BECEGITE DE L’ENFANT : DIAGNOSTIC, CLASSIFICATION ET EXPLORATION

UNIVERSITE MOHAMMED V FACULTE DE MEDECINE ET DE ANNEE : 2019

BECEGITE DE L’ENFANT

DIAGNOSTIC, CLASSIFICATION

ET EXPLORATION

Présentée et soutenue publiquement le

N

Pour l'Obtention du

Doct

MOTS CLES : BCG - Bécégite

primitif - Mycobacterium

Pr M. ZOUHDI

Professeur de Bacté

Pr Y. SEKHSOKH

Professeur de Microbiologie

Pr S. EL HAMZAOUI

Professeur de Microbiologie

Pr S. TELLAL

Professeur de Biochimie

Pr M. NAZIH

Professeur d’Hématologie

UNIVERSITE MOHAMMED V-RABAT FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE RABAT THESE N°:

BECEGITE DE L’ENFANT

DIAGNOSTIC, CLASSIFICATION

ET EXPLORATION

THESE

Présentée et soutenue publiquement le : ……/……/2019

PAR

Mr ZIRAOUI ADAM Né le 30 Juillet 1990 à Kénitra

Pour l'Obtention du Diplôme de

Docteur en Pharmacie

Bécégite - Biologie moléculaire - Déficit immunitaire

Mycobacterium bovis - Tuberculose

PRESIDENT

Bactériologie

RAPPORTEUR

Microbiologie

S. EL HAMZAOUI

Microbiologie

Biochimie

Professeur d’Hématologie

JUGES

THESE N°: 58

BECEGITE DE L’ENFANT :

DIAGNOSTIC, CLASSIFICATION

: ……/……/2019

Déficit immunitaire

PRESIDENT

RAPPORTEUR

JUGES

ﻢﻴـﺣﺮﻟﺍ ﻥﺎﻤﺣﺮﻟﺍ ﷲﺍ ﻢﺴﺑ

"

ﹺﻦﻋ ﻚﹶﻧﻮﹸﻟﹶﺄﺴﻳﻭ

ﹺﺡﻭﺮﻟﺍ

ۖ◌

ﹺﻞﹸﻗ

ﺡﻭﺮﻟﺍ

ﻦﻣ

ﹺﺮﻣﹶﺃ

ﻲﺑﺭ

ﺎﻣﻭ

ﻴﺗﻭﹸﺃ

ﻢﹸﺘ

ﻦﻣ

ﹺﻢﹾﻠﻌﹾﻟﺍ

ﺎﹰﻠﻴﻠﹶﻗ ﺎﱠﻟﹺﺇ

"

ﺔﻳﻵﺍ ﺀﺍﺮﺳﻹﺍ ﺓﺭﻮﺳ

﴿

٨٥

﴾

DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH

1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI

2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI

ADMINISTRATION :

Doyen

Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Brahim LEKEHAL

Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération Professeur Taoufiq DAKKA

Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie Professeur Jamal TAOUFIK

Secrétaire Général

Mr. Mohamed KARRA UNIVERSITE MOHAMMED V

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE RABAT

1-

ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS

PROFESSEURS :

Décembre 1984

Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation

Pr. SETTAF Abdellatif pathologie Chirurgicale

Novembre et Décembre 1985

Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale

Janvier, Février et Décembre 1987

Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

Décembre 1989

Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR

Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

Janvier et Novembre 1990

Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne

Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation

Février Avril Juillet et Décembre 1991

Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation –Doyen de la FMPO

Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie

Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique

Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie ObstétriqueMéd Chef Maternité des Orangers

Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie

Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie

Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie – Dir. du Centre National PV Rabat

Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir du CEDOC+Directeur du Médicament

Décembre 1992

Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen de FMPT

Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie

Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

Mars 1994

Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique Pr. CAOUI Malika Biophysique

Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la FMPA Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique

Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale- Directeur CHIS -Rabat

Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique Pr. HASSAM Badredine Dermatologie

Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale

Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

Mars 1994

Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Directeur Hôpital My Ismail Meknès

Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie

Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie

Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

Mars 1995

Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie - Directeur du Service de Santé des FAR Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie

Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique

Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale

Décembre 1996

Pr. AMIL Touriya* Radiologie

Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie

Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie Directeur Hôp. Mil.d’Instruction Med V Rabat

Novembre 1997

Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

Pr. BIROUK Nazha Neurologie Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie Pr. FELLAT Nadia Cardiologie

Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie Directeur Hôp. Arrazi Salé Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique

Novembre 1998

Pr. BENOMAR ALI Neurologie – Doyen de la FMP Abulcassis

Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie

Janvier 2000

Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie

Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie

Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hôp. My Youssef Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al MontacerChirurgie Générale

Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie

Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne

Novembre 2000

Pr. AIDI Saadia Neurologie

Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation

Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie Directeur Hôp. Chekikh Zaied

Pr. EL KHADER Khalid Urologie Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie

Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

Décembre 2000

Pr. ZOHAIR ABDELAH* ORL

Décembre 2001

Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie

Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie Pr. BENNANI Rajae Cardiologie

Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie

Pr. CHAT Latifa Radiologie

Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie

Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie

Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. ETTAIR Said Pédiatrie Directeur. Hôp.d’Enfants Rabat

Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie

Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne

Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale

Pr. NOUINI Yassine Urologie Directeur Hôpital Ibn Sina

Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie

Décembre 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique

Pr. AMEUR Ahmed * Urologie

Pr. AMRI Rachida Cardiologie

Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie

Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie

Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie

Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie

Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie

Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique

Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie

Pr. IKEN Ali Urologie

Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie

Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie

Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale

Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie

Pr. RHOU Hakima Néphrologie

Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation

Pr. THIMOU Amal Pédiatrie

Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale

Janvier 2004

Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie

Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie

Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique

Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie

Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie

Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale

Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Ophtalmologie

Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

Janvier 2005

Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie

Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie

Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie

Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Directeur. Hôp. Al Ayachi Salé

Pr. BARKAT Amina Pédiatrie

Pr. BENYASS Aatif Cardiologie

Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique Pr. EL HAMZAOUI Sakina* Microbiologie

Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité)

Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie

Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie

Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique

Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

Avril 2006

Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie Pr. AKJOUJ Said* Radiologie Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie

Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie

Pr. JROUNDI Laila Radiologie Pr. KARMOUNI Tariq Urologie

Pr. KILI Amina Pédiatrie

Pr. KISRA Hassan Psychiatrie

Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie

Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie Pr. TELLAL Saida* Biochimie

Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie

Decembre 2006

Pr SAIR Khalid Chirurgie générale Dir. Hôp.Av.Marrakech

Octobre 2007

Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale

Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Chirurgie cardio vasculaire Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie

Pr. AOUFI Sarra Parasitologie

Pr. BALOUCH Lhousaine* Biochimie-chimie Pr. BENZIANE Hamid* Pharmacie clinique Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale

Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale

Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie

Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie

Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie

Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie

Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale Pr. MAHI Mohamed* Radiologie

Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique

Pr. MRANI Saad* Virologie

Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie Pr. RABHI Monsef* Médecine interne Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie

Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie

Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale

Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie

Pr. TOUATI Zakia Cardiologie

Décembre 2008

Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale

Mars 2009

Pr. ABOUZAHIR Ali* Médecine interne

Pr. AGDR Aomar* Pédiatre

Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie

Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-chirurgie Pr. ALLALI Nazik Radiologie Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie

Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation Pr. BJIJOU Younes Anatomie

Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale

Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique

Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne

Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie

Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie

Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie

Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie

Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale Pr. NASSAR Ittimade Radiologie

Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie

Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie

Octobre 2010

Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie

Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie

Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie

Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie

Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie

Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale Pr. NAZIH Mouna* Hématologie biologique Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique Decembre 2010

Mai 2012

Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEBBA Driss* Traumatologie Orthopédique Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie

Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie

*Enseignants Militaires

Février 2013

Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie

Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie Pr. BENKIRANE Souad Hématologie biologique Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie

Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie

Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie

Pr. CHAIB Ali* Cardiologie

Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale

Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie

Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-Chirurgie Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie

Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie

Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie

Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie

Pr. ERRGUIG Laila Physiologie

Pr. FIKRI Meryim Radiologie

Pr. IMANE Zineb Pédiatrie

Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie

Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie Pr. LATIB Rachida Radiologie Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique

Pr. RATBI Ilham Génétique

Pr. RAHMANI Mounia Neurologie Pr. REDA Karim* Ophtalmologie Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie

Pr. RKAIN Hanan Physiologie

Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie

Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie

Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie

Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie

Avril 2013

Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

MAI 2013

Pr.BOUSLIMAN Yassir Toxicologie

MARS 2014

Pr. ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique Pr. BENCHAKROUN Mohammed * Traumatologie- Orthopédie Pr. BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie

Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira * Biochimie-Chimie

Pr. HARDIZI Houyam Histologie- Embryologie-Cytogénétique Pr. HASSANI Amale * Pédiatrie

Pr. HERRAK Laila Pneumologie Pr. JANANE Abdellah * Urologie

Pr. JEAIDI Anass * Hématologie Biologique Pr. KOUACH Jaouad* Génycologie-Obstétrique

Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie

Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie

Pr. OULAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV

Pr. SABRY Mohamed* Cardiologie

Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne

Pr. TAZI MOUKHA Zakia Génécologie-Obstétrique

AVRIL 2014

Pr.ZALAGH Mohammed ORL

PROFESSEURS AGREGES :

DECEMBRE 2014

Pr. ABILKASSEM Rachid* Pédiatrie

Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale

Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale Pr. BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie

Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique Pr. DOBLALI Taoufik* Microbiologie Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie

Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie

Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L

Pr. LAKHAL Zouhair* Cardiologie

Pr. OUDGHIRI Nezha Anesthésie-Réanimation Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique Pr. SABIR Maria Psychiatrie

Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg.

AOUT 2015

Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie Pr. TAHRI Latifa Rhumatologie

JANVIER 2016

Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L

JUIN 2017

Pr. ABI Rachid* Microbiologie Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie

Pr. BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg. Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale

Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale Pr. OURAINI Saloua* O.R.L

Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg. Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie

* Enseignants Militaires

2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES

PROFESSEURS / PRs. HABILITES

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie

Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie – chimie

Pr. ALAOUI Katim Pharmacologie

Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie

Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique Pr. BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie

Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine

Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie – chimie

Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie

Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie

Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie

Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique Pr. REDHA Ahlam Chimie

Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Mise à jour le 10/10/2018 Khaled Abdellah

A ALLAH

Le tout miséricordieux, le très miséricordieux,

Le tout puissant, Qui m’a inspiré,

Qui m’a guidé sur le droit chemin.

Je vous dois ce que j’étais, Ce que je suis

et ce que je serais Inchaallah.

Soumission, louanges et remerciements pour

votre clémence et miséricorde.

A mes très chers parents Farid Ziraoui et Mina Baquella

A qui je dois tout, et pour qui aucune dédicace

ne saurait exprimer mon profond amour, ma gratitude,

ni mon infinie reconnaissance pour l'ampleur des sacrifices

et des souffrances que vous avez endurés pour mon éducation,

mon bien être. Vous n’avez jamais cessé de lutter.

Vos prières ont été pour moi un grand soutien moral

tout au long de mes études.

Ce modeste travail, qui est avant tout le vôtre,

n’est que la consécration de vos grands efforts

et vos immenses sacrifices. Sans vous je ne saurais

arriver là où je suis. J’espère rester toujours digne

de votre estime.

Puisse Allah Le Tout Puissant vous préserve du mal,

vous comble de santé, de bonheur et vous

accorde longue et heureuse vie.

Que dieu vous bénéfice

Je vous aime beaucoup.

A mes frères Naoufel, Rabi, Sara et Oualid

Vous êtes pour moi plus que des frères!

Je ne saurais trouver une expression témoignant de

ma reconnaissance et des sentiments que je vous porte.

Un grand merci pour votre soutien, vos encouragements, votre

aide.

J’ai trouvé en vous le refuge de mes chagrins et mes secrets.

Vos encouragements et conseils m’ont été d’un grand

secours.

Puisse DIEU vous procurer santé, bonheur, réussite et

prospérité

que vous méritez.

Je vous dédie ce travail en témoignage de l’amour

que j’ai pour vous et que je suis parvenue

à vous rendre fier de votre frère.

Je vous aime.

A toute ma famille

En témoignage de mon attachement et de ma grande

considération.

J’espère que vous trouverez à travers ce travail l’expression

de mes sentiments les plus chaleureux.

Que ce travail vous apporte l’estime, et le respect

que je porte à votre égard, et soit la preuve

A mes chers amis Amine, Achraf, Alaa, Said, Mouad,

Abd Essamad, Ilyass, Loubna et Sara

En souvenir des moments merveilleux que nous avons passés

et aux liens solides qui nous unissent.

Un grand merci pour votre soutien, vos encouragements, votre

aide.

Avec toute mon affection et estime, je vous souhaite

beaucoup de réussite et de bonheur,

autant dans votre vie professionnelle que privée.

Je prie DIEU pour que notre amitié et fraternité soient

éternelles.

Je vous dédie ce travail en témoignage de ma grande affection

et en souvenir des agréables moments passés ensemble.

Vous êtes les meilleurs

Je vous aime fort.

A notre Maître et Rapporteur de thèse

Monsieur Yassine SEKHSOKH Professeur de Microbiologie

à la faculté de médecine et de pharmacie de Rabat

Nous vous remercions pour la gentillesse et la spontanéité

avec lesquelles vous avez bien voulu diriger ce travail.

Nous avons eu le grand plaisir de travailler sous votre

direction,

et avons trouvé auprès de vous le conseiller et le guide.

Vous nous avez reçus en toute circonstance

avec sympathie et bienveillance.

Votre compétence, votre dynamisme, votre rigueur

et vos qualités humaines et professionnelles ont suscité

en nous une grande admiration et un profond respect.

Nous voudrons être dignes de la confiance que vous nous

avez accordée et vous prions, Chère Maître, de trouver ici

le témoignage de notre sincère reconnaissance

et profonde gratitude.

A notre Maître et Président de thèse

Monsieur Mimoun ZOUHDI Professeur de Microbiologie

à la faculté de médecine et de pharmacie de Rabat

Nous vous remercions de l’honneur que vous nous avez

fait en acceptant de présider notre jury. Nous garderons

de vous l’image d’un maître dévoué et serviable,

et d’un homme dont la présence rassure et la parole apaise.

Vos connaissances scientifique et qualités humaines ainsi

que votre modestie nous ont profondément marqué.

Veuillez trouver ici le témoignage de notre profond respect

A notre Maître et Juge de thèse

Madame Saida TELLAL Professeur de Biochimie

à la faculté de médecine et de pharmacie de Rabat

Nous vous remercions de nous avoir honorés par votre présence.

Vous avez accepté aimablement de juger cette thèse.

Cet honneur nous touche infiniment et nous tenons à vous

exprimer notre profonde reconnaissance.

Veuillez accepter, cher maître, dans ce travail l’assurance

de notre estime et notre profond respect.

A notre Maître et Juge de thèse

Madame Mouna NAZIH Professeur d’Hématologie

à la faculté de médecine et de pharmacie de Rabat

Nous avons été touchés par la bienveillance

et la cordialité de votre accueil.

Nous sommes très sensibles à l’honneur que vous

nous fait en acceptant de juger notre travail.

Puisse ce travail être pour nous l’occasion de vous exprimer

notre profond respect et notre gratitude la plus sincère.

A notre Maître et Juge de thèse

Madame Sakina ELHAMZAOUI Professeur de Microbiologie

A la faculté de médecine et de pharmacie de Rabat

Nous vous remercions de la spontanéité et de la gentillesse

avec lesquelles vous avez bien voulu accepter de faire partie de notre

jury.

Vous avez toujours suscité notre admiration par votre charisme

et votre notoriété.

Votre présence est un grand honneur pour nous.

Veuillez accepter, cher Maître, l’expression de notre

LISTE DES ABREVIATIONS

ADA : Adénosine désaminase

BAAR : Bacilles acido-alcoolo-résistants BCG : Bacille de Calmette et Guérin BK : Bacille de Koch

CD1 : Cluster de différenciation 1

CMH : Complexe majeur d'histocompatibilité CMI : Concentration minimale d'inhibition DHR : Dihydrorhodamine

DIP : Déficit immunitaire primitif DOT : Directly observed therapy

GM-CSF : Facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de

macrophages

GSC : Granulomatose septique chronique HLA : Antigènes des leucocytes humains IFN-γ : Interféron gamma

IL-12 : Interleukine 12

MSMD : Syndrome de susceptibilité mendélienne aux infections

mycobactériennes

NBT : Nitrobleu de tétrazolium

NEMO : Nuclear factor-kappa B Essential Modulator NFS : Numération formule sanguine

NK : Natural-killer

Nramp : Protéine de résistance naturelle associée au macrophage OMS : Organisation mondiale de la santé

PCR : Polymerase chain reaction

RAG : Gènes activant la recombinaison

RD1 : Region of deletion 1

SCID : Déficits immunitaires combinés sévères

STAT : Signal Transducers and Activators of Transcription TB : Tuberculose

TDM : Tomodensitométrie

TNF : Facteur de nécrose tumorale

LISTE DES FIGURES

Figure 1 : Albert Calmette ... 04 Figure 2 : Camille Guerin ... 04 Figure 3 : Mycobacterium tuberculosis ... 14 Figure 4 : vue microscopique du bacille de Koch ... 15 Figure 5 : Mycobacterium tuberculosis par la colorisation de Ziehl-Neelsen ... 15 Figure 6 : Schéma de l’enveloppe des BAAR ... 16 Figure 7 : Des colonies de Mycobacterium tuberculosis dans un milieu de Löwenstein-Jensen ... 16 Figure 8 : Spécialité d’un vaccin BCG commercialisé au Maroc ... 20 Figure 9 : Seringue de 1 ml ... 23 Figure 10 : Schéma de l’injection intradermique du vaccin BCG ... 23 Figure 11 : Réaction normale du vaccin BCG ... 24 Figure 12 : Complication locale du BCG ... 28 Figure 13 : Une adénite axillaire ... 29 Figure 14 : Radiographies osseuses : a - membre supérieur droit : lésions

ostéolytiques assez bien limitées, siégeant au niveau de la

métaphyse proximale de l’humérus, de l’omoplate et de l’ulna ; b - membre supérieur gauche : lésions ostéolytiques assez bien

limitées, siégeant au niveau du tiers supérieur et inférieur du radius ; c - membres inférieurs : lésions ostéolytiques assez bien limitées, siégeant au niveau de l’extrémité proximale des deux fémurs et au niveau du tiers supérieur, moyen et inférieur des

deux tibias ... 30

mycobactérienne... 37 Figure 16 : Classification des DICS ... 39 Figure 17 : lymphadénite axillaire gauche suppurative ... 46 Figure 18 : Ganglion pectoral... 46 Figure 19 : Eruption maculo-papuleuse ... 47 Figure 20 : Schéma des différentes séquences RD caractérisant les

mycobactéries ... 48 Figure 21 : Stratégie d’exploration d’une complication du vaccin par le BCG ... 51

LISTE DES TABLEAUX

Tableau I : Relations entre les antigènes de diverses espèces de mycobactéries, étudiées par double-diffusion avec des antisérums de lapin de titre élevé (adapté d’après Stanford 1991) ... 13 Tableau II : Diagnostic de la tuberculose ... 19 Tableau III : Évaluation d'une PCR en temps réel multiplex à un seul tube

SOMMAIRE

INTRODUCTION ... 1 I. HISTORIQUE DU BCG ... 3 II. TUBERCULOSE ET BCG ... 12 1. Tuberculose ... 13 1.1. Agent infectieux : ... 13 1.1.1. Taxonomie et classification : ... 16 1.1.2. Caractéristiques bactériologiques ... 16 M. tuberculosis ... 16 1.1.3. Culture... 18 1.1.4. Techniques d’identification ... 19 1.1.5. Habitat ... 19 1.2. Tuberculose infection ... 20 1.3. Tuberculose maladie ... 20 1.3.1. Tuberculose thoracique ... 21 1.3.2. Tuberculose extra-thoracique ... 21

2. Bacille de Calmette et Guérin ... 23

2.1. Caractéristiques du vaccin ... 23 2.2. Mode d’administration et conservation ... 25 2.3. Protection conférée par le BCG ... 27

III. COMPLICATIONS DU BCG ... 29 1. Définition de la bécégite ... 30 2. Classification ... 31 2.1. Bécégites locales ... 31 2.2. Bécégites régionales ... 31 2.3. Bécégites à distance ... 32 2.4. Bécégite disséminée ... 33 IV. EPIDEMIOLOGIE ... 35 V. ETIOLOGIES ... 37 1. Déficits immunitaires ... 38

2. Causes liées à la vaccination ... 44 VI. PHYSIOPATHOLOGIE ... 45 VII. DIAGNOSTIC DE LA BECEGITE ... 48 1. Diagnostic clinique ... 49 2. Diagnostic paraclinique ... 51 2.1. Diagnostic biologique ... 51 2.2. Diagnostic radiologique ... 53 2.3. Diagnostic anatomopathologique ... 53 3. Diagnostic différentiel ... 53 VIII. TRAITEMENT ... 56 1. Efficacité des antituberculeux sur M. bovis ... 57 2. Travaux sur modèles murins ... 57 3. Prise en charge en pratique ... 58 IX. PREVENTION ... 60 1. Contre-indications au BCG ... 61 2. Précautions d’emploi ... 61 3. Interactions ... 62 4. Grossesse et allaitement ... 62 X. ROLE DU PHARMACIEN DANS LA PREVENTION ... 63 CONCLUSION ... 66 RESUMES ... 68 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES ET WEBOGRAPHIQUES ... 72

1

INTRODUCTION

2

Le bacille de Calmette et Guérin (BCG) est le seul vaccin utilisé depuis 1921 contre la tuberculose. C’est un vaccin vivant, dérivé du Mycobacterium

bovis, atténué in vitro.

Il confère une protection de l’ordre de 80% contre la miliaire et la méningite tuberculeuse.

L’Organisation mondiale de la santé (OMS) préconise une vaccination néo-natale systématique par le BCG dans les pays d’endémie.

Etant donné qu’il s’agit d’un vaccin vivant atténué, des infections par le bacille vaccinal, appelées bécégites, peuvent survenir. Ces complications sont généralement bénignes chez le sujet immunocompétent, chez qui elles sont le plus souvent liées à des erreurs techniques de vaccination. En revanche, chez le sujet immunodéprimé, ces réactions sont souvent sévères, parfois même mortelles.

Les bécégites sont rares en comparaison du nombre important de sujets vaccinés, mais elles seraient de plus en plus fréquentes, du fait de l’incidence croissante de l’infection au virus de l’immunodéficience humaine (VIH). En outre, les pays ou la vaccination est systématique ont souvent un taux élevé de consanguinité, avec une prévalence relativement élevée de déficits immunitaires primitifs prédisposant aux bécégites. Tous ces facteurs font que les bécégites sont de plus en plus souvent observées en pratique quotidienne.

L’objectif de ce travail est d’étudier les différents types des bécégites, leurs cliniques, étiologies, épidémiologie, physiopathologie, diagnostic et traitement.

3

I. HISTORIQUE DU BCG

4

L’historique du BCG se divise en trois parties, arbitrairement séparées : La première concerne les événements contemporains d’Albert Calmette, la seconde représentée par les développements survenus entre sa mort (1933) et les résultats publiés de l’essai de Chingleput (1980) ; enfin, la dernière correspond à l’histoire moderne du BCG.

1- De 1900 à 1933 : l’œuvre de Calmette

En 1894, Albert Calmette fut nommé Directeur du nouvel Institut Pasteur de Lille, où il se préoccupa de la situation catastrophique de la population très touchée par la tuberculose, créant en 1901 les premières structures de prise en charge des patients sous la forme de dispensaires éducatifs.

En 1897, il fut rejoint par Camille Guérin, vétérinaire qui avait travaillé sur la tuberculose en Allemagne.

A partir de 1902, ensemble ils étudièrent l’infection tuberculeuse des bovins produite par voie orale et se préoccupèrent plus particulièrement des modalités de pénétration des bacilles bovins virulents au niveau de la muqueuse digestive.

5

Par ailleurs, à partir de 1904, en collaboration avec H. Vallée et Rossignol, ils étudièrent la protection acquise induite par le Bovo-vaccin (bacille humain légèrement atténué) suivant la technique de Berhing, après administration par voie veineuse à des veaux de six mois. Les conclusions de ces études confirmèrent qu’à côté d’une certaine protection, de faible durée, cette méthode présentait un risque majeur : l’excrétion par le lait et les selles de bacilles tuberculeux humains. Malgré la connaissance de tous les échecs des différentes tentatives pour atténuer les bacilles humains virulents, de nouvelles et nombreuses tentatives furent entreprises sans plus de succès.

Mais en 1908, une observation fortuite allait les mettre sur le chemin de la découverte. Ce fut l’obtention d’une émulsion bacillaire finement dispersée grâce à l’ajout d’une goutte stérile de bile de bœuf dans le milieu de culture qui fut le point de départ de cultures d’où devait dériver le BCG. Après de très nombreuses tentatives pour obtenir un milieu de culture approprié, le choix définitif se fit sur des morceaux de pommes de terre cuits dans la bile de bœuf pure, contenant 5% de glycérine et maintenus à 38 °C dans un excès de bile [1], après quelques hésitations les bacilles bovins se mirent à proliférer et les cultures purent ainsi être transplantées de 3 semaines en 3 semaines sur du milieu neuf. Mais au bout de quelques mois, les colonies types de bacilles bovins, de sèches et granuleuses (rough) deviennent visqueuses, lisses, humides et blanches (smooth) de façon permanente. La virulence de chacune des subcultures était évaluée sur des veaux de six à douze mois. Après une légère augmentation initiale, les bacilles issus des subcultures smooth perdaient graduellement leur virulence et après le 30ème passage, ces bacilles deviennent totalement avirulents, comme le montrer de nombreux essais faits sur les vaches, les rongeurs de laboratoire et les singes.

6

Ces caractéristiques phénotypiques furent conservées jusqu’au 230ème passage après treize ans de subcultures successives, et caractérisèrent la souche définitive appelée alors bacille bilié de Calmette-Guérin.

Le 1er juillet 1924, était alors créé à l’institut Pasteur le premier centre de fabrication et de distribution gratuite de BCG [3].

En février 1927, apparut le rapport de M. Moine (statisticien du Comité national de Défense contre la Tuberculose) auquel avait été confiée l’analyse des différentes fiches individuelles des enfants vaccinés par le BCG. Sur 21 200 enfants vaccinés, 970 enfants de 0 à 1 an étaient enregistrés comme ayant vécu dans un foyer tuberculeux. Parmi ceux qui avaient été vaccinés 1 à 2 ans auparavant, la mortalité globale était de 8,9% et la mortalité tuberculeuse de 0,8%, aucune mortalité par tuberculose n’était enregistrée chez les enfants vaccinés depuis plus de 2 ans. Prenant en compte les décès par causes non spécifiées comme pouvant être attribués par défaut à la tuberculose.

M. Moine chiffrait alors la mortalité tuberculeuse pour l’ensemble des 970 enfants vaccinés et vivant dans un milieu infecté, à 3,9%, chiffre très largement inférieur au taux moyen de mortalité des enfants de la même catégorie non vaccinés, qui était de 24 % pour l’ensemble du territoire français et de 33% à Paris.

En 1929, fut connu le rapport fait par Heimbeck [4] en Norvège qui concluait à l’efficacité du BCG comme vaccin antituberculeux dans un groupe de 355 infirmières.Malgré l’accumulation des résultats favorables, obtenus en France et à l’étranger, un scepticisme concernant l’innocuité et l’efficacité du BCG persistait, relancé périodiquement, soit par des critiques méthodologiques (absence d’essais contrôlés statistiquement valables) [5], soit par la proclamation d’isolement de souches virulentes à partir des cultures de BCG [6].

7

C’est alors qu’éclata en 1929 ce qui fut appelé le désastre de Lübeck. Une commission d’enquête, en 1932 [7], établira que sur les 240 enfants qui avaient été vaccinés par voie orale par le même lot de BCG, 72 (30%) étaient morts de tuberculose, 127 (53 %) avaient fait une tuberculose clinique avec guérison et 41 (17%) n’avaient présenté aucun signe clinique mais une conversion tuberculinique.

Malgré les résultats de cette commission d’enquête, excluant toute responsabilité du BCG dans ces événements, et les conclusions des réunions d’experts internationaux (bactériologistes, cliniciens, vétérinaires), en 1928 à Paris et en 1930 à Oslo, il fallut attendre juin 1948 pour que soit reconnue de façon définitive l’innocuité du BCG [8], et que puissent alors débuter les vastes campagnes de vaccination antituberculeuse, ce que ne vit pas Albert Calmette qui mourut le 29 octobre 1933.

2- De 1933 à 1980 : L’héritage d’Albert Calmette

Un premier aspect à signaler concerne l’amélioration technologique de la réalisation des vaccinations. Alors qu’initialement la voie d’administration recommandée par Calmette, en particulier pour les nouveau-nés, était la voie orale, les enfants plus âgés recevant une injection sous-cutanée, Wallgren recommandait, dès 1928, la voie intradermique qui permettait de diminuer en très grande majorité les incidents locaux ou locorégionaux de la voie sous-cutanée [9]. C’est cette technique qui est recommandée actuellement par l’OMS. Mise au point par Rosenthal [10] une variante vit le jour en 1937 qui consistait à administrer le vaccin grâce à un multipuncteur, en particulier chez les nouveau-nés et le nourrisson. Un deuxième apport technologique très important a été la conservation des souches de BCG sous forme lyophilisée [11]. Ainsi afin de prévenir toute modification ultérieure liée aux subcultures nécessaires à la

8

préparation du vaccin, le passage traditionnel des souches sur pommes de terre bilié a été abandonné au profit de lots de semence lyophilisés, servant alors de lots primaires et de source aux lots secondaires, pour la production des vaccins. La méthode de préparation du vaccin a été standardisée, et la très grande majorité des laboratoires producteurs utilisent la même technologie de production et de contrôle de qualité, suivant les recommandations de l’OMS[12].

Un deuxième aspect à signaler est le développement mondial de la vaccination. A partir de 1948, sous l’égide de l’UNICEF et de l’OMS, ont commencé les grandes campagnes de masse de vaccination par le BCG.

On note qu’entre 1951 et 1961, sur 800 millions de personnes concernées, 45 millions avaient été testées avec la tuberculine, dans 41 pays, et 180 millions avaient reçu le BCG. Depuis cette période, la vaccination par le BCG a été largement utilisée dans beaucoup de pays pour leur programme de lutte antituberculeuse, car elle représentait la seule mesure applicable à grande échelle.

En 1980, cette vaccination était réalisée dans environ 3/4 de la totalité des pays et territoires des cinq continents, parmi lesquels la quasi-totalité des pays du tiers-monde [13]. Elle était obligatoire dans 68 pays et officiellement recommandée dans 118 pays et territoires.

L’échantillon de la population le plus largement vacciné est constitué par les nouveau-nés et les enfants, en particulier ceux d’âge scolaire. Le troisième aspect concerne l’évaluation de l’efficacité vaccinale du BCG, à la fois sur le plan individuel (niveau de protection contre la maladie tuberculeuse) et sur le plan collectif (diminution de l’incidence dans la population). De nombreux essais d’évaluation du BCG ont été réalisés dès son application à l’homme. En

9

ce qui concerne les essais statistiquement contrôlés du BCG, au nombre de neuf et appliqués à des groupes d’individus en général comportant des adultes jeunes et des adultes, l’ensemble des résultats montre que l’efficacité observée varie de 0% à 80 % [14]. Néanmoins, il ressort des différents essais que le BCG est efficace dans la protection contre les formes disséminées de tuberculose, comme la méningite tuberculeuse et la miliaire du petit enfant.

Les résultats concernant la protection contre la tuberculose pulmonaire de l’adolescent et de l’adulte jeune sont plus discordants et n’entraîneraient une protection que chez 50% des vaccinés.

Enfin le quatrième aspect concerne l’élargissement des indications du BCG. Son rôle comme vaccin potentiel contre la lèpre – dont les premiers essais chez l’homme sont contemporains de celui réalisé pour la lutte contre la tuberculose [15].

Un deuxième type d’indication a été envisagé, concernant le pouvoir immunostimulant du BCG en tant que traitement adjuvant de certains processus tumoraux [16].

3- De 1980 à nos jours

Suivant les résultats publiés récemment par l’OMS, le BCG représente le vaccin le plus utilisé dans le monde [17].

En 1993 dans 172 pays où la vaccination est employée, 85 % des nourrissons ont reçu le BCG.

La couverture moyenne va de 62 % en Afrique à 92 % en Asie du Sud-Est et dans le Pacifique occidental. La vaccination par le BCG est systématique dans les pays en voie de développement, alors qu’elle a cessé, ou est devenue moins fréquente dans de nombreux pays industrialisés d’Europe occidentale ou

10

d’Amérique du Nord. Les politiques varient selon le pays et les régions, de même que les préparations vaccinales. Lorsque le BCG est utilisé, le vaccin est administré le plus souvent à la naissance ou avant l’âge de 1 an.

A partir des années 1984-1985 ont commencé à être publiés des articles faisant état d’une augmentation de fréquence des tuberculoses chez les patients co-infectés par le VIH, en particulier dans les pays (États- Unis d’Amérique) où cette infection semblait émerger [18]. Si aucune différence significative n’a été montrée quant à la plus ou moins grande transmissibilité de Mycobacterium

tuberculosis entre les populations VIH+ et VIH–, l’émergence de véritables

épidémies de tuberculoses nosocomiales mettant en jeu la vie des patients VIH+ et du personnel soignant a dramatisé la perception que l’on avait de la tuberculose. Elle a encore été aggravée par la publication de l’émergence de bacilles tuberculeux multirésistants, en particulier vis-à-vis de l’isoniazide et de la rifampicine.

Sont apparues alors deux notions importantes pour la lutte contre la tuberculose : la première concerne l’application supervisée des traitements (appelée DOT: directly observed therapy) et, la seconde, la possible utilisation du BCG (ou de tout nouveau vaccin antituberculeux) comme moyen prophylactique [19].

Parmi les nouvelles voies vaccinales antituberculeuses qui s’ouvrent actuellement, plusieurs pistes sont envisagées [20]. La première est relative à la sélection d’antigènes impliqués dans la protection. Plusieurs antigènes candidats solubles ont démontré une certaine efficacité dans les modèles expérimentaux (souris, cobaye). La deuxième piste concerne l’atténuation de la virulence de M.

tuberculosis ayant conservé une immunogénicité protectrice, mais aucun résultat

11

s’oriente vers la possibilité d’atténuation de la virulence résiduelle du BCG afin de pouvoir l’utiliser en cas de déficit immunitaire.

Enfin la dernière approche consiste dans l’utilisation d’injections intramusculaires d’ADN plasmatique (ADN nu) codant pour une protéine d’intérêt. Les résultats expérimentaux d’une telle approche ont montré une capacité protectrice équivalente à celle du BCG.

12

II. TUBERCULOSE ET BCG

13

1. TUBERCULOSE

1.1. Agent infectieux :

La tuberculose représente l’un des plus graves problèmes de santé public dans les pays en voies de développement.

Avec l’augmentation de la prévalence de l’infection par le VIH, elle est en train de devenir également un problème important dans les pays développés [21].

La tuberculose est due au bacille M. tuberculosis, qui est responsable de quelque huit millions de nouveaux cas de maladie et de trois millions de décès chaque année. La plupart se produisent dans les pays en voies de développement, bien que les pays industrialisés comptent plus de 400 000 nouveaux cas chaque année.

Les mycobactéries sont également responsables de plusieurs autres formes de maladie dont la plus connue, la lèpre, est causée par Mycobacterium leprae.

Le Tableau I [22] présente de façon schématique les antigènes communs aux différentes mycobactéries. Mycobacterium bovis, variante de M.

tuberculosis utilisée dans la préparation du vaccin BCG, possède les mêmes

antigènes de groupe I et les mêmes antigènes spécifiques d’espèce que M.

tuberculosis, mais ne partage pas les antigènes spécifiques d’espèce de M. leprae, contre lequel il fournit pourtant une protection.

14

Tableau I : Relations entre les antigènes de diverses espèces de mycobactéries, étudiées par double-diffusion avec des antisérums de lapin de titre élevé [22]

Espèce Groupe I Groupe

II Groupe III Croissance lente M. tuberculosis XXXX XXXX M. ulcerans XXXX XXXX M. intracellulare XXXX XXXX Croissance rapide M. fortuitum XXXX XXXX M. flavescens XXXX XXXX M. phlei XXXX XXXX

Non cultivable M. leprae XXXX

La propagation interhumaine de la maladie s’effectue le plus souvent à partir de sujets infectés, qui disséminent les bacilles hautement contagieux via les gouttelettes d’expectoration. La primo-infection peut se produire à n’importe quel âge, mais dans les régions à incidence élevée et à forte densité de population, elle touche surtout les enfants. Même après la guérison, la maladie peut être réactivée et se propager à nouveau. Les facteurs qui dépriment l’immunité, comme la corticothérapie ou l’infection par le VIH, facilitent la réactivation.

15

Le bacille comporte un certain nombre de protéines ou de polypeptides qui jouent des rôles importants dans la réponse à l’infection. Des travaux récents réalisés avec M. tuberculosis et M. leprae [23] indiquent que la protéine de la paroi cellulaire participe de façon importante à l’induction de la réponse immunitaire à médiation cellulaire contre la bactérie. En revanche, l’hypersensibilité retardée induite par le bacille de Calmette-Guérin, dérivé de

M. bovis, est liée à un polypeptide appelé MPB70, produit de dégradation du

méthoxymycolate, protéine sécrétée par la bactérie [24]. Il reste encore à éclaircir le rôle des différentes protéines du bacille dans la réponse de l’hôte.

La primo-infection tuberculeuse peut être asymptomatique et guérit souvent spontanément.

Mais elle peut progresser localement au niveau des poumons, entraînant l’apparition de pleurésie ou de bronchopneumonie. Si elle se propage par la voie sanguine, elle peut affecter de nombreux organes, notamment les méninges, les os ou les viscères. La maladie peut s’accompagner d’une lympho-adénopathie tuberculeuse, qui peut toutefois s’observer en l’absence de toute autre manifestation.

16

1.1.1. Taxonomie et classification :

Figure 3 : M. tuberculosis [25]

Nom scientifique : Mycobacterium tuberculosis Règne : Bacteria Embranchement : Actinobacteria Ordre: Actinomycetales Sous-ordre: Corynebacterineae Famille: Mycobacteriaceae Genre: Mycobacterium

Espèce: Mycobacterium tuberculosis [25]

1.1.2. Caractéristiques bactériologiques

M. tuberculosis sont des bacilles immobiles dont les dimensions varient de

0,2 à 0,3 µm de diamètre et de 3 à 5 µm de longueur, légèrement incurvés et à bords arrondis. Ce sont des bactéries aérobies qui ne possèdent ni capsule ni spores et ne produisent pas de toxines.

17

Figure 4 : Vue microscopique du bacille de Koch [26]

Le bacille de Koch découvert en 1882 par Robert Koch est sensible à la chaleur, aux rayons UV et aux rayons X. L’alcool à 70º le détruit en 5 min. Cependant, il est résistant au froid et à la sécheresse, aux acides dilués, aux antiseptiques et aux détergents.

Bien qu’il ait la structure d’une bactérie Gram positive, il colore difficilement par le biais de cette technique (c’est le cas de toutes les mycobactéries). Ceci est dû au fait que la paroi cellulaire des mycobactéries soit très riches en lipides structuraux qui lui procurent une grande

18

hydrophobicité. La grande quantité de lipides confère aussi à ces bacilles une propriété appelée acido-alcoolo-résistance. Ils sont visualisés par la méthode de Ziehl-Neelsen, au cours de laquelle le principal colorant, la fuchsine phéniquée de Ziehl, se fixe solidement aux lipides de la paroi cellulaire et n’est pas supprimé par le mélange d’alcool et d’acide chlorhydrique. Les bacilles acido-alcoolo-résistants apparaissent alors colorés en rouge, tandis que les bactéries non-acido-alcoolo-résistantes apparaissent en bleu, la couleur du colorant de contraste, le bleu de méthylène.

Figure 6 : Schéma de l’enveloppe des BAAR [26]

1.1.3. Culture

Le temps de culture de M. tuberculosis est très lent, son temps de division est d’environ 20 heures. Sa culture nécessite d’un milieu enrichi, par exemple le milieu de Löwenstein-Jensen (utilisé dans l’isolement des mycobactéries), un milieu solide à base d’œufs, de sels minéraux, de glycérine, d’asparagine, de fécule de pomme de terre et de vert de Malachite. Après environ 21 jours de culture en aérobie, les colonies de M. tuberculosis peuvent être observées. Elles sont de couleur beige, sèches, avec une surface rugueuse et une forme caractéristique de chou-fleur.

19

Figure 7 : Colonies de M. tuberculosis dans un milieu de Löwenstein-Jensen [26]

1.1.4. Techniques d’identification

Les méthodes standards d’identification des mycobactéries sont la culture et l’analyse morphologique des colonies en milieu solide associé à l’utilisation de tests biochimiques. Pour l’identification de M. tuberculosis, trois tests sont utilisés : cette bactérie présente un test de la niacine positif, un test nitrate réductase également positif et une faible activité de la catalase à 22ºC qui disparait à 68ºC. Toutefois, ces tests sont fastidieux et laborieux.

L’utilisation de sondes moléculaires est actuellement la forme d’identification et de distinction des mycobactéries la plus utilisée. Ces sondes, produites commercialement, sont de rapide utilisation (environ 2 heures), sensible et spécifique.

1.1.5. Habitat

Le réservoir naturel de M. tuberculosis est l’être humain et sa transmission se fait directement par voie aérienne, par l’intermédiaire de gouttelettes de salive, les gouttelettes de Flügge, expulsées par le malade lorsqu’il tousse, éternue ou parle. Environ 2 millions de bacilles de Koch sont expulsés par le

20

tuberculeux quand il éternue. Parfois, les animaux domestiques, chiens et chats, peuvent être contaminés [26].

1.2. Tuberculose infection

Dans la plupart des situations, le développement d’une immunité cellulaire spécifique mettant en jeu différents types de lymphocytes T limite la multiplication et la dissémination secondaire des bacilles. Le sujet reste asymptomatique. C’est la tuberculose infection ou infection tuberculeuse ou primo-infection. La tuberculose infection témoigne de la rencontre avec le bacille de Koch (BK). Elle se traduit par la positivité de la réaction d’hypersensibilité de type retardé à la tuberculine ou à des protéines partiellement purifiées qui en sont dérivées. Il s’agit du « virage » des réactions tuberculiniques qui s’accompagne d’un examen clinique normal, d’une radiographie thoracique normale et d’une bactériologie négative.

1.3. Tuberculose maladie

Dans les autres cas, pour diverses raisons non encore complètement élucidées, la multiplication bacillaire est mal contrôlée et des lésions granulomateuses pathologiques apparaissent, c’est la tuberculose maladie (TB maladie).

Elle peut se développer soit dans les suites immédiates de l’infection, soit plusieurs années après. La tuberculose maladie s’accompagne de signes cliniques et/ou radiologiques et/ou d’une bactériologie positive. Le continuum entre la tuberculose infection et la tuberculose maladie dépend de très nombreux facteurs. Il est admis que, en dehors de tout contexte de dépression immunitaire, 5 à 10% des adultes infectés développent une tuberculose maladie dont la moitié dans les 2 ans qui suivent l’infection. L’autre moitié développera une

21

tuberculose maladie par réactivation des dizaines d’années après la tuberculose infection. Le risque d’évolution vers la maladie est accru chez les personnes immunodéprimées, avec un taux d’incidence annuelle estimé à environ 10 % en cas d’infection par le VIH [27].

La maladie tuberculeuse présente différents types de localisation :

1.3.1. Tuberculose thoracique

Chez l’adulte, les tuberculoses maladies thoraciques, essentiellement pulmonaires sont les plus fréquentes [28], elles représentaient 73 % des cas [29]. Les tuberculoses maladies bacillifères à l’examen microscopique direct (appelées tuberculose maladies actives) sont responsables de la transmission des bacilles tuberculeux et donc de la dissémination de la maladie dans la population. L’incidence moyenne des cas présentant une expectoration positive à l’examen microscopique direct est de l’ordre de 5 pour 100 000.

1.3.2. Tuberculose extra-thoracique

L’incidence de la tuberculose maladie extra-thoracique a augmenté ces dernières années, elle varie entre 15 et 30 %. 27 % des tuberculoses étaient extra-pulmonaires et 11 % étaient extra-pulmonaires associées à une atteinte pulmonaire [30]. Le délai diagnostique, en moyenne de 3 mois, est plus long que pour les tuberculoses maladies pulmonaires ; il varie suivant les localisations.

22

Tableau II : Diagnostic de la tuberculose [30] Tuberculose pulmonaire Tuberculose

extra-pulmonaire - Expectorations spontanées ou induites - Aspirations bronchiques - Lavage broncho-alvéolaire - Tubage gastrique - Liquide pleural - Ascite - LCR - Urines - Liquides de ponctions : péricardique, articulaire - Ganglionnaire - Hémocultures - Selles, pus

Dans les formes localisées, les formes ganglionnaires, ostéo-articulaires et urogénitales sont prédominantes. Les formes localisées comprennent :

-la tuberculose ganglionnaire, la plus fréquente. Il s’agit de plus souvent d’adénopathies superficielles cervicales dans 64 à 90 % des cas, mais il peut s’agir d’adénopathies profondes, médiastinales.

- la tuberculose urogénitale : 80 % des atteintes génitales de l’homme sont associées à une localisation rénale.

- la tuberculose ostéo-articulaire touche le rachis, le genou, la hanche.

- la tuberculose neuroméningée comprend les méningites tuberculeuses et les tuberculomes cérébraux.

- la tuberculose digestive : elle est souvent de diagnostic tardif.

- des localisations cutanées, surrénales, thyroïdiennes existent, elles sont rares.

- la tuberculose miliaire correspond à une dissémination hématogène du bacille tuberculeux et il s’agit d’une atteinte diffuse.

23

2. BACILLE DE CALMETTE ET GUERIN

2.1. Caractéristiques du vaccin

Il n’existe qu’un seul vaccin pour toutes les maladies mycobactériennes, préparé à partir de M. bovis. En 1908, Calmette et Guérin, à l’Institut Pasteur de Lille, ont commencé à faire subir une série de 230 passages successifs à des bactéries virulentes de M. bovis. La souche virulente d’origine a été cultivée pendant 13 ans sur un milieu de culture à base de pommes de terre dans de la bile de boeuf enrichie en glycérol. La culture de bacilles obtenue est stable, sans réversion à la virulence, mais garde une certaine infectiosité. La première vaccination d’un humain avec cette souche atténuée, appelée bacille de Calmette et Guérin (BCG) a été effectuée en 1921 à Paris [31].

Après son acceptation par la Ligue des Nations en 1928, le BCG a été largement utilisé.

Figure 8 : Spécialité d’un vaccin BCG commercialisé au Maroc [32]

La vaccination BCG représente l’une des mesures les plus importantes pour la prévention de la tuberculose. Elle est obligatoire dans 64 pays et elle est officiellement recommandée dans 118 autres pays et territoires [32]. Le BCG est