Efficacité clinique vis-à-vis de bactéries pathogènes spécifiques

Deux essais cliniques multicentriques de phase III randomisée, contrôlée, menée chez des patients ayant de pneumopathies communautaires, dans lesquelles la ceftaroline a obtenu la non-infériorité par rapport à la ceftriaxone et à l’association vancomycine-aztreonam dans l’infection des tissus mous. Les deux études excluaient les patients admis en réanimation et ceux présentant des comorbidités ; aucun de ces essais ne comportait plus de dix isolats multirésistants de S. Pneumoniae et un isolat de SARM. Après une administration prolongée (> 7 jours), des cas de toxicité médullaire sévère ont été décrits [51].

L’efficacité a été démontrée dans les études cliniques vis-à-vis de bactéries pathogènes listées sous chaque indication, celles-ci étant in vitro sensibles à la ceftaroline.

1.1.1.5. Indications

Infections compliquées de la peau et des tissus mous Bactéries à Gram positif

 Staphylococcus aureus (incluant les souches résistantes à la méticilline)  Streptococcus pyogenes

 Streptococcus agalactiae

 Groupe des Streptococcus anginosus (incluant S. anginosus, S.

intermedius et S. constellatus)

83 Bactéries à Gram négatif

 Escherichia coli

 Klebsiella pneumoniae  Klebsiella oxytoca  Morganella morganii Pneumonies communautaires

Aucun cas de Pneumopathies communautaires due à un SARM n’a été inclus dans les études. Les données cliniques disponibles ne peuvent pas étayer l’efficacité de la ceftaroline vis-à-vis de souches de S. pneumoniae non sensibles à la pénicilline.

Bactéries à Gram positif

 Streptococcus pneumoniae

 Staphylococcus aureus (uniquement des souches sensibles à la méticilline) Bactéries à Gram négatif

 Escherichia coli

 Haemophilus influenzae  Haemophilus parainfluenzae  Klebsiella pneumoniae [48]

1.1.2. Ceftobiprole (Mabelio)

Également administré sous forme d’une prodrogue (ceftobiprole medocaril), cet antibiotique présente un large spectre d’activité incluant tous les pneumocoques, les SARM. Comme la ceftaroline, il est inactif sur les bactéries porteuses d’une BLSE, E. faecium et les entérocoques résistant à la vancomycine [52].

84 1.1.2.1. Mécanisme d’action

Le ceftobiprole exerce son activité bactéricide en se liant à d’importantes protéines liant la pénicilline (PLP) chez les espèces sensibles. Chez les bactéries à Gram positif, dont Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM), le ceftobiprole se lie à PBP2a. Le ceftobiprole a présenté une activité in vitro contre des souches ayant l’homologue mecA divergent (mecC ou mecALGA251). Le ceftobiprole se lie également à PBP2b chez Streptococcus pneumoniae (intermédiaire à la pénicilline), à PBP2x chez S. pneumoniae (résistant à la pénicilline) et à PBP5 chez Enterococcus faecalis.

1.1.2.2. Mécanisme de résistance

Le ceftobiprole n’est pas actif sur les souches d’Enterobacteriaceae exprimant les bêta-lactamases de classe A d’Ambler, en particulier les BLSE de type TEM, SHV et CTX-M et les carbapénémases de type KPC, les bêta-lactamases de classe B et les bêta-lactamases de classe D d’Ambler, en particulier les variants BLSE et les carbapénémases (OXA-48). Le ceftobiprole est également inactif sur les souches ayant des niveaux d’expression de bêta-lactamases de classe C d’Ambler élevés.

Le ceftobiprole est inactif vis-à-vis des souches de P. aeruginosa exprimant les enzymes appartenant à la classe A d’Ambler (p.ex., PSE-1), à la classe B d’Ambler (p.ex., IMP-1, VIM-1, VIM-2) et à la classe D d’Ambler (p.ex., OXA-10). Il est également inactif sur les isolats ayant acquis des mutations dans les gènes de régulation menant à des niveaux d’expression déréprimés des bêta-lactamases de classe C d’Ambler chromosomiques, ou à une surexpression de la pompe d’efflux Mex XY.

85

Le ceftobiprole est inactif vis-à-vis des souches d’Acinetobacter spp. Exprimant les enzymes appartenant à la classe A d’Ambler (p.ex., VEB-1), à la classe B d’Ambler (p.ex., IMP-1, IMP-4), à la classe D d’Ambler (p.ex., OXA-25, OXA-26), ou ayant des niveaux d’expression déréprimés des bêta-lactamases de classe C d’Ambler chromosomiques.

1.1.2.3. Concentrations critiques

Tableau IV: Critères d'interprétation de la sensibilité à la Ceftobiprole [53] Seuils de CMI (mg/l) Germes Sensible (≤ S) Résistant (R >)

Staphylococcus aureus (y compris SARM) 2 2

Streptococcus pneumoniae 0,5 0,5

Enterobacteriaceae 0,25 0,25

Pseudomonas aeruginosa IE^a IE^a

Concentrations critiques non liées à l’espèce b 4 4 a

« IE » : Preuves insuffisantes

b

Basées sur l’objectif PK/PD pour les bactéries à Gram négatif

1.1.2.4. Efficacité clinique vis-à-vis de bactéries pathogènes spécifiques

L’efficacité a été démontrée dans des études cliniques vis-à-vis des bactéries pathogènes suivantes chez des patients présentant des PN (sans inclure la PAVM) et des PC, celles-ci étant sensibles in vitro au ceftobiprole :

 Staphylococcus aureus (y compris SARM)

 Streptococcus pneumoniae (y compris Streptococcus pneumoniae

multirésistant) Escherichia coli

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Mabelio a démontré une efficacité dans une étude de phase III randomisée, contrôlée, menée chez des patients ayant une PN. La non infériorité entre Mabelio et le groupe comparateur n’a pas pu être démontrée chez les patients ayant une PAVM (c.-à-d. patients développant une pneumonie > 48 heures après l’initiation d’une ventilation mécanique). Les taux de guérison clinique chez les patients ayant une PAVM étaient de 37,7 % dans le groupe Mabelio (20 patients sur 53) et de 55,9 % dans le groupe ceftazidime plus linézolide (33 patients sur 59) [53].

À ce jour, la qualité des essais cliniques a limité son autorisation d’utilisation. Il n’a été approuvé ni par la FDA ni par EMA. En France, son indication est limitée aux pneumopathies communautaires et nosocomiales à l’exception des pneumopathies acquises sous ventilation mécanique [51].

1.2. Lipoglycopeptides

1.2.1. Dalbavancine (Xydalba)

La dalbavancine est une molécule ancienne développée dans les années 80 et issue d’une modification de la téicoplanine. Récemment commercialisée, elle est indiquée dans le traitement des infections de la peau et des tissus mous chez l’adulte. Son spectre d’activité est limité aux bactéries à Gram positif. Elle est inactive sur les entérocoques résistants à la vancomycine [51].

Ses principales caractéristiques pharmacocinétiques sont une demi-vie très allongée, une forte fixation protéique et une faible élimination urinaire. La dose de dalbavancine recommandée chez l’adulte présentant des infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous est de 1 500 mg administrés, soit en une seule perfusion de 1 500 mg, soit en une perfusion de 1 000 mg suivie d’une perfusion de 500 mg une semaine plus tard.

87 1.2.1.1. Mécanisme d’action

La dalbavancine est un lipoglycopeptide bactéricide.

Son mécanisme d’action vis-à-vis des bactéries à Gram positif sensibles réside dans l’inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne grâce une liaison au résidu terminal D-alanyl-D-alanine du peptide précurseur du peptidoglycane de la paroi cellulaire naissante, empêchant les liaisons covalentes (transpeptidation et transglycosylation) des sous-unités disaccharides, ce qui provoque la mort cellulaire bactérienne.

1.2.1.2. Mécanisme de résistance

Toutes les bactéries à Gram négatif sont naturellement résistantes à la dalbavancine.

La résistance à la dalbavancine du Staphylococcus spp. et de l’Enterococcus

spp. Est médiée par VanA, un génotype qui entraîne la modification du peptide

cible dans la paroi cellulaire naissante. D’après des études in vitro, l’activité de la dalbavancine n’est pas affectée par d’autres gènes de résistance à la vancomycine.

Les CMI de la dalbavancine sont plus élevées pour les Staphylococcus aureus de résistance intermédiaire à la vancomycine (SARIV) que pour les souches pleinement sensibles à la vancomycine. Si les isolats présentant des CMI de la dalbavancine plus élevées représentent des phénotypes stables et sont corrélés à la résistance à d’autres glycopeptides, il est probable que le mécanisme repose sur une augmentation du nombre de cibles glycopeptidiques dans le peptidoglycane naissant.

Aucune résistance croisée entre la dalbavancine et d’autres classes d’antibiotiques n’a été observée dans des études in vitro. La résistance à la méticilline est sans effet sur l’activité de la dalbavancine.

88

1.2.1.3. Concentrations critiques

Les CMI critiques déterminées par l’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont les suivantes :

 Staphylococcus spp : sensible ≤ 0,125 mg/l ; résistant > 0,125 mg/l ;  Streptocoques bêta-hémolytiques des groupes A, B, C et G : sensible ≤

0,125 mg/l ; résistant > 0,125 mg/l ;

 Streptocoques viridans (groupe Streptococcus anginosus uniquement) : sensible ≤ 0,125 mg/l ; résistant > 0,125 mg/l.

1.2.1.4. Efficacité clinique vis-à-vis de bactéries pathogènes spécifiques

L’efficacité du médicament a été démontrée dans des études cliniques portant sur les bactéries pathogènes suivantes en cas d’infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous sensibles in vitro à la dalbavancine :

 Staphylococcus aureus,  Streptococcus pyogenes,  Streptococcus agalactiae,  Streptococcus dysgalactiae,

 Groupe Streptococcus anginosus (y compris S. anginosus, S. intermedius

89 1.2.2. Oritavancine (Orbactiv)

Figure 17: Structure de l'Oritavancine [55]

Orbactiv est indiqué dans le traitement d’infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous chez les adultes, 1.200 mg administrés en une seule dose sous forme de perfusion intraveineuse d’une durée de 3 heures.

Elle présente le même profil pharmacocinétique que la dalbavancine (Tableau

XI).

L’utilisation d’héparine sodique non fractionnée intraveineuse est contre-indiquée pendant 120 heures suivant l’administration de l’oritavancine car les résultats des tests évaluant le temps de céphaline activée (aPTT) peuvent rester faussement élevés jusqu’à 120 heures après l’administration de l’oritavancine.

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Tableau V: Tests de la coagulation modifiés par l'oritavancine [56] Test Durée d’interférence Temps de Quick (TQ) Jusqu'à 12 heures Rapport normalisé international (INR) Jusqu'à 12 heures Temps de céphaline activée (aPTT) Jusqu'à 120 heures Temps de coagulation activée (ACT) Jusqu'à 24 heures Temps de céphaline kaolin (TCK) Jusqu'à 18 heures Temps de venin de vipère Russel dilué

(DRVVT)

Jusqu'à 72 heures

1.2.2.1. Mécanisme d’action