Transplantation rénale à partir d’un donneur décédé par arrêt circulatoire Maastricht III : première expérience franc ¸aise et revue de la littérature

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CAS CLINIQUE

Transplantation rénale à partir d’un donneur décédé par arrêt circulatoire Maastricht III : première expérience franc ¸aise et revue de la littérature

Renal transplantation using a Maastricht category III non-heartbeating donor:

First French experience and review of the literature

C. Lanchon

^a^,∗

, J.-A. Long

^a

, G. Boudry

^b

, N. Terrier

^a

, O. Skowron

^b

, L. Badet

^c

, J.-L. Descotes

^a

,

J.-J. Rambeaud

^a

, P. Malvezzi

^d

, B. Boillot

^a

,

C. Thuillier

^a

, V. Arnoux

^a

, G. Fiard

^a

, D. Poncet

^a

, D. Dorez

^e

aServiced’urologieetdetransplantationrénale,CHUdeGrenoble,1,boulevarddela Chantourne,38043Grenoblecedex9,France

bServiced’urologie,centrehospitalierAnnecy-Genevois,1,avenuedel’Hôpital,Metz-Tessy, BP90074,74374Pringycedex,France

cServiced’urologie,hôpitalÉdouard-Herriot,hospicescivilsdeLyon,69437Lyoncedex03, France

dServicedenéphrologie,dedialyseetdetransplantation,CHUdeGrenoble,38043Grenoble cedex9,France

eServicederéanimation,centrehospitalierAnnecy-Genevois,1,avenuedel’Hôpital, Metz-Tessy,BP90074,74374Pringycedex,France

Rec¸ule15mars2015;acceptéle12juin2015 DisponiblesurInternetle6juillet2015

MOTSCLÉS

Donneursdécédéspar arrêtcirculatoire;

Résumé En2015,lecentrehospitalierAnnecy-Genevoisaétélepremiercentrefranc¸aisà réaliserunprélèvementdereinschezundonneurdécédédanslecadred’unelimitationoud’un arrêtdesthérapeutiques(catégorieIIIdelaclassiﬁcationdeMaastricht).Lesprélèvementssur

∗Auteurcorrespondant.

Adressee-mail:cessedl@hotmail.com(C.Lanchon).

http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2015.06.005

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DDAC;

Transplantation rénale;

Classiﬁcationde Maastricht; Prélèvement d’organes

donneurdécédé pararrêtcirculatoire(DDAC),pratiqués enFrance depuis2006, excluaient jusqu’àprésentcegroupe,sedistinguantdesautrescatégoriesparlesquestionséthiquesliées àl’arrêtdes soins, ainsiqueparles spécificitéstechniques dece prélèvement.Le CHUde Grenobleetl’hôpitalÉdouard-HerriotdeLyonontensuiteeffectuélespremièrestransplanta- tionsfrançaises,obtenantdesrésultatssatisfaisantschezlesreceveurs.Nousrapportonsicile déroulementetlesrésultatsdecetteexpériencenouvelle,relevantundéfitantsurleplanorga- nisationnelquedéontologique.LalittératureconcernantlesgreffesrénalesàpartirdeDDAC estmaintenantricheetconfirmeleurbénéficepourlespatients,avecdesrésultatssimilaires auxgreffesàpartirdedonneurscirculants.Lesexpériencesmondialesdelatransplantationà partirdedonneursMaastrichtIIIsontencourageantesetprometteuses.

KEYWORDS Non-heartbeating organdonation;

NHBD;

Kidney

transplantation;

Maastrichtcategory;

Organdonation

Summary In2015,AnnecyHospitalwasthefirstFrenchhospitaltoperformnon-heartbeating organdonationfromaMaastrichtcategoryIIIdonor(patientawaitingcardiacarrestafterwith- drawaloftreatment). Non-heartbeating organdonation(NHBD), performed inFrance since 2006,hadinitiallyexcludedthiscategory,duetoethicalquestionsconcerningendoflifeand treatment withdrawal, aswell astechnical specificitieslinked tothis procedure.Grenoble UniversityHospitalandEdouard-HerriotHospitalinLyonthenperformedthefirstkidneytrans- plants, with satisfactory outcomesin bothrecipients. This article presents thedetails and resultsofthisnewexperience,challengingbothonadeontologicalandorganizationallevel.

Functionaloutcomesofkidney graftsfrom NHBD arenowwell knownintheliteratureand conﬁrmtheirbeneﬁtforpatients,withsimilarresultstothosefromheartbeatingdonors(HBD).

InternationalexperiencesconcerningspeciﬁcallyMaastrichtcategoryIIINHBDareencouraging andpromising.

Introduction

L’activitédegreffesàpartirdeDDAC(donneursdécédéspar arrêtcirculatoire)varieconsidérablementselonlespays,du faitdedifférencesculturelles,religieusesetlégislatives.

La France et l’Espagne excluaient jusqu’à présent les patients pour lesquels une décision d’un arrêt des traite- mentsétaitpriseenraisondeleurpronostic(catégorieIII de Maastricht). Cette classiﬁcation différencie des situa- tions cliniques selon la survenue de l’arrêt circulatoire (Tableau 1). Lesdonneurs Maastricht III constituent pourtant la principale source de greffe à partir de DDAC aux États-Unis,auCanada,auRoyaume-Uni,enBelgiqueetaux Pays-Bas[1].Tous rapportentdes expériencespositiveset desrésultatssatisfaisantschezlesreceveurs.

Aux vues des expériences internationales, et après réﬂexionavecdifférentscomitésd’éthique,l’Agencedela biomédecine(ABM)arédigéunprotocoleautorisantcetype deprélèvement, sous réserve deconditionstechniques et éthiquesstrictes.Ladécisiondelimitationetd’arrêtthéra- peutique(LAT)estindépendantedelapossibilitéd’évoluer versundond’organeetleprélèvementnedoitenaucuncas causerouaccélérerledécès[1].

Le centrehospitalierAnnecy-Genevoisaobtenu lapre- mièreautorisationàparticiperàceprogrammeetaréalisé quelquessemaines aprèsle premier prélèvement franc¸ais chezundonneurdecatégorieIIIdeMaastricht.

Nousrapportonsicicetteexpériencefranc¸aisenouvelle, ainsiquelesrésultatsdes2premièresgreffesrénalesquiont suivi,auCHUdeGrenobleetàl’hôpitalÉdouard-Herriotde Lyon.Unemise aupoint surlesrésultats dela littérature internationaleestensuitefaite.

Observation

Ledonneurétaitunhommede40ansadmisenréanimation aucentrehospitalierAnnecy-Genevoisdanslessuitesd’un traumatismecérébral.LaLATaétéprisedemanièrecollé- gialeàlademandedesproches,après29joursetenaccord aveclaloiLéonetti[2]relativeauxdroitsdesmaladesetà laﬁndevie.

Cette décision a été totalement indépendante de la possibilité d’un don d’organe. L’arrêt desoins a été réa- lisé en réanimation, par extubation conformément au protocole établi par l’ABM. La mise en place des intro- ducteurs fémoraux artériels (14Fr) et veineux (24Fr) en vued’unecanulationpourcirculationrégionalenormother- mique(CRN)aétéeffectuée.L’arrêtcirculatoireestsurvenu 14minutesaprès.Une périodedenotouchde5minutesa ensuiteétérespectée avantd’établirleconstatdedécès, puisl’initiationdelaCRN,25minutesaprèsl’arrêtcircula- toire.LaFig.1montrel’organisationetlesdélaisprévuspar l’ABMpourcetteprocédure[1].Lepatientaététransféré

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Tableau1 ClassiﬁcationdeMaastricht,réviséeen2013.

I II III IV

Arrêtcirculatoire sansRCPinitiale

Arrêtcardiaqueenprésence desecoursqualiﬁés

Décisiond’arrêtde soinsenréanimation

Arrêtcardiaquechez unpatientenmort encéphalique Prélèvement

possiblesigestes deréanimationde qualitémisen placedansles 30min

Massagecardiaqueet ventilationmécanique efﬁcacesd’emblée Absencederécupération hémodynamique

Personnespour lesquellesondécide d’unarrêtdesoinsen raisondeleurpronostic Exclul’euthanasie

Personnesdécédéesen mortencéphaliquequi fontunarrêtcardiaque irréversibleaucoursde lapriseenchargeen réanimation

IA:intra-hospitalier;IB:extra-hospitalier;IIA:intra-hospitalier;IIB:extra-hospitalier;RCP:réanimationcardio-pulmonaire.

au bloc opératoire en vue du prélèvement de reins, qui s’estdérouléselonlaprocédurehabituelle.Lesreinsontété explantés4h12aprèsl’arrêtcirculatoireetmissurmachine de perfusion rénale Lifeport^®. Les index de résistances étaientd’emblée<0,2pourles2reins.Lereingaucheaété transféré au CHUde Grenoble etle reindroit à l’hôpital Édouard-HerriotàLyon.

Lereceveurgrenobloisétaitunhommede48ansporteur d’une polykystose hépato-rénale, en hémodialyse depuis 2012. Le receveur lyonnais, un homme de 52ans dialysé depuis2013,suiteàunenéphroangioslérose(Tableau2).

Lesreinsgaucheetdroitontétégreffés,aprèscontrôle des résistances mesurées à 0,15et 0,25, suite à 8h23et 10h31d’ischémiefroiderespectivement.

Les suites opératoires ont été simples chez les 2receveurs, la créatinine en amélioration à 198␮mol/L dèsj1et50␮mol/Làlasortiechezle receveurgrenoblois (Fig.2)età298␮mol/Làj1et85␮mol/Làlasortiechezle receveurlyonnais.

Discussion

Latransplantation rénale aconnuces 20dernièresannées enFranceunessorconsidérable.Placéeen2011audixième rangmondial,elleatteintle2^erangmondialpourlaseule activité de transplantation à partir de donneurs décédés [3], qui représente à ce jour 90% de son activité. En 2014, l’Agence de la biomédecine recensait 3222greffes rénales en France (contre 1924en 2000). Pourtant, avec 4467nouveaux inscrits dans l’année, la liste nationale d’attentepour unegrefferénaleatteignait14336patients au 1^er janvier 2014, dont 4226en contre-indication tem- poraire, témoignant dumanque persistantde greffons en France[4].

Ledéveloppementdesgreffesissuesdedonneursvivants apermisd’atteindre510patientsgreffésen2014soit15%de l’activitéglobale[4].Parallèlementdepuisleurautorisation en2006,lesgreffesàpartirdeDDACsontellesaussienaug- mentation, bien que représentantun nombre encoretrès

Figure1. OrganisationetdélaisdanslecadreduprotocoledeprélèvementdedonneursMaastrichtIII.LAT:limitationdessoinsouarrêt thérapeutique;CRN:circulationrégionalenormothermique.

Agencedelabiomédecine.

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Tableau2 Caractéristiquesdesreceveursetdesgreffesdansles2centres.

Ville Grenoble Lyon

Âgedureceveur(ans) 48 52

Sexedureceveur Masculin Masculin

Étiologiedel’IRC PKHR Néphroangioslérose

Délaid’attentesurlistedegreffe(mois) 17 8

Duréededialyse 3ans 20mois

Indexderésistanceavantlagreffe 0,15 0,25

Duréed’ischémiefroide 8h23 10h31

Duréedeclampage(min) 34 49

Veineux 17

Artériel 17

Créatinine(mol/L) Avantgreffe:641 Avantgreffe:326

j1 198 295

j5 59 108

Sortie 50 85

PKHR:polykystosehépato-rénale.

limité(Fig.3et4).Lesréticencesàcettetechniquerecen- sées dans la littérature comprennent: plus grand risque denon-fonctionprimairedugreffon(primarynon-function [PNF]), taux plus élevés de retard de reprise de fonc- tiondu greffon (delayed graft function [DGF]), incidence plus élevée de rejet aigu et de néphropathie chronique du greffon, technique coûteuse en termes de personnel et d’infrastructure [5]. Toutefois, l’identiﬁcation de fac- teursderisquedesurvenue deces éléments[5] apermis d’élaborerdesrèglesstrictesdesélectionsdesdonneurset desreceveurs,ainsiqu’unprotocoleprécisdeprélèvement parl’ABM,aboutissantàuneaméliorationdesrésultatsdes greffes.CescritèressontrapportésdansleTableau3.

Figure2. Évolutiondelacréatininepost-opératoirechezlerece- veurgrenoblois.

En2013,14centresayantsignélaconventionontprati- quécetypedeprélèvement[4].

Greffes à partir de DDAC en France

Laquasi-totalitédecetypedeprélèvementsconcernaient lesdonneursdecatégorieIouII[6—8].Lesdonneursétaient enmajorité deshommes(79à82% selonlesséries)[6,7], d’âgemoyende42ans.Lesdélaismédiansd’asystolie(no ﬂow)étaientde4,3[7]à8minutes[6,8],suivisdelowﬂow de102à135minutes[6—8].Lesduréesmédianesd’ischémie froideallaientde9h12[7]à13h[6].Touslesreinsprélevés ontétémissurmachinedeperfusion.

Concernantlesreceveurs,leurâgemoyenétaitde47ans avecune durée d’attente médiane sur liste de greffede 30mois [6]. Le nombre de PNF était de 3/58 (5%) pour Abboudetal.et0/22danslaséried’Arnouxetal.UneDGF aété observée dans 50 [7]à 96%[6] des cas, entraînant 2à8séancesdedialysessupplémentaires.Letaux médian decréatinineétaitde150␮mol/Là1mois[7],atteignant unplateauà3mois.À1an, l’ABMestimait untauxmoyen desurvie destransplants allant de77,3à97,3%selon les années, avec une clairance moyenne de la créatine de 48mL/min [6].Cesrésultats concordentavecles données delalittératureinternationale[9—17].

Techniques de préservation des organes pour les prélèvements DDAC Maastricht III

L’ABMrecommande,danssonprotocolenationaldeprélève- mentdeDDACMaastrichtIII,uneprocéduredepréservation desorganes parmiseenplaced’unecirculation régionale normothermique(CRN),rendued’ailleursobligatoireencas deprélèvementhépatiqueassocié[1].SeulslescasoùlaLAT seraiteffectuéeaublocopératoireouàproximitédirecte, permettantunelaparotomie immédiatepour explantation

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Figure3. ÉvolutiondelagrefferénaleenFrance(2000—2013).DDAC:donneurdécédépararrêtcirculatoire;DV:donneurvivant;EME: étatdemortencéphalique.

Agencedelabiomédecine.

rénale,autoriseraientdenepasyavoirrecours.Lesétudes internationalescomparantCRNetperfusiond’unsolutéde préservation froid par une sonde de Gillot semblent en effetmontrer unbénéﬁce en faveurde laCRN. Dans son étudepréliminairechezdesdonneursdecatégoriesIIetIV, Valeroetal.rapportentun tempsd’ischémiechaude plus long en cas de CRN (82minutes versus 58minutes), sans impactsur la duréed’ischémie froide totale des organes [18].LapréservationparCRNpermettaituneréductiondes tauxdePNFetdeDGFparrapportàunepréservationpar sondede Gillot (0% versus 22%et 12,5% versus 55% respectivement),ainsiquedes duréesmoins longues deDGF (7jours versus 22jours). La survie des greffons à 1an est enfaveurdelaCRNd’aprèslesétudespréliminaires.Dans le cas des donneurs Maastricht III, peu d’études compa- rant les 2techniques sont disponibles dans la littérature.

Le délai médian entre la survenue de l’arrêt circulatoire

Figure4. Évolutionduprélèvementetdelagreffeàpartirde donneursdécédéspararrêtcirculatoire(DDAC)enFrance.

D’aprèsl’Agencedelabiomédecine:rapport2013.

et l’initiationde la CRN est de 15à 16minutes, avec des médianes d’ischémie chaudes fonctionnelles (délai entre pression artériellesystolique<50mmHg etinitiationde la CRN) de 19à 26minutes[19,20]. Une reprise retardée de fonctionaétéobservéedans25à40%descas.Lesfonctions rénalesà3moiset1an,ainsiqueletauxdesurviedestrans- plantsà1ansontsatisfaisants[19,20].Unsuiviàpluslong termerestenéanmoinsnécessairepourétablirle bénéﬁce delaCRNdanslecasdedonneursMaastrichtIII.

Greffes par DDAC Maastricht III versus DDME

L’intérêtdesgreffesparDDACamaintenantclairementété établidanslalittératureàtraversdifférentesétudescompa- rantleursrésultats àceuxdegreffesàpartirdedonneurs DDME[5,9,10,13—15,17,21].Unnombrepluslimitéd’études comparedemanière spéciﬁquelestransplantationsàpar- tirdeDDACMaastrichtIII,obtenantcependantdesrésultats prometteurs.LestauxdePNFdestransplantssontsimilaires ounonsigniﬁcatifs entreles2techniques [9,10,15,17,21], la fréquence de DGF reste plus élevée encas de greffes par DDAC Maastricht III comparé aux DDME [9,10,13,15]

(50%versus 25%d’aprèsSummersetal.[9]et64,4%ver- sus28,8%danslasérie récentedeWellsetal.[10]),sans impactsurlasurviedestransplantsoudespatientsà3mois, 6mois,1an et5ans[10,13,15,17].Lerisquederejetaigu n’est pasmajoréencasdeprélèvement surDDACcompa- rativement aux DDME [9,10,14,15,17,21]. Par ailleurs, en cas de DGF, la survie des greffons est meilleure chez les receveurs de DDAC que pour les DDME, avec une réduc- tion du risque de perte de transplants de 23à 52% en comparaisonauxDDME [9,14,16,17].Plusieurs auteursont émisdeshypothèsespourexpliquercephénomène,suggé- rant des conséquences fonctionnelles à long terme de la DGFdavantageliéesauxréactionsinﬂammatoiresetimmu- nologiques délétères secondaires à la mort encéphalique

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Tableau3 CritèresdesélectionetdélaisàrespecterdanslecadredeprélèvementDDACenvued’unegreffederein.

Critèresdenon-inclusiondu donneur

Critèresdesélectiondu receveur

Délaisàrespecter

Maastricht I II IV

Âge>55ans

ATCDconnus:maladierénale; maladiehypertensiveou diabétique;cancer

Polytraumatismeàhauteénergie cinétique

Décèsparhomicide Refusparlafamille

Âge<60ans 1^regreffe Nonimmunisé

Asystoliecomplète<30min(noﬂow) Délaientreeffondrementetdébutde préservationdesorganes<120ou

<150minsiutilisationd’uneplancheà masser(lowﬂow)

Délaientredébutdepréservationdes organesetleprélèvement<180min Tempsd’ischémiefroidetotale<18h Maastricht

III

Âge>60ans

ATCDconnus:maladierénale; cancer;sepsisencours Refusparlafamille

Âge>18ans(pasde limitesupérieure) 1^regreffe

Nonimmunisé

Phaseagonique(entreLATetarrêt circulatoire)<180min

Ischémiechaude<120min

Utilisationd’uneCRNrecommandée DélaientreinitiationdelaCRNet explantationrénale<240min Tempsd’ischémiefroidetotale<18h DDAC:donneurdécédépararrêtcirculatoire;ATCD:antécédent;CRN:circulationrégionalenormothermique.

qu’auxlésionsd’ischémie/reperfusion[14,16,17].Lesreins deDDACn’étantpassoumisàcesréactions,leursensibilité àlaDFGestmoindre.

Greffes à partir de DDAC selon la catégorie de Maastricht

Le prélèvement sur DDAC distingue au sein de la classi- ﬁcation de Maastricht 2catégories de donneurs selon le caractèrecontrôléounondel’arrêtcirculatoire.Lesdon- neurs dits «contrôlés» correspondent aux donneurs de catégorieIII, pour lesquels l’anticipation del’arrêt circu- latoirepermetuneprise encharge optimaleetdesdélais d’ischémiechaudepluscourts.LescatégoriesI,IIetIVsont dites«noncontrôlées».Letempsd’ischémiechaudechez lesdonneursnoncontrôléscorrespondaudélaientrel’arrêt cardiaqueetledébutdeperfusionsdesorganesparCRNou sondedeGillot.Dansle groupecontrôlé, ilcorrespondau délaientre lasurvenue d’une hypotension artérielleavec unepressionartériellemoyenne<45mmHgetledébutde perfusiondesorganes.

Un temps d’ischémie chaude élevé est corrélédans la littératureàunemajorationdurisquedenon-fonctionpri- maire(PNF)etderepriseretardée defonctiondugreffon (DGF) [12,14,17]. Ledinh et al. et Gok et al. rapportent des temps d’ischémie chaude plus courts dans le groupe contrôlé[11,17],alorsqueHooglandetal.,danssasériede 194greffesdeDDACcomparantdonneurscontrôlés(n=111) et non contrôlés (n=83), ne trouvent pas de différence signiﬁcative entre les 2groupes (25et 26min respectivement)[12].Cecis’expliqueparlamiseenplacedescritères desélectiondesdonneursetdesreceveursprécédemment cités,ainsiquedesdélaisdepriseenchargeextra-etintra- hospitalière.Letempsd’arrêtcirculatoirecompletdoitêtre

<30minutesquelquesoitlegroupe[4,12,17].

Parallèlementàcesmesures,l’améliorationdessystèmes de préservation rénale, notamment grâce au développe- ment des machines de perfusion, a permis une réduction

du taux de PNF allant de 3à 15% [10,13,14,17,21] selon lessériesinternationales,sansdifférencesselonlesgroupes [12,17],auprix toutefoisd’un nombreimportantdereins exclus(près d’1/3des reinsnon contrôlés)[17].Hoogland etal.retrouventuntauxplusélevédePNF(21et22%respectivement),malgré une exclusion de 48% des reins de donneursnoncontrôlés et17% chezlescontrôlés, proba- blementdûàl’absencedecritèressélectifsinitiaux[12].

La DGF après transplantation à partir de DDAC est fréquente quels que soient les auteurs, allant de 40à 70% chez les donneurs contrôlés et 60à 80% chez les non-contrôlés [10—13,17]. Toutefois, la littérature inter- nationale n’observe pas d’impact négatif du DGF sur la fonctionrénaleetlasurviedutransplantàlongterme.La clairancedelacréatinineà3moisetà1anestéquivalente quelquesoitletypededonneur[12,17].Lestauxdesurvie detransplantsà1ansontplusélevéschezlesreceveursissus dedonneurscontrôlésparrapportsauxnon-contrôlés(80à 90%versus70à80%)[11,17],néanmoins,cettedifférence s’harmoniseavecletempsetlasurvieestidentiqueà5et 10ans(64%versus63%et46%versus50%respectivement) [11—13,17].

Conclusion

Nousrapportonslapremièreexpériencefranc¸aisedegreffe àpartirdeDDACMaastrichtIIIavecdessuitesfonctionnelles etchirurgicalesprometteuses.

LesrésultatsdestransplantationsàpartirdeDDACMaas- trichtIIIdelalittératureinternationalesontencourageants, avecdes tauxdesurviedetransplantsà 5anssimilairesà ceuxtrouvésencasdedonneursenétatdemortencépha- lique,malgréunerepriseretardée defonctiondugreffon plusfréquente.

Cetteprocéduresoulèvetoutefoisdesquestionséthiques qu’ilestnécessairedeprendreenconsidération.Unenca- drementstrictdecettepratiqueestindispensable.

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Déclaration d’intérêts

Lesauteursdéclarentnepasavoirdeconﬂitsd’intérêtsen relationaveccetarticle.

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