal. Quand le taux des protéines de l’alimentation est élevé progressivement de 5 % à 25 % la diminution de la cholestérolémie ne devient significative qu’au taux de 25 % (

BEVERIDGE

, 1963).

2.2.2 Effets de la nature des protéines

Une corrélation positive a été observée dans divers pays entre le taux des

protéines animales de l’alimentation et la mortalité due aux coronaropathies

(

CARROLL

, 1978). La valeur de cette corrélation est plus élevée qu’avec le taux

des graisses (

YERUSHALMY

et

HILLEBOE

, 1957). Une alimentation riche en végé-

taux est associée à une réduction de l’incidence des maladies cardio-vascu-

laires (

BROWN

et

KARMALLY

, 1985). Cependant selon les résultats de la

Nurses’Health Study, une consommation élevée de protéines animales ou végé-

tales, est associée à un faible risque de mortalité cardio-vasculaire que l’alimen-

(5)

tation soit riche ou pauvre en graisses, les différents facteurs de confusion ayant été pris en compte (

HU

et al., 1999).

Chez diverses espèces animales, notamment chez les porcs et les singes, les études concernant les effets des différentes protéines animales et végétales sur la cholestérolémie et les lipides plasmatiques comparent, pour la plupart d’entre elles, la caséine aux protéines de soja. Quand la teneur de l’alimentation en protéines est identique la caséine, par rapport aux protéines de soja, aug- mente les concentrations plasmatiques du cholestérol libre, du cholestérol esté- rifié et des phospholipides mais celle des triacylglycérols n’est pas modifiée.

Selon certains auteurs cette augmentation ne se produit que si l’alimentation contient du cholestérol tandis que pour d’autres elle est même observée avec une alimentation dépourvue de cholestérol. La substitution des protéines de soja à la caséine diminue les concentrations plasmatique et hépatique du cho- lestérol et modifie la distribution des lipoprotéines et des apoprotéines. Les taux de renouvellement du cholestérol plasmatique, du catabolisme fractionné du cholestérol total et estérifié et la synthèse des stéroïdes sont accrus. Les dis- cordances des résultats de certaines études sont explicables par les différences des conditions expérimentales notamment les variations de l’environnement ali- mentaire, le taux des protéines des régimes alimentaires et la durée des expé- riences (

PFEUFFER

et

BARTH

, 1990). Comparée aux protéines de soja, la caséine accroît le taux plasmatique des VLDL, LDL et HDL, réduit leur taux de renouvel- lement en raison de la diminution de l’affinité des récepteurs de la LDL apoB, diminue le taux de renouvellement du cholestérol ainsi que les activités de plu- sieurs enzymes : HMG-CoA réductase, LCAT, LPL et 7

α

-hydroxylase.

De nombreux produits contenant des protéines de soja ou de la caséine sont disponibles mais les traitements technologiques peuvent en modifier la composition : caséinate de sodium, caséine traitée par la formaldéhyde, pro- téines de soja texturées, protéines de soja germé ou fermenté ou hydrolysé ou déshuilé ou traité par la formaldéhyde, concentrats, isolats, hydrolysats, extraits de protéines de soja de haut ou de bas poids moléculaire, etc. Le traitement par l’alcool extrait les isoflavones ainsi que les saponines des protéines de soja et réduit leur effet hypocholestérolémiant. De même que la caséine les protéines animales sont hypercholestérolémiantes par rapport aux protéines de soja ou aux autres protéines végétales. Les effets de nombreuses protéines sur la cho- lestérolémie ont été évalués tant avec les protéines végétales (soja, riz, pois, graines de haricots, arachide, lentilles, ail, radis, ivraie, sarrasin, tournesol, épi- nards, gluten de blé, colza) qu’avec les protéines animales : blanc d’œufs, porc, bœuf, poissons gras ou non, caséine, lactalbumine, protéines du lactosérum, poudre de lait écrémé, poudre d’œufs.

CARROLL

et

HAMILTON

,

LOVATI

et al., et

SIDRANSKY

ont publié des revues générales concernant les effets de certaines d’entre elles (

CARROLL

et

HAMILTON

, 1975 ;

LOVATI

et al., 1990 ;

SIDRANSKY

, 1990). Les résultats des études comparant les protéines de poisson à la caséine sont discordants puisque, selon les expérimentations, la caséine peut être plus ou moins hypercholesterolémiantes que les protéines de poisson (

BERGERON

et

JACQUES

, 1989 ;

JACQUES

, 1990 ;

ZHANG

et

BEYNEN

, 1990 ;

JACQUES

et al., 1995). Ces discordances sont vraisemblablement dues à la teneur en graisses de l’alimentation (

GOULDING

et al., 1983). La supplémentation par la L-carnitine d’une alimentation hyperlipidique comportant 0,5 % de cholestérol réduit l’im- portance de la stéatose hépatique ainsi que les concentrations plasmatiques du cholestérol et des triacylglycérols. Elle augmente les activités de la 7-

α

(6)

hydroxylase et de l’acylcholestérol acyltransférase (ACAT) (

SECCOMBE

et al., 1987).

Chez l’homme comme chez les animaux les protéines de soja sont habituel- lement comparées à la caséine. Plusieurs études chez les végétariens ne sont pas utilisables car elles manquent d’un contrôle adéquat. Toutefois dans une enquête prenant en compte les facteurs de confusion la cholestérolémie des végétariens est inférieure à celle des omnivores (

WEST

et

HAYES

, 1968). Chez des hommes en bonne santé la cholestérolémie est positivement corrélée à la consommation des protéines animales et négativement à celle des protéines végétales (

WILLIAMS

et al., 1986). Cependant bien que les résultats des expéri- mentations réalisées chez l’homme en bonne santé soient parfois discordants la cholestérolémie est le plus souvent similaire lorsque l’apport protéique est constitué de protéines végétales ou animales (

PFEUFFER

et

BARTH

, 1990 ;

ANDERSON

et al., 1995). La consommation de poisson gras augmente moins la cholestérolémie que la viande rouge mais cet effet peut être expliqué par l’ap- port plus important d’acides gras polyinsaturés

ω

3 et par la valeur supérieure du rapport des acides gras polyinsaturés/saturés qui est de 0,93 pour le pois- son et de 0,45 pour la viande rouge (

WOLMARANS

et al., 1991). Toutefois lors d’une alimentation dans laquelle le rapport des acides gras polyinsaturés/mono-insaturés/saturés est de 1/1/1 la consommation de poisson maigre accroît plus les concentrations plasmatiques du cholestérol, de la LDL- apo B et le rapport apoB/apo A-1 que les viandes de bœuf, de porc et de veau ou que les œufs et le lait (

GASCON

et al., 1996 ;

LACAILLE

et al., 2000).

Alors que la nature des protéines influence peu la cholestérolémie chez les sujets normocholestérolémiques de nombreuses études ont montré que, chez les sujets hypercholestérolémiques, les protéines végétales, particulièrement les protéines de soja, sont significativement hypocholestérolémiantes et les pro- téines animales hypercholestérolémiantes (

SIRTORI

et al., 1977, 1979, 1993, 1995, 1998 ;

TEIXEIRA

et al., 2000 ;

VIGNA

et al., 2000). Selon

SIRTORI

et al., les protéines de soja accroissent l’activité des récepteurs des LDL qui est déprimée au cours de l’hypercholestérolémie (

SIRTORI

et al., 1995). Cependant l’impor- tance de l’effet hypocholestérolémiant varie selon les patients puisqu’il est faible chez ceux qui ont le type apoE3/E2 mais est élevé pour les types apoE3/E3 ou E3/E4 (

LOVATI

, 2001) cette différence étant due à l’activation des récepteurs B et E par les protéines de soja (

GADDI

et al., 1991).

Comme cela a déjà été indiqué précédemment la durée de l’expérimentation modifie les effets des protéines sur le métabolisme lipidique de même que l’en- vironnement alimentaire : équilibre entre les composants de l’alimentation, taux du cholestérol, nature et quantité des graisses, des glucides, des fibres alimen- taires, de lécithine et de choline ainsi que des minéraux, notamment du calcium (dont l’effet doit être considéré en fonction de la présence de phytate), du zinc, du cuivre, du magnésium et des vitamines A et E. De nombreuses expérimenta- tions ont étudié l’importance de ces interférences.

Les mécanismes explicatifs des effets des différentes protéines sont com-

plexes : elles modifient l’absorption digestive des lipides, du cholestérol et des

stéroïdes de même que l’excrétion fécale des stéroïdes et des acides biliaires,

les activités enzymatiques hépatiques, l’affinité des récepteurs des lipoprotéines

et du cholestérol, le renouvellement du cholestérol, la synthèse des triacylglycé-

rols, la sécrétion hépatique du cholestérol ainsi que celle des triacylglycérols. La

(7)

composition des protéines en acides aminés a un rôle très important, particuliè- rement leurs teneurs en acides aminés soufrés. La cholestérolémie est corrélée positivement avec la concentration sérique de l’histidine, de la lysine ainsi que de la tyrosine et négativement avec celles de l’arginine, de la cystine, de la gly- cine, de la leucine et de la taurine. Le rapport lysine/arginine est corrélé positive- ment avec la cholestérolémie. La méthionine peut être hyper- ou hypocholestérolémiante ou sans effet selon la valeur du rapport méthionine/pro- téines. Le groupe méthyle de la méthionine est responsable de son effet hyper- cholestérolémique puisque ses dérivés déméthylés sont hypocholestérolémiques (

SUGIYAMA

et al., 1986). La réponse des sécrétions hor- monales (insuline, glucagon, hormone de croissance, hormones thyroïdiennes, corticostérone et cortisol) et les modifications des activités de nombreux enzymes qu’elles induisent dépendent de la composition des protéines en acides aminés.

Les globulines des protéines de soja augmentent l’affinité du récepteur des LDL particulièrement les sous-unités

α

+

α

’ de la globuline 7S dont les effets sont plus puissants que ceux de la globuline 7S, elle-même plus active que la globuline 11S (

LOVATI

et al., 1992, 1996, 1998, 2000 ;

LOVATI

, 2001).

Les composants non protéiques des protéines diminuent à des degrés divers la cholestérolémie. Les procédés technologiques de fabrication peuvent réduire les effets hypocholestérolémiants des protéines de soja comme par exemple ceux des isolats de protéines dont le taux des saponines est réduit et ceux des protéines de soja lorsqu’elles sont extraites par l’alcool car les phyto- œstrogènes (lignanes des fibres alimentaires et surtout les isoflavones) sont éli- minés.

2.3 Effets des protéines sur les triacylglycérols plasmatiques

Bien que la triacylglycérolémie représente un facteur de risque pour

GRUNDY

(1998), et un facteur indépendant pour

SPRECHER

(1998) et que la formation des macrophages et les lésions d’athérosclérose soient favorisées par les interac- tions des triacylglycérols avec les récepteurs des lipoprotéines (

GIANTURCO

et

BRADLEY

, 1999), les relations entre la concentration plasmatique des triacylgly- cérols et l’athérosclérose sont encore discutées. Les résultats de 21 enquêtes prospectives ont confirmé que le taux de la triacylglycérolémie est bien un fac- teur de risque des maladies cardio-vasculaires par athérome indépendamment de celui du HDL-cholestérol (

HOKANSON

et

AUSTIN

, 1996). De nombreuses études et des enquêtes épidémiologiques ont été réalisées. Alors que, lors des analyses uni-variées, la concentration plasmatique des triacylglycérols est cor- rélée positivement avec le risque de coronaropathies, elle n’est pas, selon les résultats des analyses multi-variées, un facteur de risque indépendant excepté chez les femmes diabétiques. L’hypertriacylglycérolémie est donc un indicateur moins puissant que le taux sérique du cholestérol et sa répartition dans les lipo- protéines (

AVINS

et

NEUHAUS

, 2000).

2.4 Effets de l’homocystéinémie et de la méthionine

L’observation d’une athérosclérose précoce chez les patients homocystéi- nuriques a été à l’origine de très nombreuses recherches. Les résultats des enquêtes épidémiologiques prospectives sont parfois discordants. Si l’exis-

(8)

tence d’une relation entre l’hyperhomocystéinémie et les maladies cardiaques et vasculaires athéromateuses a été observée, la relation de cause à effet n’a pas été établie (

MALINOW

, 1989 ;

NYGARD

et al., 1999 ;

UELAND

et al., 2000 ;

SCOTT

, 2000 ;

BRATTSTRÖM

et

WILCKEN

, 2000 ; revue générale de

BLACHER

et

SAFAR

, 2001).

Lorsque l’alimentation des rats est riche en protéines (60 %) la concentration plasmatique de l’homocystéine est augmentée de 70 % par rapport à celle des rats nourris avec une alimentation contenant 20 % de protéines mais elle revient à la valeur normale après l’addition de sérine (

STEAD

et al., 2000 ;

GRE

-

GORY

et al., 2000). Un apport élevé de méthionine augmente les concentrations plasmatique et tissulaire de l’homocystéine, induit un stress oxydatif et lèse les cellules endothéliales. Toutefois une déficience en vitamines B

₂

, B

₆

, B

₁₂

et en acide folique peut aussi être partiellement responsable de ces effets (revue in

TOBOREK

et

HENNIG

, 1996). La supplémentation de l’alimentation des rats en DL-méthionine pendant une longue durée augmente le nombre de cellules endothéliales dans la circulation sanguine, signe d’altérations de l’endothélium (

MHROVA

et al., 1988). Elle provoque un épaississement de l’intima et de la media dû à une hypertrophie des myocytes, à un enrichissement en collagène et à une fibrose diffuse (

FAU

et al., 1988). L’administration parentérale ou orale de méthionine ou d’homocystéine induit la formation de plaques d’athérosclé- rose dans les artères du lapin (

MCCULLY

et

WILSON

, 1975). L’homocystéine est très probablement responsable d’une partie des effets athérogènes de la méthionine (revue in

KANG

et al., 1992).

Les femmes bouddhistes de Taiwan sont lactovégétariennes et consom- ment une quantité normale de folates mais leur alimentation n’apporte que 21 % des allocations recommandées en vitamine B

₁₂

. Leurs taux plasmatiques d’homocystéine sont significativement plus élevés que ceux des omnivores (

HUNG

et al., 2002). Au cours de la Hordaland Study une corrélation positive a été observée chez l’homme entre l’apport de méthionine et l’hyperhomocystéi- némie (

NYGARD

, 1995). Plusieurs études ont tenté d’établir la physiopathologie des lésions : chélation du calcium, conversion de l’homocystéine en thiolac- tone, réduction de l’activité de la glutathion peroxydase, perturbation de la coa- gulation et de la fibrinolyse, altérations de l’endothélium et du DNA, effets mitogéniques favorisant la prolifération des cellules musculaires, stimulation des interactions entre les leucocytes et l’endothélium, inhibition de l’effet vasodilata- teur de l’oxyde nitrique (

TYAGI

, 1999 ;

TYAGY

et al., 1999 ;

THAMBYRAJAH

et

TOW

-

NEND

, 2000 ;

MCKINLEY

, 2000).

La taurine pourrait prévenir la progression de l’athérosclérose car elle régu- larise le flux calcique (

YAMAUCHI

-

TAKIHARA

et al., 1986). Au cours de la Cardiac Study une corrélation négative significative a été observée entre la mortalité par coronaropathies et l’excrétion urinaire de taurine (

YAMORI

, 1989).

2.5 Acides aminés et métabolisme des cellules endothéliales et des myocytes vasculaires

La composition plasmatique en acides aminés varie selon la nature et la

quantité des protéines consommées. Chez le lapin hypercholestérolémique

l’administration orale d’arginine accroît l’activité de l’oxyde nitrique, améliore les

fonctions endothéliales ainsi que la vasodilatation dépendante de l’endothélium,

(9)

inhibe l’agrégation plaquettaire et réduit la formation des plaques d’athérome (

COOKE

et al., 1992). Les lésions d’athérosclérose sont plus importantes chez le lapin nourri avec de la caséine qu’avec des protéines de soja mais si l’addition d’arginine à la caséine ne les diminue pas, l’addition de lysine aux protéines de soja les augmente (

CZARNECKI

et

KRITCHEVSKY

, 1979).

Chez des sujets recevant une alimentation équilibrée comportant une forte proportion de protéines végétales les concentrations plasmatiques d’arginine, de glycine, de sérine et de thréonine sont augmentées tandis que celles de l’histidine, de la leucine, de la tyrosine et de la valine sont réduites. Le rapport lysine/arginine diminue de 3,46 à 2,72. Ce changement du profil des acides aminés favorise la prévention de l’athérosclérose (

SANCHEZ

et al., 1983). Le développement de l’athérosclérose est corrélé positivement à la valeur du rap- port lysine/arginine de l’alimentation (

KRITCHEVSKY

et al., 1982). La L-arginine réduit la concentration de l’angiotensine II et exerce une action antihypertensive et antiproliférative au niveau des cellules musculaires des vaisseaux (

IGNARRO

et al., 1999). Elle restaure la relaxation cholinergique et accroît la vasodilatation chez les sujets hypercholestérolémiques (

DREXLER

et al., 1991 ;

WANG

et al., 1994 ;

CLARKSON

et al., 1996 ; revue

BÖGER

et al., 1996). Cependant au cours de la Zuphten Elderly Study aucune relation n’a été observée entre la consom- mation alimentaire d’arginine et le risque de coronaropathies après ajustement pour les facteurs de confusion (

OOMEN

et al., 2000). La glutamine provenant de l’acide glutamique est une source d’énergie pour les cellules endothéliales.

Chez les consommateurs de lait une forte corrélation positive est observée entre les anticorps IgA et l’athérosclérose pour plusieurs antigènes :

β

-lactoglo- buline, xanthine-oxydase et caséine. Cependant cette production élevée d’IgA après une consommation normale de lait pourrait, comme le développement de l’athérosclérose, être due à un facteur génétique puisque chez les jumeaux monozygotes ayant une ischiémie coronarienne, si le taux des IgA est élevé celui des autres immunoglobulines est normal. De plus cette association ne prouve pas l’existence d’une relation de cause à effet (

MUSCARI

et al., 1992). Bien que les protéines alimentaires, notamment les protéines animales, provoquent des réactions immunologiques (

GALLAGHER

et

GIBNEY

, 1983) le taux des anticorps n’est pas suffisant pour induire des lésions d’athérosclérose (

PATHIRANA

et al., 1979) aussi leur rôle réel n’a pas encore été démontré (

REDGRAVE

, 1984).

Les mécanismes qui rendent compte de l’ensemble de ces effets immunolo- giques sont encore inconnus (

BÖGER

et al., 1996).

Les isoflavones, principalement la génistéine, inhibent l’adhésion des mono- cytes aux cellules endothéliales et la prolifération des cellules impliquées dans la formation des lésions artérielles (

PAN

, 2001).

2.6 Protéines et oxydations des lipides et des cellules endothéliales La stimulation de la peroxydation lipidique par l’apport de méthionine peut contribuer à la constitution des lésions d’athérosclérose (

KLAVINS

et al., 1963 ;

HARPER

et al., 1970 ;

TOBOREK

et al., 1995 ;

TOBOREK

et

HENNIG

, 1996) mais l’apport d’un gramme de L-arginine deux fois par jour diminue la peroxydation lipidique chez les diabétiques (

LUBEC

et al., 1997).

Le glutathion endogène est un puissant antioxydant. Il protège les LDL et les cellules artérielles contre l’oxydation et réduit le développement des plaques

(10)

d’athérome (

ROSENFELD

, 1998 ;

CHO

et al., 1999). Conjugué à l’oxyde nitrique il favorise son action sur l’endothélium (

WANG

et

BALLATORI

, 1998). La nature des protéines et leur quantité consommée, comme celle des acides aminés soufrés, augmentent la synthèse du glutathion (

LYONS

et al., 2000 ;

PETZKE

et al., 2000 ;

THÉROND

et al., 2000).

De très nombreux travaux ont prouvé que les isoflavones, notamment la génistéine qui est l’isoflavone la plus abondante dans les protéines de soja, inhibent les modifications oxydatives des LDL dues aux macrophages et aug- mentent leur résistance à l’oxydation.

RAINES

et

ROSS

, et

ANTHONY

ont précisé les mécanismes potentiels de la prévention de l’athérosclérose par les isofla- vones des protéines de soja (

RAINES

et

ROSS

, 1995 ;

ANTHONY

, 2001).

2.7 Protéines et hypertension artérielle

Les expérimentations réalisées chez les animaux et chez les hommes doivent tenir compte de l’influence des facteurs génétiques. Les rats spontanément hypertendus ont un taux élevé (56 %) d’hypertension artérielle et de lésions cérébrales lorsqu’ils sont nourris avec la diète japonaise (protéines 17 %) tandis qu’aucune lésion cérébrale n’est observée chez ceux qui reçoivent la NIH-diéte (protéines 24 %). L’acide aminé prédominant de la NIH-diète est la méthionine.

Elle contient aussi plus de taurine, d’hydroxyproline, d’ornithine et de méthylhis- tidine. La supplémentation de la diète japonaise par des protéines réduit l’inci- dence des lésions cérébrales. Cet effet protecteur est encore plus net si les rats reçoivent une alimentation riche en sel (

YAMORI

et al., 1982).

ZICHA

et

KUNES

ont confirmé ces résultats (

ZICHA

et

KUNES

, 1999). Chez les rats dont les pressions artérielles sont normales une hypertension artérielle est induite (

ENGEN

et

SWEN

-

SON

; 1969) ou non (

YUAN

et

KITTS

, 1993) par une alimentation riche en protéines.

Les effets des protéines selon leur nature ne sont pas encore définis en revanche ceux des acides aminés sont mieux connus. La supplémentation par la L-arginine accroît chez le lapin la dilatation des vaisseaux dépendante de l’endothélium (

GIRERD

et al., 1990) et la production d’oxyde nitrique est corrélée positivement au taux de l’arginine de l’alimentation des rats (

WU

et al., 1999).

Chez les rats spontanément hypertendus (SHR) ou dont les pressions artérielles sont normales une alimentation riche en poisson qui contient beaucoup de tau- rine, réduit les effets défavorables d’une alimentation très salée (

NARA

et al., 1978). Les concentrations plasmatiques et hépatiques de taurine des rats SHR- sp qui sont prédisposés aux accidents vasculaires cérébraux sont diminuées.

La supplémentation de l’alimentation par la taurine réduit l’incidence de ces lésions (

NARA

et al., 1978 ;

YAMORI

et al., 1981 ;

HIMENO

et al., 1984).

L’augmentation de l’incorporation des acides aminés dans les protéines des vaisseaux des rats hypertendus est surtout due à un effet trophique des nerfs sympathiques et à un moindre degré une conséquence de l’hypertension (

LOVENBERG

, 1984).

Chez l’homme les pressions artérielles des populations omnivores sont

supérieures à celles des populations végétariennes probablement en raison des

différences de consommation des graisses et des fibres alimentaires (

SACKS

et

al., 1974 ;

ROUSE

et

BEILIN

, 1984). Lorsque ces populations adoptent l’alimenta-

tion végétarienne les pressions artérielles diminuent (

ROUSE

et al., 1983). Sur la

base des résultats de 14 études épidémiologiques, 2 longitudinales et 12 trans-

(11)

versales,

OBARZANECK

et al. ont prouvé l’existence d’une corrélation négative entre la consommation de protéines et les pressions artérielles systolique et diastolique (

OBARZANECK

et al., 1996). La réduction des pressions artérielles observées lors de la consommation de protéines de poisson est due en partie à leur teneur en acides gras

ω

3 (

BEILIN

, 1993). Les résultats des études expéri- mentales chez les sujets avec ou sans hypertension artérielle sont discordants aussi deux récentes revues ne mentionnent pas les effets des protéines sur les pressions artérielles (

MCGREGOR

, 1999) ou sur le risque d’accident vasculaire cérébral (

GARIBALLA

, 2000).

Les valeurs des pressions artérielles sont corrélées négativement aux concentrations urinaires de L-arginine (

PENTTINEN

et al., 2000) et chez les sujets sensibles au sodium elles sont diminuées par l’apport d’arginine (

CAMPESE

et al., 1997). Cependant les résultats de nombreuses études concernant les effets de l’infusion locale de L-arginine sur les pressions artérielles sont discordants.

Les concentrations plasmatiques d’homocystéine sont plus élevées chez les patients hypertendus et chez ceux qui ont eu un accident vasculaire cérébral (

ARAKI

, 1989).

Une alimentation riche en acides aminés soufrés (lysine, méthionine et parti- culièrement en taurine) diminue les pressions artérielles et l’incidence des acci- dents vasculaires cérébraux (

YAMORI

et al., 1981 ; revue in

LOVENBERG

et

YAMORI

, 1990) mais cette notion doit encore être confirmée (

PERRY

, 1999). L’ex- crétion urinaire de taurine est très élevée et la mortalité cardio-vasculaire très faible chez les Japonais qui consomment du poisson 4 à 5 fois par semaine (

YAMORI

et al., 1996). En revanche les Tibétains qui ne consomment pas de poisson pour des raisons religieuses ont une faible excrétion urinaire de taurine et un taux élevé d’hypertension sévère (

YAMORI

et al., 1996). La taurine agit par plusieurs mécanismes sur l’hypertension artérielle (revue in

SCHAFFER

et al., 2000). Par son action osmorégulatrice, sa modulation de la sécrétion du facteur atrial natriurétique et de la vasopressine elle augmente la diurèse ainsi que la natriurèse et réduit l’effet de l’angiotensine II sur le transport du Ca

²⁺

. Chez le rat SHR-sp une alimentation riche en taurine diminue l’excrétion urinaire de norépinéphrine (

IKEDA

et al., 1989). Des doses importantes de L-tyrosine ou de L-tryptophane accroissent le renouvellement cérébral des catécholamines et de la sérotonine et réduisent les pressions artérielles des rats SHR (

SVED

et al., 1979, 1982 ;

LOVENBERG

, 1984).

Quelques peptides de la caséine, de l’

α

-lactalbumine bovine et de la

β

-lac- toglobuline ont aussi une activité hypotensive (revue in

MAUBOIS

et

LÉONIL

, 1989 ;

SHAH

, 2000 ;

LÉONIL

et al., 2001). Les isoflavones contenues dans les protéines de soja ont une action hypotensive chez les femmes (

WASHBURN

et al., 1999) mais non chez les hommes (

CROUSE

et al., 1999).

2.8 Protéines et thrombose

Les effets des protéines sur la coagulation ont été étudiés en raison de la similarité fonctionnelle qui existe d’une part entre la coagulation du sang et celle du lait et d’autre part entre la chaîne gamma du fibrinogène et la κ-caséine (revue in

RUTHERFURD

et

GILL

, 2000).

L’agrégation plaquettaire et le taux du thromboxane A2 augmentent d’autant plus chez le lapin que l’apport de caséine est élevé (

MORITA

et al., 1985). Les

(12)

protéines de soja et de noix diminuent l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP et le collagène. Leurs effets sont significativement corrélés avec leurs rapports lysine/arginine et HDL/LDL. Il en est de même pour la caséine (

RAVEL

et al., 1988). La L-arginine inhibe l’activation et l’agrégation plaquettaire (

COOKE

et al., 1992 ;

TSAO

et al., 1994). L’agrégation plaquettaire initiée par l’adénosine diphosphate (ADP) est similaire chez les lapins contrôles ou chez ceux dont l’alimentation est supplémentée en méthionine ou en cholestérol. Elle est au contraire diminuée lorsque l’arginine est ajoutée à la diète. Cette diminution est probablement due à l’oxyde nitrique provenant du métabolisme de l’arginine (

TSAO

et al., 1984). L’adhésion des plaquettes aux fibres collagènes et aux cel- lules endothéliales est complètement inhibée par l’oxyde nitrique (

RADOMSKI

et al., 1987). Les LDL oxydées diminuent la production d’oxyde nitrique et favori- sent le dépôt des leucocytes ainsi que l’adhésion et l’agrégation plaquettaire (revue in

CHEN

et al., 1996). L’hyperhomocystéinémie favorise la thrombose (

LENZ

et

SADLER

, 1991). Les temps de saignement et de coagulation sont d’au- tant plus diminués que les taux de caséine et de lactalbumine de l’alimentation sont élevés. Comme l’agrégation plaquettaire et les taux de prothrombine, de thromboplastine et de thrombine ne sont pas modifiés cette diminution doit être due à d’autres facteurs de la coagulation (

CHAN

et al., 1993).

De nombreux travaux ont concerné les effets anti-thrombotiques de plusieurs peptides de la

κ

-caséine bovine de trois espèces (humaine, bovine et ovine) et de la lactotransferrine (revue in

DEBRY

, 2001b). Un peptide composé de six acides aminés (Asp-Glu-Gly-Leu-Phe-Arg) préparé à partir des protéines de soja inhibe l’agrégation plaquettaire (

KANAZAWA

, 1996). Les immunoglobulines anti- lait ont une forte affinité pour les plaquettes et induisent une thrombose, particu- lièrement au niveau des artérioles (

DAVIS

et

HOLTZ

, 1969 ;

HENSON

, 1973).

La méthionine et l’homocystéine augmentent les activités des plaquettes et des facteurs de la coagulation (

LENTZ

et

SADLER

, 1991 ;

DE JONG

et al., 1998) ainsi que celles des facteurs V et XII (

LOSCALZO

, 1996) et des facteurs VIIc et vWf (

FREYBURGER

et al., 1997). L’hyperhomocystéinémie inhibe les fonctions de la thrombomoduline qui est le cofacteur de l’activation de la protéine C par la thrombine (

LENTZ

et

SADLER

, 1991 ;

LOSCALZO

, 1996).

Si les données de nombreuses expérimentations sont en faveur de l’exis- tence d’une corrélation entre les composants de l’alimentation et la thrombose aucune association, excepté pour le fibrinogène, n’a été établie chez l’homme lors des enquêtes épidémiologiques (

PEARSON

et al., 1997). Chez les sujets en bonne santé (

BODE

-

BÖGER

et al., 1994) ou hypercholestérolémiques (

ADAMS

et al., 1995 ;

CLARKSON

et al., 1996 ;

WOLF

et al., 1997) la L-arginine diminue l’agrégation plaquettaire. Chez les rats (

HUANG

et

RAO

, 1995) et chez les hommes (

KOHASHI

et al., 1983), l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP, le collagène ou la thrombine est inhibée par la taurine mais elle est augmentée par le tryptophane (

MOKADY

et al., 1990).

L’agrégation plaquettaire et le volume des plaquettes sont diminués par une

alimentation riche en protéines de soja car elle augmente la concentration plas-

matique de génistéine qui est un puissant inhibiteur de la tyrosine kinase (

ASAHI

et al., 1992 ;

OZAKI

et al., 1993). En revanche elle n’est pas modifiée si les pro-

téines de soja ont été extraites par l’alcool puisque les isoflavones, notamment

la génistéine, ont été éliminées (

WILLIAMS

et

CLARKSON

, 1998 ;

SCHOENE

et

GUI

-

DRY

, 1999).

(13)

3 – CONCLUSIONS

Les concentrations plasmatiques du cholestérol et des lipides, l’oxydation des lipides, l’athérosclérose, l’hypertension artérielle et la thrombose sont influencées par la quantité et la nature des protéines de l’alimentation. L’athéro- génicité des protéines animales, contrairement aux protéines végétales, paraît assez bien démontrée chez les sujets génétiquement prédisposés, notamment hypercholestérolémiques. En revanche chez les sujets non prédisposés elle reste à prouver. Elle dépend de la composition en acides aminés des protéines des aliments et de leur teneur en composants non protéiques tels que les fibres alimentaires, les saponines et les isoflavones qui auraient un effet protecteur.

Les mécanismes explicatifs des effets des protéines sont complexes et encore insuffisamment connus de même que les importances respectives de chacun des facteurs en cause. Malgré le très grand nombre de recherches qui ont déjà été menées chez les animaux ainsi que chez l’homme l’évaluation de l’athéro- génicité éventuelle de la consommation des protéines nécessite encore beau- coup de travaux expérimentaux, cliniques et épidémiologiques.

RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES

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