STRATEGIES DE TRAITEMENT ANTIBIOTIQUE DES INFECTIONS A BACTERIES MULTIRESISTANTES

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DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH

1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI

2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI

ADMINISTRATION :

Doyen

Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines

Professeur Brahim LEKEHAL

Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération

Professeur Taoufiq DAKKA

Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie

Professeur Jamal TAOUFIK

Secrétaire Général Mr. Mohamed KARRA UNIVERSITE MOHAMMED V FACULTÉ DE MEDECINE ET DE PHARMACIE RABAT

1-

PROFESSEURS :

Décembre 1984

Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale

Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation Pr. SETTAF Abdellatif pathologie Chirurgicale Novembre et Décembre 1985

Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale Janvier, Février et Décembre 1987

Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne

Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

Décembre 1989

Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR

Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie Janvier et Novembre 1990

Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne

Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation Février avril Juillet et Décembre 1991

Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation –Doyen de la FMPO

Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie

Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique

Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie ObstétriqueMéd Chef Maternité des Orangers

Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie

Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie

Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie – Dir. du Centre National PV Rabat

Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir du CEDOC+Directeur du Médicament

Décembre 1992

Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen de FMPT

Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation

Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie

Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne

Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale

Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

Mars 1994

Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie

Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique

Pr. CAOUI Malika Biophysique

Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la FMPA

Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale- Directeur CHIS -Rabat

Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique

Pr. HASSAM Badredine Dermatologie

Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale

Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique

Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

Mars 1994

Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Directeur Hôpital My Ismail Meknès

Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie

Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie

Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique

Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

Mars 1995

Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie - Directeur du Service de Santé des FAR

Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie

Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique

Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale Décembre 1996

Pr. AMIL Touriya* Radiologie

Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale

Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie

Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie Directeur Hôp. Mil.d’Instruction Med V Rabat

Novembre 1997

Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

Pr. BIROUK Nazha Neurologie

Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie

Pr. FELLAT Nadia Cardiologie

Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique

Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale

Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie Directeur Hôp. Arrazi Salé

Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique Novembre 1998

Pr. BENOMAR ALI Neurologie – Doyen de la FMP Abulcassis

Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale

Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie

Janvier 2000

Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie

Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie

Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie

Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hôp. My Youssef

Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie

Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne Novembre 2000

Pr. AIDI Saadia Neurologie

Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie

Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale

Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation

Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie Directeur Hôp. Chekikh Zaied

Pr. EL KHADER Khalid Urologie

Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie

Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

Décembre 2000

Pr. ZOHAIR ABDELAH* ORL

Décembre 2001

Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie

Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie

Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie

Pr. BENNANI Rajae Cardiologie

Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie

Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie

Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie

Pr. CHAT Latifa Radiologie

Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie

Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie

Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. ETTAIR Said Pédiatrie Directeur. Hôp.d’Enfants Rabat

Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie

Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale

Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation

Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie

Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne

Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale

Pr. NOUINI Yassine Urologie Directeur Hôpital Ibn Sina

Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie

Décembre 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique

Pr. AMEUR Ahmed * Urologie

Pr. AMRI Rachida Cardiologie

Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie

Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie

Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie

Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie

Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale

Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie

Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique

Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie

Pr. IKEN Ali Urologie

Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie

Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie

Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale

Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie

Pr. RHOU Hakima Néphrologie

Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation

Pr. THIMOU Amal Pédiatrie

Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale Janvier 2004

Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie

Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie

Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique

Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie

Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie

Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale

Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Ophtalmologie

Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie Janvier 2005

Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie

Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie

Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie

Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Directeur. Hôp. Al Ayachi Salé

Pr. BARKAT Amina Pédiatrie

Pr. BENYASS Aatif Cardiologie

Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique Pr. EL HAMZAOUI Sakina* Microbiologie

Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité)

Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie

Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie

Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie

Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique

Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

Avril 2006

Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie

Pr. AKJOUJ Said* Radiologie

Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie

Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L

Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique

Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie

Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie

Pr. JROUNDI Laila Radiologie

Pr. KARMOUNI Tariq Urologie

Pr. KILI Amina Pédiatrie

Pr. KISRA Hassan Psychiatrie

Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie

Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie

Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie

Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie

Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie

Pr. TELLAL Saida* Biochimie

Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie Decembre 2006

Pr SAIR Khalid Chirurgie générale Dir. Hôp.Av.Marrakech

Octobre 2007

Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale

Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale

Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Chirurgie cardio vasculaire Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie

Pr. AOUFI Sarra Parasitologie

Pr. BALOUCH Lhousaine* Biochimie-chimie Pr. BENZIANE Hamid* Pharmacie clinique Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale

Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire

Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation

Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie

Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie

Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale

Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie

Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie

Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation

Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie

Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale

Pr. MAHI Mohamed* Radiologie

Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie

Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique

Pr. MRANI Saad* Virologie

Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie

Pr. RABHI Monsef* Médecine interne

Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie

Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie

Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie

Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie

Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie

Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale

Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie

Pr. TOUATI Zakia Cardiologie

Décembre 2008

Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale Mars 2009

Pr. ABOUZAHIR Ali* Médecine interne

Pr. AGDR Aomar* Pédiatre

Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie

Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-chirurgie

Pr. ALLALI Nazik Radiologie

Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie

Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation

Pr. BJIJOU Younes Anatomie

Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie

Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie

Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale

Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique

Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne

Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique

Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie

Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie

Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie

Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie

Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie

Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale

Pr. NASSAR Ittimade Radiologie

Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie

Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie Octobre 2010

Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie

Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie

Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie

Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie

Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique

Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie

Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie

Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie

Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique

Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation

Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale Pr. NAZIH Mouna* Hématologie biologique Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique Decembre 2010

Mai 2012

Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEBBA Driss* Traumatologie Orthopédique Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique

Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique

Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie

Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie

*Enseignants Militaires

Février 2013

Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie

Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie

Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie Pr. BENKIRANE Souad Hématologie biologique Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie

Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie

Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie

Pr. CHAIB Ali* Cardiologie

Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale

Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie

Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-Chirurgie

Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique

Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie

Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie

Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie

Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie

Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie

Pr. ERRGUIG Laila Physiologie

Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire

Pr. IMANE Zineb Pédiatrie

Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques

Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie

Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie

Pr. LATIB Rachida Radiologie

Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne

Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie

Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie

Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale

Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie

Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique

Pr. RATBI Ilham Génétique

Pr. RAHMANI Mounia Neurologie

Pr. REDA Karim* Ophtalmologie

Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie

Pr. RKAIN Hanan Physiologie

Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie

Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie

Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie

Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique

Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie

Avril 2013

Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale MAI 2013

Pr.BOUSLIMAN Yassir Toxicologie

MARS 2014

Pr. ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique Pr. BENCHAKROUN Mohammed * Traumatologie- Orthopédie Pr. BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie

Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira * Biochimie-Chimie

Pr. HARDIZI Houyam Histologie- Embryologie-Cytogénétique

Pr. HASSANI Amale * Pédiatrie

Pr. HERRAK Laila Pneumologie

Pr. JANANE Abdellah * Urologie

Pr. KOUACH Jaouad* Génycologie-Obstétrique Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie

Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie

Pr. OULAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV

Pr. SABRY Mohamed* Cardiologie

Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne

Pr. TAZI MOUKHA Zakia Génécologie-Obstétrique AVRIL 2014

Pr.ZALAGH Mohammed ORL

PROFESSEURS AGREGES :

DECEMBRE 2014

Pr. ABILKASSEM Rachid* Pédiatrie

Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale

Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale Pr. BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie

Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique Pr. DOBLALI Taoufik* Microbiologie Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie

Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie

Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L

Pr. LAKHAL Zouhair* Cardiologie

Pr. OUDGHIRI Nezha Anesthésie-Réanimation Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique Pr. SABIR Maria Psychiatrie

Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg. AOUT 2015

Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie Pr. TAHRI Latifa Rhumatologie JANVIER 2016

Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L

JUIN 2017

Pr. ABI Rachid* Microbiologie Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie

Pr. BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg. Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale

Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale Pr. OURAINI Saloua* O.R.L

Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg. Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie

* Enseignants Militaires

2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie

Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie – chimie

Pr. ALAOUI Katim Pharmacologie

Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie

Pr. ANSAR M’hammed Chimie organique et Pharmacie Chimique

Pr. BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie

Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine

Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie – chimie

Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie

Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie

Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie

Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie

Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie organique

Pr. REDHA Ahlam Chimie

Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie

Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Mise à jour le 10/10/2018 Khaled Abdellah

Tous les mots ne sauraient exprimer la gratitude,

l’amour, le respect, la reconnaissance…

Aussi, c’est tout simplement que…

A MES CHERS PARENTS

A ma très chère mère :

Mme. HSINA Souad

Ce travail est le fruit de tes efforts, des longues années de

sacrifices auxquels tu as consenti.

Je ne trouverai jamais assez de mots pour t’exprimer toute ma

gratitude et mon affection.

Qu’Allah t’accorde longue vie et te rende au centuple tout ce que

tu fais pour nous.

A mon très cher père :

Mr. EL HAIMER Driss

Tu as rempli ton devoir envers tes enfants, tu nous as mis dans

le droit chemin. Tu nous as appris la simplicité, la politesse, le

respect des autres et l’honnêteté. Nous sommes fiers de toi.

Reçoit à ton tour le témoignage de notre respect et de notre

reconnaissance infinie. Que Dieu te garde longtemps parmi

A mes très chers frères :

Othmane et zakaria

En témoignage de mon affection fraternelle et ma profonde

estime.

Je vous souhaite beaucoup de bonheur et de réussite.

Restons unis et solidaires.

Dear Twin,

Laila

I would like to say thank you. Thank you for sharing a womb

with me for nine months. Thank you for being a built-in best

friend since the day we were conceived. Thank you for pushing

me to be the best version of myself every single day. Thank you

for always having my back in fights with our brothers, friends

and especially mom and dad. Thank you for being willing to try

all of my crazy ideas without hesitation. Thank you for sticking

up for me when no one else would. Thank you for being the only

person I know I can count on every day, hour, minute and

second of my life. You make me the person I was destined to be

A notre Maître et Présidente de Jury

Madame le Professeur ELHAMZAOUI SAKINA

Professeur de microbiologie à l’hôpital militaire d’instruction

Mohammed V de Rabat

Nous sommes très sensibles à l’honneur que vous nous faites en

acceptant la présidence de notre Jury de thèse.

Vous nous avez accueillis avec beaucoup de gentillesse et d’égard.

Votre compétence, vos qualités humaines et surtout la clarté et la

simplicité de votre enseignement ont suscité en nous une

profonde admiration.

Veuillez accepter, cher maître, l’assurance de notre estime et de

notre profond respect.

A notre Maître et Rapporteur de thèse

Monsieur le Professeur SEKHSOKH YASSIN

Professeur de microbiologie à l’Hôpital Militaire d’Instruction

Mohammed V de Rabat.

Nous vous remercions vivement de nous avoir fait l’honneur de

diriger ce travail sans ne jamais épargner aucun effort pour

nous guider dans le chemin sinueux de la recherche.

Sans votre clairvoyance, vos corrections méticuleuses, ce travail

n’aurait pu être préparé et dirigé dans des conditions favorables.

Nous n’oublierons jamais la gentillesse et la disponibilité dont

vous avez fait preuve en nous accueillant en toutes circonstances.

Veuillez cher Maître, trouvez dans ce travail l’expression de

notre grande estime et nos sentiments les plus sincères.

A notre Maître et Membre du jury

Monsieur le Professeur GAOUZI AHMED

Professeur de Pédiatrie à CHU Ibn Sina de Rabat,

C’est pour nous un honneur et un grand privilège de vous avoir

dans notre jury de thèse.

Merci pour la simplicité que vous avez témoigné en acceptant de

siéger parmi notre jury de thèse.

Veuillez trouver dans ce travail, l’expression de notre gratitude

et de notre grande estime.

A notre Maître et Membre du jury,

Madame le Professeur TELLAL SAIDA

Professeur de Biochimie à la Faculté de Médecine et de

Pharmacie Rabat

Votre assistance parmi les membres du jury de thèse nous

honore beaucoup.

Votre sympathie et votre gentillesse nous encouragent et nous

incite d’avantage à vouloir puiser de votre savoir.

Permettez-nous chère professeur de vous exprimer nos

remerciements les plus sincères.

LISTE

Abréviations

ABRI : Acinetobacter baumannii résistant à l'imipénem ADN : Acide désoxyribonucléique

AMC : Amoxicilline-acide clavulanique AMK : Amikacine

AMM : Autorisation de mise sur le marché

ANAES : Agence Nationale d’Accréditation et d’Evaluation de Santé

ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé ATCC : American Type Culture Collection

ATM : Aztréonam

BGN : Bactéries à Gram Négatif BGP : Bactéries à Gram Positif

BLSE : Enterobacteriaceae produisant des bêta-lactamases à spectre étendu BMR : Bactérie multirésistante

BORSA : Borderline Oxacillin Resistant Staphylococcus aureus C3G : Céphalosporine 3ème génération

C4G : Céphalosporine 4ème génération C5G : Céphalosporine 5ème génération

CASFM : Comité de l’Antibiogramme de la Société Française de Microbiologie CAZ : Ceftazidime

CCA : Ceftazidime + acide clavulanique CCT : Céfotaxime + acide clavulanique CFE : Céfépime + acide clavulanique Cfr : Chloramphénicol-florfénicol CIP : Ciprofloxacine

CLIN : Comité de Lutte contre les Infections Nosocomiales CLSI : Clinical and Laboratory Standards Institute

CMB : Concentration minimale bactéricide CMI : Concentrations minimales inhibitrices

CNR : Centres nationaux de référence CTX : Céfotaxime

DDD : Defined Daily Dose DDJ : Dose définie journalière DOR : Doripénème

EDTA : Acide éthylène-Diamine-tétra-Acétique EMA : European Medicines Agency

EPC : Entérobactéries productrices de carbapénémases

EUCAST : European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing FBC : Fractional bactericidal concentration

FDA : Food and Drug Administration FEP : Céfépime

FIC : Fractional inhibitory concentration

GRPA : Consommation en grammes de principe actif IIAc : Infections intra-abdominales compliquées IMI : Imipénème

ISO : Organisation internationale de normalisation IST : Infection sexuellement transmissible

IVUc : Infections des voies urinaires compliquées KPC : Klebsiella pneumoniae carbapénémase LPS : Lipopolysaccharide

MH : Mueller-Hinton

MH-F : Mueller Hinton Fastidious Agar

MODSA : Modified Penicillin-Binding Protein Staphylococcus aureus MRP : Méropénème

MRPBO : Méropénème + acide boronique MRPCX : Méropénème + cloxacilline

MRPDP : Méropénème + acide dipocolinique

NAD : Nicotinamide adénine dinucléotide ou coenzyme I NET : Nétilmicine

OMS : Organisation mondiale de la santé PAMR : P. aeruginosa multirésistantes

PAVM : Pneumopathies acquises sous ventilation mécanique PBP : Penicillin Binding Protein

PC : Pneumopathies communautaires PCR : Polymerase chain reaction PIP : Pipéracilline

PLP : Protéines de liaison à la pénicilline PN : Pneumonies nosocomiales

PTZ : Pipéracillinetazobactam PUI : Pharmacie à usage intérieur

SARIV : Staphylococcus aureus de résistance intermédiaire à la vancomycine SARM : Staphylococcus aureus résistant aux méthicillines

SASM : Staphylococcus aureus sensible à la méticilline SCCmec : Staphylococcal cassette chromosome mec

SPNSP : Streptococcus pneumoniae non sensible à la pénicilline TCC : Ticarcilline-acide clavulanique

TCCA : Taurocholate cyclosérine céfoxitine agar TDR : Tests de diagnostic rapide

TEM : Temoneira (nom de patient) TIC : Ticarcilline

TOB : Tobramycine

TP : Temps de prothrombine

TROD : Tests rapides d'orientation diagnostique UFC : Unité Formant Colonie

UI : Unité internationale

VRE : Vancomycin resistant enterococcus WGS : Whole genome sequencing

LISTE

Liste des figures

Figure 1: Courbes de croissance d'un inoculum bactérien en présence d'antibiotique en concentrations croissantes ... 7 Figure 2: Détermination de la CMI en milieu solide par dilution en gélose ... 9 Figure 3: Détermination de la CMI en milieu solide par diffusion en gélose (technique E-Test) ... 10

Figure 4: Détermination de la CMB en milieu liquide ... 11 Figure 5: Courbes de concordance diamètre d'inhibition–CMI pour trois antibiotiques A, B et C ... 13 Figure 6: Interprétation clinique des données de l'antibiogramme ... 17 Figure 7: Images de synergie entre disques de Céfotaxime (CTX), Ceftazidime (CAZ), Céfépime (FEP), aztreonam (ATM) et d'amoxicilline–acide clavulanique (AMC) ... 20 Figure 8: Recherche de BLSE positive (A) et négative (B) avec la méthode des disques combinés ... 20 Figure 9: Recherche de BLSE sur MH (A) et sur MH + cloxacilline (250 mg/l) (B) chez une souche d'Enterobacter cloacae hyperproductrice de céphalosporinase chromosomique et productrice de BLSE ... 20 Figure 10: Recherche de carbapénémase avec disques contenant des inhibiteurs chez une souche de Klebsiella pneumoniae productrice de KPC-3 (A) ou de NDM-1 (B) ... 20 Figure 11: Recherche de carbapénémase chez les entérobactéries à l'aide du Carba NP test® : négative (A) et positive (B) ... 21

Figure 12: Étude des associations d'antibiotique : technique de l'échiquier ... 24 Figure 13: Étude des associations d'antibiotique ... 24 Figure 14: Transmission de plasmide sous dépendance du facteur F ... 32 Figure 15: Représentation schématique des trois mécanismes majeurs de transfert horizontal ... 33 Figure 16: Rôles du pharmacien d’officine dans la lutte contre le développement de l’antibiorésistance ... 72 Figure 17: Structure de l'Oritavancine ... 89 Figure 18: Représentation du Tédizolide et du chef de file de la famille, le linézolide ... 92 Figure 19: Structure de la Ceftazidime (à gauche) et de l'Avibactam (à droite) .... 95 Figure 20: Structure chimique du Ceftolozane (à gauche) et du Tazobactam (à droite) ... 99

Liste des tableaux

Tableau I: Antibiotiques actifs sur les souches sauvages de Pseudomonas ... 46 Tableau II: Principaux mécanismes acquis de résistance aux antibiotiques chez

Pseudomonas aeruginosa ... 47

Tableau III: Critères d'interprétation de la sensibilité à la Ceftaroline ... 81 Tableau IV: Critères d'interprétation de la sensibilité à la Ceftobiprole ... 85 Tableau V: Tests de la coagulation modifiés par l'oritavancine ... 90 Tableau VI: Critères d'interprétation de la sensibilité à l'oritavancine ... 92 Tableau VII: Critères d'interprétation de la sensibilité à la Tédizolide ... 94 Tableau VIII: Critères d'interprétation de la sensibilité à la ceftazidime/avibactam ... 97 Tableau IX: Dose pour administration intraveineuse de Zerbaxa en fonction du type d’infection chez les patients ayant une clairance de la créatinine > 50 ml/min ... 100 Tableau X: Critères d'interprétation de la sensibilité à la Ceftolozane-tazobactam ... 101 Tableau XI: Principaux nouveaux antibiotiques ... 104 Tableau XII: Prix des médicaments antistaphylococciques couramment utilisés contre les infections bactériennes aiguës de la peau et des structures cutanées .... 105

INTRODUCTION... 1

1ERE PARTIE : RÉSISTANCE BACTÉRIENNE AUX ANTIBIOTIQUES :

EMERGENCE DES BACTÉRIES MULTIRÉSISTANTES... 4

I. Résistance aux antibiotiques ... 5 1. Définition d’antibiotique ... 5 2. Bactériostase et bactéricidie ... 6 2.1. Définition ... 6 2.2. Étude de la bactériostase ... 7 2.2.1. Détermination de la concentration minimale inhibitrice par dilution en milieu liquide ... 7 2.2.2. Détermination de la concentration minimale inhibitrice par dilution en milieu gélosé ... 8 2.2.3. Détermination de la concentration minimale inhibitrice par diffusion en milieu gélosé ... 9 2.3. Étude de la bactéricidie ... 11 2.3.1. Détermination de la concentration minimale bactéricide en milieu liquide ... 11 2.3.2. Cinétique de bactéricidie ... 12 3. Antibiogramme ... 12 3.1. Antibiogramme par diffusion en milieu gélosé ... 12 3.2. Méthodes semi-automatisées en milieu liquide ... 14 3.3. Contrôle de qualité ... 15 3.4. Interprétation en catégorisation clinique ... 15 4. Tests phénotypiques complémentaires ... 17 5. Étude des associations d'antibiotiques ... 21

5.1. Buts d'une association... 21 5.2. Effets des associations ... 22 5.3. Techniques d'étude ... 22 5.3.1. Dilution en milieu liquide : méthode de l'échiquier ... 22 5.3.2. Techniques en milieu solide ... 24 5.3.2.1. Dilution en milieu solide ... 24 5.3.2.2. Diffusion en gélose ... 24 5.3.2.3. Méthode des bandelettes ... 25 5.3.2.4. Techniques génotypiques de détection de la résistance ... 25 5.3.2.5. Dosage des antibiotiques ... 27 II. Mécanismes et transmissions des résistances ... 27 1. Support de la résistance ... 27 1.1. Résistance naturelle ou intrinsèque ... 27 1.2. Résistance acquise ... 28 1.2.1. Résistance par mutation chromosomique ... 29 1.2.2. Résistance par acquisition de gènes ... 29 1.3. Mécanisme génétique de transmission de Résistance ... 30 1.3.1. Mutation ... 30 1.3.2. Conjugaison ... 31 1.3.3. Transformation ... 32 1.3.4. Transduction ... 33 1.3.5. Conversion lysogénique ... 34 2. Principaux mécanismes de résistance ... 34 2.1. Résistance par imperméabilité ... 34 2.1.1. Imperméabilité de la paroi ... 34

2.1.2. Imperméabilité de la membrane externe ... 35 2.1.3. Imperméabilité de la membrane cytoplasmique ... 35 2.1.4. Imperméabilité par formation d’un biofilm ... 36 2.2. Résistance par efflux actif ... 36 2.3. Résistance par modification de la cible ... 36 2.4. Résistance par dégradation antibiotique ... 37 2.5. Résistance par modification du métabolisme bactérien ... 37 III. Caractéristiques épidémiologiques des principales bactéries multirésistantes ... 38 1. Staphylococcus aureus résistant à la méticilline ... 38 1.1. Définition ... 38 1.2. Mécanisme de résistance ... 39 1.2.1. Penicillin Binding Protein 2a ... 39 1.2.2. Gène mecA et SCCmec ... 39 1.3. Détection de la multirésistance ... 40 2. Entérobactéries productrices de bêta-lactamases à spectre élargie ... 41 2.1. Définition ... 41 2.2. Mécanisme de résistance ... 41 3. Pseudomonas aeruginosa multirésistant... 44 4. Acinetobacter baumannii multirésistant ... 48 IV. Résistance bactérienne états des lieux au Maroc ... 49 1. Consommation des antibiotiques au Maroc ... 49 2. État des lieux ... 50 2.1. En milieu hospitalier... 50 2.2. En ville ... 51

2EME PARTIE : INSTAURATION ET SURVEILLANCE D’UN T RAITEMENT ANTIBIOTIQUE : PREVENTION D’EMERGENCE DES BACTÉRIES MULTIRÉSISTANTES ... 52

I. Rôle du biologiste dans la prestation de conseils en antibiothérapie et dans la surveillance de l’épidémiologie de la résistance... 53 1. Rôle du biologiste dans la prestation de conseils en antibiothérapie ... 53 2. Rôle du biologiste dans la surveillance de l'épidémiologie de la résistance... 53 II. Amélioration de la qualité de l’antibiothérapie : rôle du pharmacien hospitalier en amont de la prescription médicale ... 55 1. Rôle des pharmaciens hospitaliers des pharmacies à usage intérieur dans la politique générale du médicament à l’hôpital et des antibiotiques en particulier . 55 2. Rôle déterminant des pharmaciens hospitaliers dans la sensibilisation des acteurs hospitaliers pour la mise en place d’une politique antibiotique ... 57 2.1. Comment mesurer les consommations d’antibiotiques ? ... 57 2.2. En quoi la détermination des consommations en antibiotiques influence-t-elle la politique d’un établissement de santé ? ... 58 3. Rôle des pharmaciens hospitaliers dans les structures de régulation de la politique antibiotique de l’hôpital ... 60 3.1. Comité de lutte contre les infections nosocomiales ... 61 3.1.1. Composition... 61 3.1.2. Missions... 61 3.2. Équipe opérationnelle d’hygiène ... 62 3.2.1. Composition... 62 3.2.2. Missions... 63 4. Moyens de régulation de l’antibiothérapie de la prise en stock des médicaments jusqu’à la prescription médicale ... 64

4.1. Élaboration de la liste des antibiotiques présents dans l’établissement à prescription libre ou restreinte ... 64 4.1.1. Principes d’élaboration d’une liste d’antibiotiques présents à la pharmacie hospitalière ... 65 4.1.2. Évolutions permettant de passer d’une liste d’antibiotiques vers un guide dynamique de leur utilisation hospitalière. Impact sur les prescriptions ... 66 4.1.3. Évolutions permettant de passer d’une liste d’antibiotiques informative vers une liste restrictive. Impact sur les prescriptions ... 67 4.1.4. Guide de l’usage des médecins en formation ... 68 4.1.5. Guide à l’usage du personnel soignant ... 69 5. Contre-marketing ... 69 III. Pharmacien d’officine dans la démarche de sauvegarde de l’efficacité des antibiotiques ... 71 1. Veil à l’observance thérapeutique ... 72 2. Limitation de l’usage des antibiotiques ... 73 3. Utilisation appropriée des antibiotiques... 76 IV. Solutions apportées par l’organisation mondiale de la santé ... 77 1. Semaine mondiale pour un bon usage des antibiotiques ... 78 2. Système mondial de surveillance de la résistance aux antimicrobiens ... 78 3. Partenariat mondial pour la recherche-développement d’antibiotiques ... 79 4. Groupe de coordination interorganisations sur la résistance aux antimicrobiens ... 79 V. Nouvelles molécules, nouvelles stratégies ... 80 1. Nouveaux antibiotiques contre les bactéries à Gram positif ... 80 1.1. Céphalosporines de 5ème génération ... 80

1.1.1. Ceftaroline ... 80 1.1.1.1. Mécanisme d’action... 80 1.1.1.2. Concentrations critiques ... 80 1.1.1.3. Mécanisme de résistance ... 81 1.1.1.4. Efficacité clinique vis-à-vis de bactéries pathogènes spécifiques 82 1.1.1.5. Indications ... 82 1.1.2. Ceftobiprole ... 83 1.1.2.1. Mécanisme d’action... 84 1.1.2.2. Mécanisme de résistance ... 84 1.1.2.3. Concentrations critiques ... 85 1.1.2.4. Efficacité clinique vis-à-vis de bactéries pathogènes spécifiques 85 1.2. Lipoglycopeptides ... 86 1.2.1. Dalbavancine ... 86 1.2.1.1. Mécanisme d’action... 87 1.2.1.2. Mécanisme de résistance ... 87 1.2.1.3. Concentrations critiques ... 88 1.2.1.4. Efficacité clinique vis-à-vis de bactéries pathogènes spécifiques 88 1.2.2. Oritavancine... 89 1.2.2.1. Mécanisme d’action... 90 1.2.2.2. Mécanisme de résistance ... 90 1.2.2.3. Efficacité clinique vis-à-vis de bactéries pathogènes spécifiques 91 1.2.2.4. Concentrations critiques ... 91 1.3. Oxazolidinones ... 92 1.3.1. Tédizolide ... 92 1.3.1.1. Mécanisme d’action... 93

1.3.1.2. Mécanisme de résistance ... 93 1.3.1.3. Concentrations critiques ... 94 1.3.1.4. Efficacité clinique vis-à-vis de bactéries pathogènes spécifiques 94 2. Nouveaux antibiotiques contre les bactéries à Gram négatif ... 95 2.1. Nouveaux inhibiteurs de bêta-lactamases ... 95 2.1.1. Ceftazidime-avibactam ... 95 2.1.1.1. Mécanisme d’action... 96 2.1.1.2. Mécanisme de résistance ... 96 2.1.1.3. Concentrations critiques ... 96 2.1.1.4. Efficacité clinique vis-à-vis de bactéries pathogènes spécifiques 97 2.1.2. Imipénème-relebactam ... 99 2.1.3. Aztréonam-avibactam ... 99 2.2. Nouvelles bêta-lactamines ... 99 2.2.1. Ceftolozane-tazobactam ... 99 2.2.1.1. Mécanisme d’action...100 2.2.1.2. Mécanisme de résistance ...101 2.2.1.3. Concentrations critiques ...101 2.2.1.4. Efficacité clinique vis-à-vis de bactéries pathogènes spécifiques ...102 2.2.2. Cefiderocol ...103

CONCLUSION ...106 RESUMES ...109 BIBLIOGRAPHIE ET WEBOGRAPHIE ...113

“Messieurs, c'est les microbes qui auront le dernier mot." (Gentlemen, it is the microbes who will have the last

word.)

1

2

La découverte de l’antibiothérapie et son développement à partir des années 1940, ont permis de diminuer de façon importante la mortalité liée aux maladies infectieuses. C’est grâce aux travaux d’Alexandre Fleming, auteur de la découverte de la première pénicilline en 1928 et de ses collaborateurs Florey et Chain qui ont réussi à extraire la pénicilline de cultures à grande échelle de la moisissure

Penicillium notatum que cet antibiotique a pu être utilisé sur des soldats blessés

lors de la seconde guerre mondiale. A l’époque, il s’agissait d’une véritable avancée médicale néanmoins, dès 1945 Fleming constate dans son laboratoire l’apparition d’une résistance à la pénicilline. C’est d’ailleurs pour cela que la même année, lors de la remise de son prix Nobel, il tient un discours insistant sur la bonne utilisation des antibiotiques de façon à ne pas favoriser de sous dosage « Il n’est pas difficile de créer des microbes résistants à la pénicilline en laboratoire, en les exposant à des concentrations qui ne sont pas suffisantes pour les tuer... Il existe donc un danger, celui que l’homme ignorant puisse facilement s’exposer à des doses insuffisantes et ainsi, expose ses microbes à des quantités du médicament qui ne sont pas mortelles, les rendant ainsi résistants » [1].

Par la suite d’autres résistances ont émergé avec l’apparition de nouveaux traitements : des céphalosporines de première génération dans les années 1970, aux céphalosporines de troisième génération dans les années 1990.

C’est d’ailleurs à cette période que tout bascule, les résistances deviennent un problème récurrent pour les cliniciens et les traitements efficaces s’amenuisent petit à petit. Dans le passé, l’industrie pharmaceutique arrivait à proposer de nouveaux antibiotiques régulièrement de façon à fournir toujours une option en cas de résistance mais dans les années 90, ce n’est plus le cas, les résistances vont devancer l’innovation. Le problème des résistances aux antibiotiques s’installe alors et prend une ampleur mondiale tandis que la recherche est à l’arrêt laissant place à un vide dans le pipeline des découvertes.

3

Au cours de ces dernières années, la fréquence et l’ampleur des infections causées par des bactéries résistantes ont augmenté autant en milieu hospitalier qu’en milieu communautaire. Sur les 17 classes actuelles d’antibiotiques, pour chacun d’entre eux existe au moins un mécanisme de résistance. Un constat alarmant qui doit alerter les autorités sanitaires et le grand public [2].

Au cours de cette thèse, les différents aspects de la résistance bactérienne aux antibiotiques seront abordés, avec tout d’abord une première partie qui établit des généralités sur les antibiotiques et la résistance bactérienne, ainsi que l’épidémiologie et le développement de cette résistance.

Enfin dans la deuxième partie nous verrons à quel point le rôle des professionnels de santé est primordial dans l’instauration et la surveillance de traitement antibiotique et quels sont les stratégies à apporter pour prévenir et enrayer l’émergence des bactéries multirésistantes.

4

1

ERE

PARTIE :

RÉSISTANCE BACTÉRIENNE

AUX ANTIBIOTIQUES :

EMERGENCE DES BACTÉRIES

MULTIRÉSISTANTES

5

I. Résistance aux antibiotiques

Différents critères bactériologiques, pharmacocinétiques, pharmacodynamiques, toxicologiques, écologiques et économiques sont à considérer dans le choix d'un traitement antibiotique.

L'étude de l'activité des antibiotiques sur les bactéries rencontrées en pathologie constitue une étape nécessaire au choix d'une antibiothérapie. L'évaluation de cette activité nécessite une étude in vitro réalisée au laboratoire de bactériologie.

Les antibiotiques actuellement disponibles sont définis selon un spectre naturel d'activité, c'est-à-dire la liste des espèces bactériennes sur lesquelles ils sont normalement actifs.

Certains antibiotiques ont un spectre large, comme les bêta-lactamines ou les fluoroquinolones qui agissent aussi bien sur les bactéries à Gram négatif que celles à Gram positif, et d'autres ont un spectre plus étroit comme les glycopeptides qui n'agissent que sur les bactéries à Gram positif.

1. Définition d’antibiotique

Un antibiotique se définit comme une substance, d'origine naturelle ou synthétique, utilisée contre les infections causées par les bactéries.

Les antibiotiques présentent deux grands modes de fonctionnement. Certain attaque le peptidoglycane de la paroi bactérienne ce qui cause une déstabilisation de la bactérie et entraine sa mort. Il s’agit de l’action bactéricide, autrement dit qui tue les bactéries.

D’autres agissent sur le système protéique de la bactérie : en se fixant sur la sous unité 50s du ribosome bactérien entrainant une inhibition de la synthèse

6

protéique. La bactérie ne meurt pas mais ne peut plus se développer ni se multiplier, on parle de bactériostatisme. L’antibiotique est donc capable d'inhiber la multiplication des bactéries sans les tuer.

L'effet bactériostatique d'un antibiotique comme l’effet bactéricide est déterminé par la mesure de sa concentration minimale inhibitrice (CMI), c'est-à-dire la plus petite concentration de l'antibiotique considéré requise pour inhiber in vitro la croissance d'une souche bactérienne.

2. Bactériostase et bactéricidie

2.1. Définition

Les interactions bactérie/antibiotique dans le temps, en présence de concentrations croissantes d'antibiotique, peuvent se traduire soit par un ralentissement de la croissance bactérienne (bactériostase), soit par un effet létal de l'antibiotique (bactéricidie) (Figure 1).

La bactériostase est quantifiée par la CMI et la bactéricidie par la concentration minimale bactéricide (CMB), les deux concentrations étant exprimées en mg/l.

La CMI est la plus faible concentration d'antibiotique pour laquelle il n'y a pas de croissance visible à l'œil nu, après 16 à 24 heures d'incubation, de la souche bactérienne étudiée.

La CMB est la plus faible concentration d'antibiotique laissant après 16 à 24 heures d'incubation un pourcentage de survivants ≤ 0,01 % (soit −4 Log10) de l'inoculum de départ (≤ 0,1 % [soit −3 Log10] chez les Anglo-Saxons). Un antibiotique est bactéricide si la CMI et la CMB sont proches. Si le rapport CMB/CMI ≥ 32, l'antibiotique est bactériostatique, ou s'il s'agit d'un antibiotique habituellement considéré comme bactéricide, la souche est dite tolérante.

7

Figure 1: Courbes de croissance d'un inoculum bactérien en présence d'antibiotique en concentrations croissantes [3]

2.2. Étude de la bactériostase

La CMI peut être déterminée par différentes méthodes selon des recommandations américaines (Clinical and Laboratory Standards Institute [CLSI]) ou européennes (European Committee on Antimicrobial Susceptiblity Testing [EUCAST]). À noter qu'il y a à l'heure actuelle une harmonisation entre les recommandations françaises du CASFM et de celles de l'EUCAST.

2.2.1. Détermination de la concentration minimale inhibitrice par dilution en milieu liquide

La CMI peut être déterminée par macrodilution (en tubes, avec un volume final 1 ml [souvent 2 ml]) ou par microdilution (en microplaques de 96 puits, avec un volume final de 100 litres) en milieu liquide. Cette dernière technique constitue la méthode de référence internationale (norme ISO 20776-1) pour les bactéries aérobies non exigeantes.

8

Une série de tubes ou de puits est ensemencée avec 5 à 105 UFC/ml de la bactérie à étudier en bouillon Mueller-Hinton (MH) à teneur ajustée en ions Ca2+ (25 à 50 mg/l) et Mg2+ (12,5 à 25 mg/l). Ensuite, des quantités croissantes d'antibiotiques sont ajoutées de façon à réaliser une gamme de concentrations en progression géométrique de raison 2. Un tube sans antibiotique servira de témoin. Après 16 à 24 heures d'incubation en aérobiose à environ 35 °C, la CMI correspond à la concentration d'antibiotique présente dans le premier tube ou puits où il n'y a pas de culture visible.

À noter que pour les bactéries exigeantes (par exemple Streptococcus spp.,

Haemophilus spp., Campylobacter spp., Corynebacterium spp.), le

CASFM/EUCAST recommande la méthode de microdilution en bouillon MH-F. Ce milieu MH est enrichi avec 5 % de sang de cheval lysé et 20 mg/l de nicotinamide adénine dinucléotide (NAD).

Alors que la méthode de macrodilution est peu employée en routine du fait de sa lourdeur, celle de microdilution est très utilisée car très pratique et automatisable.

2.2.2. Détermination de la concentration minimale inhibitrice par dilution en milieu gélosé

Le principe est identique à celui de la dilution en milieu liquide, mais cette fois-ci l'antibiotique est incorporé dans la gélose MH ou MH-F. Ainsi, chaque boîte de Pétri correspond à une concentration donnée d'antibiotique. Il est possible de tester ainsi sur plusieurs souches déposées sous forme de spot sur la même série de boîtes avec un inoculum de 104 UFC/spot (Figure 2) La CMI correspond alors à la concentration d'antibiotique présente dans la première boîte où la culture bactérienne n'est pas visible après une incubation de 16 à 24 heures en aérobiose à environ 35 °C.

9

Figure 2: Détermination de la CMI en milieu solide par dilution en gélose [3]

Alors que cette méthode est bien standardisée et fiable, elle nécessite un temps et une main-d'œuvre importants, notamment pour la préparation des boîtes.

2.2.3. Détermination de la concentration minimale inhibitrice par diffusion en milieu gélosé

Une autre approche est d'utiliser des bandelettes de plastique imprégnées d'un gradient prédéfini de concentrations croissantes d'antibiotique. C'est le principe utilisé dans les méthodes commercialisées E-tests® (bioMérieux) et MICE Tests® (Oxoid) (Figure 3).

Ces bandelettes sont appliquées directement à la surface d'une gélose inoculée avec la bactérie (selon les recommandations du fabricant, généralement avec une suspension de 0,5 McFarland). Le gradient préformé exponentiel d'antibiotique est immédiatement transféré sur la gélose (quelques secondes). Après incubation de 16 à 24 heures à environ 35 °C, une zone d'inhibition ellipsoïdale symétrique centrée le long de la bandelette se forme (Figure 3).

La CMI des antibiotiques bactéricides correspond à la concentration d'antibiotique lisible au point où l'ellipse croise la bandelette (100 % d'inhibition). Pour les antibiotiques bactériostatiques, une zone de traîne se forme au niveau de l'ellipse. La lecture de la CMI correspond à 80 % d'inhibition, avec prise en compte des macrocolonies (les microcolonies sont occultées).

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Cette technique est facile à réaliser en routine et permet d'obtenir des CMI avec une bonne concordance avec les CMI réalisées par dilution en milieu gélosé, pour la plupart des espèces bactériennes et des antibiotiques. Elle est très utilisée en routine, notamment pour l'étude de la sensibilité de S. pneumoniae aux bêta-lactamines, et est utilisable pour certaines bactéries à croissance difficile (par exemple anaérobies, Helicobacter pylori, Neisseria gonorrhoeae). Un des inconvénients principaux est son coût.

Figure 3: Détermination de la CMI en milieu solide par diffusion en gélose (technique E-Test) [3]

11 2.3. Étude de la bactéricidie

2.3.1. Détermination de la concentration minimale bactéricide en milieu liquide

Dans un premier temps, une gamme de concentrations d'antibiotique est réalisée comme pour la détermination de la CMI. Le même jour, une numération de l'inoculum de départ est effectuée en réalisant 4 dilutions successives de 10 en 10 qui seront chacune ensemencées en strie à l'aide d'une anse calibrée sur une gélose MH. Cette gélose est incubée 16 à 24 heures à environ 35 °C, puis les colonies seront dénombrées et le nombre d'unités formant colonie (UFC) à la dilution au 1/10 000e correspondra à 0,01 % de l'inoculum de départ (ou à la dilution au 1/1000e soit 0,1 % chez les Anglo-Saxons). Après 16 à 24 heures à environ 35 °C, tous les tubes qui ont une concentration d'antibiotique supérieure ou égale à la CMI seront repiqués sur gélose MH en stries à l'aide d'une anse calibrée (même volume que pour la numération de l'inoculum de départ). Après 16 à 24 heures à environ 35 °C, les colonies présentes sur chaque strie sont comptées, cette numération étant comparée à la numération de l'inoculum de départ (Figure 4).

12

La CMB est la plus faible concentration d'antibiotique pour laquelle le nombre de colonies bactériennes est inférieur ou égal au nombre de colonies présentes sur la dilution de l'inoculum de départ au 1/10 000e (c'est-à-dire ≤ 0,01 % de l'inoculum de départ) ou au 1/1000e (soit ≤ 0,1 % de l'inoculum de départ) chez les Anglo-Saxons.

À noter que la détermination de la CMB peut aussi être réalisée en microplaques 96 puits.

2.3.2. Cinétique de bactéricidie

La détermination de la vitesse de bactéricidie (time kill curves des Anglo-Saxons) peut être étudiée. Elle consiste à suivre avec repiquages à intervalles réguliers (par exemple 0, 3, 6, 12 et 24 heures) les bactéries survivantes. De fait de sa lourdeur, elle n'est pratiquement jamais utilisée en routine.

3. Antibiogramme

La détermination des CMI en méthode manuelle est fastidieuse à réaliser, et l'étude de la sensibilité des bactéries aux antibiotiques en routine est effectuée grâce à la technique de l'antibiogramme.

3.1. Antibiogramme par diffusion en milieu gélosé

L'antibiogramme par diffusion en milieu gélosé repose sur le principe de la compétition entre la croissance d'une bactérie et la diffusion d'un antibiotique dans un milieu gélosé à partir d'un support papier préimprégné.

Des disques de papier préimprégné d'une charge connue d'antibiotiques sont déposés à la surface d'une gélose ensemencée avec la bactérie à étudier. L'antibiotique diffuse de façon radiale à partir du disque de papier selon un gradient de concentration décroissant. Après 16 à 24 heures d'incubation à environ 35 °C,

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une zone d'inhibition centrée sur le disque se forme ; la concentration d'antibiotique en bordure de la zone d'inhibition correspond à la CMI de l'antibiotique pour la souche étudiée.

Le diamètre de la zone d'inhibition est mesuré en millimètres et des courbes de concordance diamètre/CMI sont réalisées (Figure 5). Ces courbes ont été établies pour chaque antibiotique à partir d'échantillons représentatifs des différentes espèces bactériennes ; elles ne sont valables que si tous les paramètres sont rigoureusement contrôlés.

Figure 5: Courbes de concordance diamètre d'inhibition–CMI pour trois antibiotiques A, B et C [3]

La gélose utilisée est une gélose MH et son épaisseur doit être d'environ 4 mm. La composition du milieu gélosé est importante car des modifications de composition peuvent avoir des conséquences sur le résultat des tests de sensibilité pour certains antibiotiques. Le milieu MH-F, contenant 5 % de sang de cheval lysé et 20 mg/l de NAD, doit être utilisé pour les bactéries exigeantes (par exemple

Streptococcus spp., Haemophilus spp., Campylobacter spp., Corynebacterium spp.).

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Afin d'obtenir des résultats reproductibles et comparables, cette technique a été très bien standardisée, et le respect des conditions d'inoculum, de milieu, de temps et d'atmosphère d'incubation est primordial. Selon les recommandations récentes du CASFM/EUCAST, l'inoculum correspond à une suspension bactérienne de 0,5 McFarland (soit 1 à 2.108 UFC/ml), l'ajustement à l'aide d'un spectrophotomètre étant recommandé. L'inoculum doit être calibré afin d'obtenir des colonies confluentes. L'ensemencement de la gélose est réalisé par écouvillonnage (manuellement dans trois directions différentes ou à l'aide d'un ensemenceur rotatif). Les géloses ensemencées sont incubées à environ 35 °C pendant 16 à 24 heures en position renversée (couvercle en bas) en aérobiose (par exemple entérobactéries, Pseudomonas spp., Staphylococcus spp., Entérococcus

spp.), sous 4 à 6 % de CO2 (par exemple Streptococcus spp., Haemophilus spp.,

Corynebacterium spp.) ou en microaérophilie (par exemple Campylobacter spp.).

Après incubation, les diamètres sont mesurés (en mm) soit manuellement à l'aide d'un pied à coulisses, soit grâce à des systèmes automatisés de lecture, tels que SIR Scan® (I2A), BIOMIC V3® (Giles Scientific), Aura Image® (Oxoid), Mastacan Elite® (MAST) et Osiris® (Bio-Rad).

La méthode de diffusion en milieu gélosé présente de nombreux avantages : simplicité, reproductibilité, flexibilité, coût faible, pas d'équipement spécialisé, etc. En revanche, seul un résultat qualitatif en catégorisation clinique est rendu au clinicien tandis que certains antibiotiques, ne peuvent pas être testés par cette méthode (par exemple glycopeptides, daptomycine, polymyxines).

3.2. Méthodes semi-automatisées en milieu liquide

Certains automates, fondés sur la croissance des bactéries en milieu liquide, sont largement utilisés en routine pour l'étude de la sensibilité aux antibiotiques. Des cartes à micropuits contenant une gamme de concentration par antibiotique

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sont inoculées avec la suspension bactérienne, et une lecture spectrophotométrique ou turbidimétrique est faite de manière itérative ou continue. Selon le système, les résultats fournis correspondent à des CMI « vraies » ou à des estimations de celles-ci. Quatre automates principaux sont commercialisés : le Phoenix® (Becton Dickinson), le Vitek 2® (bioMérieux), le Microscan WalkAway® (Siemens) et le Sensititre ARIS® (Thermo Scientific).

L'utilisation de ces automates présente de nombreux avantages (temps manuel réduit, rapidité [4 à 16 heures], reproductibilité, système expert, transmission des résultats), même si quelques inconvénients sont à noter, comme le coût de l'équipement et des consommables, le caractère « fermé » du système et le problème de détection de certains phénotypes de résistance.

3.3. Contrôle de qualité

À cause de multiples causes d'erreur pouvant fausser les résultats de l'antibiogramme, un contrôle de qualité doit être organisé pour chacune des techniques utilisées dans le laboratoire. Le CASFM/EUCAST recommande d'utiliser plusieurs souches de contrôle de qualité interne, par exemple :

Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Staphylococcus aureus ATCC 29213, Enterococcus faecalis ATCC 29212 et Streptococcus pneumoniae ATCC 49619.

Un contrôle est souhaitable de façon hebdomadaire et/ou à chaque changement de lot de réactif ou opération de maintenance importante sur automate.

3.4. Interprétation en catégorisation clinique

La réponse au clinicien se fera en termes de probabilités d'activité, l'antibiogramme étant un test de prédiction de succès ou d'échec clinique.