Ceftolozane-tazobactam (Zerbaxa)

Figure 20: Structure chimique du Ceftolozane (à gauche) et du Tazobactam (à droite) [66]

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La ceftolozane-tazobactam est l’association d’une C5G à un ancien inhibiteur de bêta-lactamases. La ceftolozane est particulièrement active sur les P. aeruginosa y compris les souches présentant de multiples résistances (pipéracilline, aminosides, fluoroquinolones, carbapénèmes, ceftazidime). L’association avec le tazobactam permet d’être actif sur les entérobactéries productrices de BLSE.

Commercialisée en Europe et aux États-Unis, elle est indiquée dans le traitement des infections intra-abdominales et urinaires compliquées et pyélonéphrite aiguë. La dose recommandée en administration intraveineuse pour des patients présentant une clairance de la créatinine > 50 ml/min est présentée par type d'infection dans le tableau suivant :

Tableau IX: Dose pour administration intraveineuse de Zerbaxa en fonction du type d’infection chez les patients ayant une clairance de la créatinine > 50 ml/min [50]

Type d’infection Dose ^Fréquence d’administration Durée de perfusion Durée de traitement Infection intra-abdominale compliquée* 1g ceftolozane /0,5 g tazobactam

Toutes les 8 heures 1 heure 4-14 jours

Infection urinaire compliquée Pyélonéphrite aiguë 1g ceftolozane/0,5 g tazobactam

Toutes les 8 heures 1 heure 7 jours

*Doit être utilisé en association avec le métronidazole si des pathogènes anaérobies sont suspectés

2.2.1.1. Mécanisme d’action

Le ceftolozane est un antimicrobien de la classe des céphalosporines. Le ceftolozane exerce une activité bactéricide en se liant à d’importantes protéines de liaison aux pénicillines (PLP), entraînant l’inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne et ainsi la mort cellulaire.

101

Le tazobactam est une bêta-lactamine structurellement apparentée aux pénicillines. C’est un inhibiteur de nombreuses bêta-lactamases de Classe A Moléculaire, incluant les enzymes CTX-M, SHV, et TEM.

2.2.1.2. Mécanisme de résistance

Les mécanismes de résistance bactérienne au ceftolozane/tazobactam incluent:  Production de bêta-lactamases qui peuvent hydrolyser le ceftolozane et

qui ne sont pas inhibées par le tazobactam  Modification des PLPs

Le tazobactam n’inhibe pas toutes les enzymes de classe A. De plus, le tazobactam n’inhibe pas les types de bêta-lactamases suivants :

 Les enzymes AmpC (produites par Enterobacteriaceae)

 Les sérines carbapénémases (par exemple, les carbapénémases de

Klebsiella pneumoniae [KPCs])

 Les lactamases (par exemple, la New Delhi métallo-bêta-lactamase [NDM])

 Les bêta-lactamases de la classe D de Ambler (OXA-carbapénémases) 2.2.1.3. Concentrations critiques

Les CMI établies par l’EUCAST sont les suivantes :

Tableau X: Critères d'interprétation de la sensibilité à la Ceftolozane-tazobactam [50] Concentration Minimales Inhibitrices (mg/L)

Pathogène Sensibles Résistants

Enterobacteriaceae ≤ 1 > 1

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2.2.1.4. Efficacité clinique vis-à-vis de bactéries pathogènes spécifiques

L’efficacité a été démontrée dans les études cliniques vis-à-vis de bactéries pathogènes, listées sous chaque indication, celles-ci étant sensibles in vitro à Zerbaxa :

Infections intra-abdominales compliquées Bactéries à Gram positif

 Streptococcus anginosus  Streptococcus constellatus  Streptococcus salivarius  Streptococcus dysgalactiae Bactéries à Gram négatif

 Enterobacter cloacae  Escherichia coli  Klebsiella oxytoca  Klebsiella pneumoniae  Proteus mirabilis  Pseudomonas aeruginosa

Infections urinaires compliquées, y compris pyélonéphrite Bactéries à Gram négatif

103  Klebsiella pneumoniae

 Proteus mirabilis

L’efficacité clinique n’a pas été établie contre les pathogènes suivants, bien que les études in vitro semblent indiquer qu’ils seraient sensibles à Zerbaxa en l’absence de mécanismes de résistance acquis :

 Citrobacter freundii  Citrobacter koseri  Enterobacter aerogenes  Morganella morganii  Proteus vulgaris  Serratia liquefacians  Serratia marcescens

Les données in vitro indiquent que les espèces suivantes ne sont pas sensibles au ceftolozane/tazobactam :

 Staphylococcus aureus  Enterococcus faecalis  Enterococcus faecium [50]

2.2.2. Cefiderocol

Le cefiderocol est une céphalosporine sidérophore dont le mécanisme d’action est basé sur destruction de la paroi bactérienne grâce au complexe formé avec l’ion ferrique. In vitro, il est actif sur l’ensemble des BGN y compris les Acinetobacter baumanii et P. aeruginosa multirésistants.

104

Les résultats des premiers essais cliniques de phase III sont très attendus. À ce stade de développement, il est considéré comme l’une des plus grandes innovations de ces dernières années dans la lutte contre les BGN [67].

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Tableau XII: Prix des médicaments antistaphylococciques couramment utilisés contre les infections bactériennes aiguës de la peau et des structures cutanées [68]

Average wholesale price in U.S. Data obtained from Lexicomp Online®, UpToDate®, Hudson, Ohio: Lexi-Comp, Inc.; February 20, 2015.

Antibiotique Prix par dose Prix par traitement

Ceftaroline 151.62^a $ 2122.68^b $ Dalvavancin 1788^c $ 5364^d $ Daptomycin 455.04^c $ 3185.28^e $ Linezolid N/A 3644.29^f $ Oritavancin 1160^g $ 3480^h $ Tedizolid N/A 2124.00ⁱ $ Telavancin 389.93^J $ 2729.51^e $ Vancomycin 7.46^K$ 104.44^b $ a

. Même prix pour les solutions reconstituées à 400 mg et 600 mg.

b

. Traitement de 7 jours (deux fois par jour).

c

. Solution reconstituée à 500 mg.

d

. Une fois, administrer 1000 mg puis 500 mg une semaine plus tard.

e

. Traitement de 7 jours (une fois par jour).

f

. Traitement de 10 jours (vingt comprimés à 600 mg).

g

. 400 mg de solution reconstituée.

h

. Dose de 1200 mg une fois.

i

. Traitement de 6 jours (six comprimés à 200 mg).

j

. 750 mg de solution reconstituée

k

106

107

Les antibiotiques ont révolutionné la médecine du XXe siècle en augmentant de façon significative l’espérance de vie. Mais leur usage massif s’est soldé par une adaptation des bactéries et par l’émergence et la dissémination de bactéries pathogènes résistantes.

Dans l’attente de nouvelles stratégies thérapeutiques, le moyen le plus efficace pour lutter contre l’antibiorésistance est le respect d’un moindre et meilleur usage des antibiotiques.

Le pharmacien d’officine participe, en tant que professionnel de santé, à la limitation de la consommation d’antibiotiques par la promotion de la prévention (conseils, vaccination). De plus, il optimise leur bon usage en veillant à l’observance et en collectant les antibiotiques non utilisés.

Toutefois, l’antibiorésistance est une problématique qui concerne tout un ensemble de professionnels et de secteurs de soins. La collaboration pluridisciplinaire via des réseaux de professionnels de santé doit être développée. En termes d’actions concertées entre les différents acteurs de santé, notamment entre médecins et pharmaciens, la réalisation des tests rapides en pharmacie est une évolution potentielle de la pratique pharmaceutique qui peut contribuer à la promotion d’un meilleur usage des antibiotiques. De plus, tous les acteurs de santé doivent veiller au respect des recommandations d’antibiothérapie afin de limiter l’usage d’antibiotiques classés “critiques” par l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM).

Enfin, le patient, usager du système de santé, doit prendre conscience de l’urgence et de l’importance de la problématique de l’antibiorésistance. Ceci passe par une information de la part des professionnels de santé.

108

Le pharmacien, dernier maillon du parcours de santé avant que le patient se trouve seul face à son traitement, doit relayer l’information.

Face au développement des phénomènes de résistance dans le monde, la recherche et le développement de nouveaux antibiotiques sont insuffisants. La plupart des nouvelles molécules commercialisées ou en cours d’évaluation ne présentent pas d’innovation thérapeutique et n’ont pas démontré de supériorité en terme d’efficacité. Il n’existe pas d’antibiotique universel et les nouvelles molécules n’apportent au plus qu’une réponse à un seul des mécanismes de résistance existants.

Alors qu’aujourd’hui, des patients meurent d’infections à germes toto-résistants, la poursuite des investissements dans le domaine de l’infectiologie est nécessaire en particulier dans la recherche de nouveaux mécanismes d’action.

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110 Résumé

Titre : Stratégies de traitement antibiotique des infections a bactéries multirésistantes

Auteur : FATIMA ZAHRA EL HAIMER

Directeur de thèse : PR. SEKHSOKH YASSINE

Mots clés : Antibiotique ; Bactérie ; Mortalité ; Stratégie ; Résistance.

Il y a moins d’un siècle, la découverte des antibiotiques a révolutionné les pratiques de la médecine et nous a laissé croire que le combat contre les infections bactériennes était gagné. Toutefois, l’avancée médicale extraordinaire de l’ère des antibiotiques est aujourd’hui mise en danger par la menace grandissante que constitue la résistance aux antibiotiques. L’adaptation rapide des bactéries et la propagation de leurs résistances, associées à une innovation thérapeutique stagnante, nous obligent à repenser les faits et à concevoir de nouveau l’augmentation de la mortalité par les infections bactériennes.

L’émergence et la diffusion de bactéries résistantes à travers le monde sont étroitement corrélées à une utilisation massive et bien souvent irraisonnée des antibiotiques. L’apparition récente de bactéries multirésistantes nous fait redouter à court terme une inefficacité de tous les antibiotiques dont nous disposons. C’est pourquoi il nous faut reconsidérer les pratiques en matière de thérapeutique antimicrobienne, pour envisager le phénomène. Le « juste usage des antibiotiques » est devenu une urgence absolue et constitue un enjeu majeur de Santé Publique.

111 Abstract

Title: Antibiotic treatment strategies for multidrug-resistant bacteria Author: FATIMA ZAHRA EL HAIMER

Supervisor: PR. YASSINE SEKHSOKH

Keywords: Antibiotic; Bacteria; Mortality; Strategy; Resistance.

Less than a century ago, the discovery of antibiotics revolutionized the practices of medicine and led us to believe that the fight against bacterial infections was won. However, the extraordinary medical advance of the antibiotic era is now endangered by the growing threat of antibiotic resistance. The rapid adaptation of bacteria and the spread of their resistance, combined with a stagnant therapeutic innovation, force us to rethink the facts and re-design the increase in mortality from bacterial infections.

The emergence and spread of resistant bacteria around the world is closely related to a massive and often unreasonable use of antibiotics. The recent appearance of multidrug-resistant bacteria makes us fear in the short term an inefficiency of all the antibiotics available to us. That's why we need to reconsider antimicrobial therapy practices to consider the phenomenon. The "correct use of antibiotics" has become an absolute emergency and constitutes a major challenge for Public Health.

112

ﺺﺨﻠﻣ

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113

BIBLIOGRAPHIE

Dans le document STRATEGIES DE TRAITEMENT ANTIBIOTIQUE DES INFECTIONS A BACTERIES MULTIRESISTANTES (Page 142-156)