Délafloxacine – Un nouvel antibiotique de la famille des fluoroquinolones

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Mukherjee, M.D., F.A.C.C., Yale School of Medicine ; Dan M. Roden, M.D., Vanderbilt University School of Medicine ; F. Estelle R. Simons, M.D., University of Manitoba ; Jordan W. Smoller, M.D., Sc.D., Harvard Medical School ; Neal H. Steigbigel, M.D., New York University School of Medicine ; Arthur M.F.Yee, M.D., Ph.D., F.A.C.R., Weil Medical College of Cornell University. SENIOR ASSOCIATE EDITORS : Donna Goodstein, Amy Faucard. ASSOCIATE EDITOR : Cynthia Macapagal Covey. EDITORIAL FELLOW : Esperance A.K.Schaefer, M.D., M.P.H., Harvard Medical School. MANAGING EDITOR : Susie Wong. ASSISTANT MANAGING EDITOR : Liz Donohue.

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TRADUCTION ET ADAPTATION DE L’ÉDITION FRANÇAISE : D^r Pierre-Alain Plan, Grandson.

Egalement dans ce numéro :

Secnidazole pour traiter les vaginoses bactériennes ... p. 65 Voretigene neparvovec-rzyl pour traiter la dystrophie rétinienne héréditaire ... p. 67 Dapagliflozine/saxagliptine pour traiter le diabète de type 2 ... p. 68

Délafloxacine – Un nouvel antibiotique de la famille des fluoroquinolones

La FDA des Etats-Unis a approuvé la délafloxacine (Baxdela – USA ; non commercialisé – F, CH, B), un antibiotique anionique de la famille des fluoroquinolones, pour le traitement oral et parentéral des adultes avec une infection bactérienne aiguë de la peau et des tissus mous (IBAPTM), y compris celles dues aux staphylocoques dorés résistants à la méticilline (SARM). C’est la première fluoroquinolone homologuée pour le traitement des SARM.

IBAPTM – La définition de la FDA des IBAPTM inclut les cellulites/

érysipèles, les abcès cutanés majeurs, les plaies et les brûlures in- fectées, dont les lésions mesurent au moins 75 cm² et des symp- tômes généraux d’infection. Les patients avec des infections chroniques telles qu’infections de pied diabétique et d’ulcère de dé- cubitus, morsures humaines ou animales, et fasciites nécrosantes ont été exclus des études sur les IBAPTM.¹

TRAITEMENT STANDARD – Dans de nombreuses régions des Etats-Unis, les infections purulentes de la peau et des tissus mous sont maintenant causées principalement par des SARM. Les patients hospitalisés en raison d’une infection de la peau et des tissus mous

que l’on soupçonne être due à un SARM sont généralement traités de manière empirique avec la vancomycine (Vancomycine Sandoz et autres – F, CH ; Vamysine et autres – B) IV. Chez les patients hospita- lisés pour des infections non purulentes de la peau et des tissus mous (cellulites/érysipèles), qui sont souvent causées par des streptocoques bêta-hémolytiques, un traitement IV avec la pénicilline (Pénicilline G Panpharma et autres – F ; Pénicilline Grünenthal – CH ; Penadur LA et autres – B), la céfazoline (Céfazoline Mylan et autre – F ; Kefzol et autres – CH, B), la ceftriaxone (Rocephine et autres – F, B ; Rocephin et autres – CH) ou la clindamycine (Dalacine et autre – F ; Dalacin C Phos- phat et autre – CH ; Dalacin C et autres – B) est recommandé.

Les IBAPTM compliquées, comme celles survenant chez des patients présentant des brûlures, un diabète ou des infections de plaies traumatiques ou chirurgicales, sont souvent polymicrobiennes et, en plus des bacilles Gram positifs, peuvent être causées par des bacilles anaérobies et Gram négatifs comme Escherichia coli et Pseudo- monas aeruginosa. Ces infections sont habituellement traitées par voie parentérale avec un antibiotique à large spectre comme la com- binaison pipéracilline/tazobactam (Tazocilline et autres – F ; Tazobac et autres – CH ; Piperacilline/Tazobactam Sandoz et autres – B) ou un carbapénème.^2,3

MÉCANISME D’ACTION – La délafloxacine inhibe la topoisomé- rase IV et l’ADN gyrase (topoisomérase II) bactériennes, ce qui em- pêche la réplication, la transcription, la réparation et la recombinaison de l’ADN bactérien.

ACTIVITÉ IN VITRO – La délafloxacine est une fluoroquinolone à large spectre possédant une activité contre les bactéries aérobies Gram positives, y compris les SARM, et les bactéries aérobies Gram négatives, y compris P. aeruginosa sensible aux fluoroquinolones.

Elle est aussi active contre les bactéries anaérobies Gram positives et négatives comme Peptostreptococcus spp. et Bacteroides fragilis, ainsi que contre les pathogènes atypiques comme Mycoplasma pneumoniae et Legionella pneumophila.⁴

La délafloxacine semble plus active que les autres fluoroquinolones contre les organismes Gram positifs, y compris Streptococcus pneu- moniae multirésistant et les SARM.^5,6 Certains relecteurs du Medical Letter ont émis des craintes concernant une diminution de la sensi- bilité des SARM en cas de vaste utilisation de la délafloxacine.

ESSAIS CLINIQUES – L’approbation de la délafloxacine par la FDA était basée sur les résultats de deux études de non-infériorité en double aveugle (PROCEED et PROCEED 2) portant sur un total de 1510 adultes avec une IBAPTM. Dans l’étude PROCEED, les patients ont été randomisés pour recevoir 300 mg IV de délafloxacine toutes les 12 heures ou 15 mg/kg de vancomycine et 2 g d’aztréonam

Vol. 40 N^o 09 (ML USA N^o 1543) 20 avril 2018

PHARMACOLOGIE

Classe Antibiotique de la famille des fluoroquinolones Voie d’administration IV et orale

Formulations 300 mg de poudre lyophilisée en flacons à dose unique ; comprimés oraux à 450 mg

Distribution 84 % liée aux protéines Biodisponibilité PO : 58,8 %

Métabolisme Glucuronidation principalement par les UGT1A1, 1A3 et 2B15

Elimination IV : urine (65 % sous forme inchangée et de métabolites) ; fèces (28 % sous forme inchangée) PO : urine (50 % sous forme inchangée et des métabolites) ; fèces (48 % sous forme inchangée) Demi-vie d’élimination IV : 3,7 heures (dose unique)

PO : 4,2-8,5 heures (doses multiples)

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(Azactam – F, CH, B) IV toutes les 12 heures.⁷ L’aztréonam était arrêté si aucun organisme Gram négatif n’était isolé dans les cultures ef- fectuées lors de l’inclusion. L’étude PROCEED 2 a comparé les mêmes traitements, mais les patients randomisés pour recevoir la délafloxacine sont passés à la délafloxacine orale à raison de 450 mg toutes les 12 heures après six doses IV.⁸ Dans les deux études, la dé- lafloxacine s’est montrée non inférieure à l’association vancomycine/

aztréonam pour obtenir une réponse objective à 48-72 heures et un succès thérapeutique selon l’évaluation de l’investigateur au jour 14.

Ces résultats sont résumés dans le tableau à la page 65.

Le traitement avec la délafloxacine a été associé à une éradication ou une éradication présumée des organismes infectieux chez 98,4 % (245/249) des patients avec une infection due à S. aureus, 98,8 % (80/81) de ceux avec une infection due à S. aureus non sensible à la lévofloxacine, et 98,6 % (70/71) de ceux infectés par un SARM.⁹ Une étude de phase III avec la délafloxacine pour traiter les pneumonies extra-hospitalières est en cours.

EFFETS INDÉSIRABLES – Comme avec les autres fluoroquino- lones, les effets indésirables les plus fréquents de la délafloxacine sont des nausées, des diarrhées, des céphalées et des vomissements.

Des élévations des aminotransférases se sont produites chez 3 % des patients ayant reçu le médicament dans les études cliniques. La mo- nographie des fluoroquinolones par voie générale, y compris la déla- floxacine inclut un avertissement encadré à propos de la possibilité d’effets indésirables graves, y compris des tendinites et des ruptures tendineuses, des neuropathies périphériques et des effets sur le SNC.¹⁰ Toutes les fluoroquinolones, la délafloxacine ne faisant pas exception, ont été associées à des infections à Clostridium difficile.

Contrairement aux autres fluoroquinolones, la délafloxacine ne semble pas allonger l’intervalle QTc ni induire une phototoxicité.^11,12 GROSSESSE ET LACTATION – Il n’existe pas d’étude adéquate re- lative à l’utilisation de la délafloxacine chez les femmes enceintes.

Aucune malformation fœtale ni décès du fœtus n’ont été observés lorsque la délafloxacine orale a été administrée à des rates gestantes durant l’organogenèse à des doses provoquant des expositions 7 fois supérieures à l’exposition clinique estimée chez les humains.

Un retard d’ossification chez les fœtus s’est produit à toutes les doses.

Il n’existe pas de données relatives à la présence de la délafloxacine dans le lait humain, ni à ses effets sur le nouveau-né allaité ou la production de lait ; chez les rates, le médicament est excrété dans le lait.

Quelques fluoroquinolones par voie générale

Médicaments Formes galéniques

et dosages Posologie adulte

habituelle¹ Commentaires

France

€

Coût ² Suisse

CHF (€) Belgique

€ Ciprofloxacine à libé-

ration immédiate Ciflox et autres – F ; Ciproxine et autres – CH, B

F, CH, B : Comprimés pellicu- lés sécables à 250 et 500 mg³ Granulés pour suspension buvable à 500 mg/5 ml CH : Comprimés pelliculés à 750 mg

Solution pour perfusion IV à : F, CH, B : 200 mg en flacons de 100 ml

CH, B : 400 mg en flacons de 200 ml

250-750 mg IV ou PO toutes les 12 heures

• Bonne activité contre les bactéries anaérobies Gram négatives

• Considérée comme la fluoroquinolone la plus active contre Pseudo- monas aeruginosa

• Activité limitée contre les bacté- ries aérobies et anaérobies Gram positives

5.91 20.05 (17.43) 8.83

Ciprofloxacine à libé- ration prolongée Cipro XR – USA ; non commercialisé – F, CH, B

Comprimés à 500 et 1000 mg 1000 mg

PO 1 ×/jour – – –

Délafloxacine Baxdela – USA ; non commercialisé – F, CH, B

Comprimés à 450 mg Solution pour perfusion à 300 mg (25 mg/ml en flacons à usage unique de 12 ml)

450 mg PO toutes les 12 heures ou 300 mg IV toutes 12 heures

• Meilleure efficacité contre les anaé- robies Gram positifs que les autres fluoroquinolones^4-6

• Bonne activité contre les aérobies Gram négatifs, y compris P. aerugi- nosa sensible aux fluoroquinolones⁵

• Couverture des anaérobies in vitro⁵

• Ne semble pas allonger l’intervalle QTc ni induire une phototoxicité

– – –

Lévofloxacine Tavanic et autres – F, CH, B

Comprimés pelliculés sécables à :

F : 500 mg

CH, B : 250 et 500 mg Solution pour perfusion à 5 mg/ml en flacons de 50 (F) et de 100 ml (F, CH, B)

250-750 mg IV

ou PO 1 ×/jour • Bonne activité contre les aérobies Gram positifs, y compris Strepto- coque pneumoniae

• Bonne activité contre les aérobies Gram négatifs, y compris P. aerugi- nosa sensible aux fluoroquinolones

6.34 20.30 (17.65) 6.59

Moxifloxacine

Izilox et autres – F, CH, B Comprimés pelliculés à 400 mg

Solution pour perfusion à 400 mg en flacons de 250 ml

400 mg IV

ou PO 1 ×/jour • Bonne activité contre les aérobies Gram positifs, y compris S. pneu- moniae

• Moins efficace contre les aérobies Gram négatifs que les autres fluoroquinolones

• Seule fluoroquinolone avec couverture des anaérobies cliniquement démontrée

7.07 42.10 (36.61) 13.53

Ce tableau reflète l’édition américaine du Medical Letter et ne constitue pas nécessairement une revue exhaustive de toutes les préparations disponibles en Europe francophone.

1. La posologie peut varier en fonction du foyer infectieux, de l’agent infectieux et des caractéristiques spécifiques du patient, telles que la fonction rénale et hépatique. Des doses plus élevées ou inférieures à celles indiquées dans le tableau peuvent être nécessaires.

2. Coût pour 5 jours de traitement PO à la posologie habituelle la plus faible chez un patient adulte. Taux de change : 1 € = 1.15 CHF.

3. Les mg de la suspension pourraient ne pas être équivalents aux mg des comprimés ou des gélules.

4. Bassetti M, et al. Expert Opin Investig Drugs 2015 ;24 :433.

5. Cho JC, et al. Pharmacotherapy 2018 ;38 :108.

6. Flamm RK, et al. Antimicrob Agents Chemother 2016 ;60 :6381.

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INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Comme avec les autres

fluoroquinolones, les médicaments contenant des cations polyva- lents peuvent diminuer l’absorption de la délafloxacine, dont la forme orale doit être prise au moins 2 heures avant ou 6 heures après l’administration d’antiacides contenant de l’aluminium ou du magné- sium, de sucralfate (Ulcar et autre – F ; non commercialisé – CH, B), de fer, de zinc ou de poudre pédiatrique de didanosine pour suspension orale. La délafloxacine IV ne doit pas être perfusée dans la même tubulure qu’une solution contenant des cations multivalents comme le calcium ou le magnésium.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Le dosage recommandé de la délafloxacine est de 300 mg perfusés par voie IV pendant 60 mi- nutes toutes les 12 heures ou 450 mg PO toutes les 12 heures. La formulation IV de la délafloxacine contient un excipient (sulfobutylé- ther-b-cyclodextrine ; SBECD) qui s’accumule chez les patients

présentant une insuffisance rénale. Le dosage de la délafloxacine IV doit être réduit à 200 mg toutes les 12 heures chez les patients avec un taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe) de 15-29 ml/

min/1,73 m² ; aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour les patients qui reçoivent la forme orale.

CONCLUSION – La délafloxacine, une nouvelle fluoroquinolone à large spectre administrée par voie IV ou PO semble aussi efficace que l’association vancomycine/aztréonam pour traiter les infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous (IBAPTM), y compris celles causées par des SARM. En raison de son prix élevé, de ses effets indésirables graves potentiels, de son large spectre d’activité et du risque de résistance bactérienne en cas d’utilisation fréquente, la délafloxacine ne doit pas être utilisée systématiquement pour le traitement empirique des IBAPTM. Davantage de données sont né- cessaires pour clarifier son rôle dans le traitement d’autres infections, comme les pneumonies.

Références

1. Itani KM, Shorr AF. FDA guidance for ABSSSI trials: implications for conducting and interpreting clinical trials. Clin Infect Dis 2014;58 (Suppl 1):S4.

2. Stevens DL, et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of skin and soft tissue infections: 2014 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2014;59:147.

3. Médicaments pour traiter les infections bactériennes courantes chez l’adulte. Med Lett Drugs Ther, édition française 2017;39:181.

4. Cho JC, et al. What is old is new again: delafloxacin, a modern fluoroquinolone. Pharmacotherapy 2018;38:108.

5. Flamm RK, et al. In vitro activity of delafloxacin tested against isolates of Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, and Moraxella catarrhalis. Antimicrob Agents Chemother 2016;60:6381.

6. Remy JM, et al. Activity of delafloxacin against methicillin-resistant Sta- phylococcus aureus: resistance selection and characterization. J Antimi- crob Chemother 2012;67:2814.

7. Pullman J, et al. Efﬁcacy and safety of delafloxacin compared with vancomycin plus aztreonam for acute bacterial skin and skin structure infections:

a phase 3, double-blind, randomized study. J Antimicrob Chemother 2017;72:3471.

8. O’Riordan W, et al. A comparison of the efﬁcacy and safety of intravenous followed by oral delafloxacin with vancomycin plus aztreonam for the treatment of acute bacterial skin and skin structure infections: a phase 3, multinational, double-blind, randomized study. Clin Infect Dis 2018; sous presse.

9. McCurdy S, et al. In vitro activity of delafloxacin and microbiological res- ponse against fluoroquinolone-susceptible and nonsusceptible Staphylo- coccus aureus isolates from two phase 3 studies of acute bacterial skin and skin structure infections. Antimicrob Agents Chemother 2017;61:e00772-17.

10. Traitements de remplacement des fluoroquinolones. Med Lett Drugs Ther, édition française 2016;38:88.

11. Litwin JS, et al. A thorough QT study to evaluate the effects of therapeutic and supratherapeutic doses of delafloxacin on cardiac repolarization. Anti- microb Agents Chemother 2015;59:3469.

12. Ferguson J, et al. Assessment of phototoxicity potential of delfloxacin in healthy male and female subjects: a phase 1 study. Poster presented at ICAAC/ICC, San Diego, CA, Sept 17-21, 2015. Poster F-1198a.

Résultats des études cliniques avec la délafloxacine pour traiter les IBAPTM

Traitement Réponse

objective¹ Succès selon l’investigateur² PROCEED^3,4 (n = 660)

Délafloxacine IV⁵ 78,2 % 81,6 %

Vancomycine + aztréonam⁶ 80,9 % 83,3 %

PROCEED 2^4,7 (n = 850)

Délafloxacine IV/PO⁸ 83,7 % 87,2 %

Vancomycine + aztréonam⁶ 80,6 % 84,8 %

IBAPTM : infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous.

1. Critère de jugement primaire à 48-72 heures défini par la FDA : diminution

≥ 20 % de la taille de la lésion sans échec clinique (réduction < 20 % de la zone érythémateuse, utilisation d’un antibiotique de secours, intervention chirurgicale non planifiée à l’exception d’un débridement limité au chevet du malade, ou décès dans les 74 heures suivant le début du traitement).

2. Définie comme une résolution complète ou presque des signes et symp- tômes au jour 14, en l’absence de nécessité de poursuivre le traitement antibiotique.

3. Pullman J, et al. J Antimicrob Chemother 2017 ;72 :3471.

4. Adultes enrôlés avec une cellulite/un érysipèle, une plaie infectée, un abcès cutané majeur ou une brûlure infectée caractérisés par un érythème de ≥ 75 cm² et ≥ 2 signes d’infection généralisée.

5. 300 mg IV toutes les 12 heures pendant 5 à 14 jours.

6. 15 mg/kg de vancomycine IV plus 2 g d’aztréonam IV toutes les 12 heures pendant 5 à 14 jours. L’aztréonam était arrêté si aucun organisme Gram négatif n’était isolé des cultures effectuées lors de l’inclusion.

7. O’Riordan W, et al. Clinical Infect Dis 2018 ; sous presse.

8. 300 mg IV toutes les 12 heures pendant 3 jours, puis changement en aveugle à 450 mg PO toutes les 12 heures pendant 5 à 14 jours.

Secnidazole pour traiter les vaginoses bactériennes

La FDA des Etats-Unis a approuvé les granules oraux de secnidazole (Solosec – USA ; Secnol – F ; non commercialisé – CH, B) pour le traitement en une dose unique des vaginoses bactériennes (VB) chez les femmes adultes.

LE NOUVEAU MÉDICAMENT – Le secnidazole est un antibiotique de la famille des nitroimidazoles doté d’une demi-vie plus longue que le métronidazole (Flagyl et autres – F, CH, B) (17 vs 8 heures). Il est disponible depuis des décennies dans de nombreux autres pays pour le traitement des VB, des trichomoniases et d’autres infections.¹ VAGINOSE BACTÉRIENNE – Chez les patientes avec une VB, les lactobacilles producteurs de peroxyde d’hydrogène de la flore vagi- nale sont remplacés par une croissance exagérée d’autres bactéries incluant des anaérobies comme Gardnerella vaginalis, conduisant à la production d’amines malodorantes et à une augmentation des sécrétions vaginales. Les patientes avec une VB sont souvent asymptomatiques, mais un écoulement vaginal avec ou sans une odeur de poisson peut être présent. Aux Etats-Unis, la prévalence

des VB est de 29 % parmi toutes les femmes âgées de 14 à 49 ans ; elle est de 50 % chez les femmes afro-américaines de ce groupe d’âge.² Les BV sont associées à un risque augmenté d’infection par le VIH et d’autres infections sexuellement transmissibles (IST), d’infections du tractus génital supérieur incluant endométrites, mala- dies inflammatoires pelviennes, infertilité et complications de la grossesse, mais une relation de cause à effet n’a jamais été établie.

PHARMACOLOGIE

Classe Antibiotique de la famille des nitroimidazoles Formulation Granulés en sachets de 2 g

Voie d’administration Orale

Tmax (médian) 4 heures

Demi-vie ~17 heures

Métabolisme Oxydation par les enzymes du CYP450 Elimination Urine (~15 % sous forme inchangée)