supérieure : revue de la littérature pour le rapport annuel de l’Association franc ¸aise d’urologie

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Épidémiologie et facteurs de risque des tumeurs de la voie excrétrice urinaire

supérieure : revue de la littérature pour le rapport annuel de l’Association franc ¸aise d’urologie

Epidemiology and risk factors of upper urinary tract tumors:

Literature review for the yearly scientific report of the French National Association of Urology

A. Ouzzane

, M. Rouprêt

, P. Leon

, D.R. Yates

, P. Colin

aServiced’urologie,universitéLilleNorddeFrance,hôpitalHuriez,CHRUdeLille, 59000Lille,France

bServiced’urologie,hôpitalPitié-Salpétrière,facultédemédecinePierre-et-Marie-Curie, universitéParis6,Assistancepublique—HôpitauxdeParis,75006Paris,France

cONCOTYPE-URO,UPMCuniversitéParis06,GRCn^o5,75013Paris,France

dAcademicdepartmentofUrology,RoyalHallamshireHospital,UniversityofSheffield, Sheffield,Royaume-Uni

eServiced’urologie,hôpitalPrivédelaLouvière,généraledesanté,69,ruedelaLouvière, 59000Lille,France

fServiced’urologie,hôpitaldeSeclin,rued’Apolda,59113Seclin,France

Rec¸ule2juin2014;acceptéle27juin2014 DisponiblesurInternetle8août2014

MOTSCLÉS Épidémiologie; Facteursderisque; Tabac;

Acidearistolochique;

Résumé

But.—Décrirel’épidémiologie,lesfacteursderisqueetlesfacteursgénétiquesincriminésdans lacarcinogenèsedestumeursdesvoiesexcrétricesurinairessupérieures(TVES).

Matérieletméthodes.—Une recherche bibliographiqueaétéeffectuée àpartir de la base dedonnéesbibliographiqueMedline (PubMed) etdessites dela HASetde l’ANSMavec les motscléssuivants:épidémiologie;facteursderisque;tabac;acidearistolochique;carcinome

∗Auteurcorrespondant.

Adressee-mail:docpierrecolin@gmail.com(P.Colin).

http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2014.06.012

1166-7087/©2014ElsevierMassonSAS.Tousdroitsréservés.

Carcinome urothélial; Uretère; Bassinet

urothélial;uretère;bassinet.Larechercheétaitcentréesurl’épidémiologie,lesfacteursde risquegénétiquesetenvironnementauxdesTVES.

Résultats.—L’incidence estiméedes TVES estde 1,2 cas pour100000 habitants paranen Europe.L’incidencedestumeurspyélocalicielleseststabledepuis30ansalorsquelafréquence deslocalisationsurétéralesestenaugmentationavecletemps.Lesstadesetgradesavancés seraientplusfréquentsaudiagnostic.Celui-ciauraitlieuàunâgemoyenplustardif(>70ans).

Leratiohomme/femmeestdel’ordrede2.Lesprincipauxcarcinogènesdel’urothéliumrestent letabacetl’expositionprofessionnelle.Ilexistedesfacteursenvironnementauxspécifiquesaux TVES.L’expositionàl’acidearistolochique(néphropathiedesBalkansetherbeschinoises)està l’origined’unecarcinogenèsespécifiqueduhautappareilurinaire.Lesformesfamilialesontdes caractéristiquesépidémiologiquesdistinctesdesformessporadiques.LesTVESsontlatroisième localisationtumoraledanslesyndromedeLynch.

Conclusion.—Les TVESsontdestumeurs rarescomportantdes caractéristiquesépidémiolo- giquesetdesfacteursderisquesàlafoiscommuns auxcarcinomesurothéliauxvésicauxet spécifiquesàleurlocalisation.

©2014ElsevierMassonSAS.Tousdroitsréservés.

KEYWORDS Epidemiology;

Riskfactor;

Tobacco;

Aristolochicacid;

Urothelialcarcinoma;

Ureter;

Renalpelvis

Summary

Aim.—Todescribetheepidemiology,theriskandgeneticfactorsinvolvedincarcinogenesis pathwaysofupperurinarytumorsUTUCs.

Material.—Asystematicreviewofthescientificliteraturewasperformedfromthedatabase Medline(NationalLibraryofMedicine,PubMed)andwebsitesoftheHASandtheANSMusingthe followingkeywords:epidemiology;riskfactor;tobacco;aristolochicacid;urothelialcarcinoma;

ureter;renalpelvis.Thesearchwasfocusedonthecharacteristics,themodeofaction,the efficiencyandthesideeffectsofthevariousdrugsconcerned.

Results.—TheestimatedUTUCincidenceis1.2cases/100,000inhabitantperyearinEurope.

Theincidenceofrenalpelvistumorhasbeenstablefor30years,whilethefrequencyofureteric locationshasincreasedovertime.Locallyadvancedstageandhighgradearemorefrequent atthetimeofdiagnosis.Themedianagefordiagnosisis70-years-old.Male-to-femaleratiois nearly2.Maincarcinogenicfactorsaretobaccoconsumptionandoccupationalexposure.There arespecificrisk factorsfor UTUC such acidaristolochic (balkan’s nephropathyandChinese herbsnephropathy).Familialcasesaredistinctfromsporadiccases.UTUCsbelongtotheHNPCC syndromeandtheyrankthirdinitstumorspectrum.

Conclusion.—UTUCsarescarcetumorswithspecificepidemiologiccharacteristics.UTUCsshare commonriskfactorswithotherurothelial carcinomassuchasbladdertumors buthavealso specificriskfactorsthatcliniciansshouldknow.

©2014ElsevierMassonSAS.Allrightsreserved.

Introduction

Lestumeursdesvoiesexcrétricesurinaires(TVES)sontune entité nosologique à part, soit environ 5% de l’ensemble descarcinomesurothéliaux[1].Ils’agitd’uneentitéproche descarcinomes urothéliauxdevessiemaisavecdes parti- cularités épidémiologiques, moléculaires et pronostiques.

De récentes données épidémiologiques et génétiques ont remis en cause le dogme de la carcinogenèse urothéliale considérée comme identique dans tout l’arbre urinaire [2,3].Lebut decetravailétaitdeproposerunesynthèse de l’épidémiologie des TVES et de recenser les diffé- rentsfacteursderisqueimpliquésdansleurcarcinogenèse

à l’occasion du rapport annuel de l’Association franc¸aise d’urologie.

Matériel et méthode

Une recherche bibliographique exhaustive sur PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/) a été effectuée à l’aide des mots clés suivants seuls ou en combinaison (MeSH): epidemiology; risk factor; tobacco; aristolochic acid; urothelial carcinoma; ureter; renal pelvis and geentic determinism.Lesarticlesontétésélectionnésenfonction deleurniveaude preuveet deleurpertinence. Dans ces

études,lerisquededévelopperuneTVESliéàuneprédis- positionet/ouàl’expositionàunfacteurenvironnemental étaitexpriméàl’aidedurisquerelatif(RR)oudel’odd-ratio (OR)avecattributiond’unniveaudepreuve.

Épidémiologie

Incidencemondiale

LesTVESsontdestumeursraresnecomptantquepour5% des carcinomes urothéliaux recensés dans le monde [1].

Le picd’incidence des TVES est situé entre 70 et80ans.

L’âgemoyendediagnosticgénéralementrapportédansles séries historiques est de 65—70ans [4,5]. Des séries plus récentesrapportent une tendanceau diagnostic à unâge plustardif au-delàde 70ansenrapport avecle vieillisse- mentdelapopulation[6—9].EnEuropeetauxÉtatsUnis,le ratiohomme/femmeestde1,5à2,8pour1surlapériode 1997—2010[7—10](Fig.1).

D’aprèsuneétudede64registreseuropéens(RARECARE) entre1995et2002,letauxd’incidencestandardiséàl’âge des TVES est de 1,2 cas pour 100000 habitants/an (1,6 pour leshommeset 0,7pour les femmes) [9]. Ceci aété confirméparuneétudeanglaisesurunepluslonguepériode (1985—2010)[8].Ilexisteprobablementunesous-estimation del’incidencedufaitd’unemauvaisedistinctionentreles tumeursdel’uretèreetcellesdescavitéspyélocalicielles, d’unepart, etlestumeursdurein,d’autrepart, dans les basesSEERetOMS[11].Ilfautégalementsoulignerqueles TVESontétéconsidéréesàtort commedestumeursdela vessiedansdenombreusessérieshistoriquesdelalittéra- ture.

IncidenceenFrance

Peudedonnées sont disponibles surl’incidence des TVES en France. Seule une analyse des données de l’OMS au niveaunational(11registressurleterritoirefranc¸ais)per- metd’estimer celle-ci [12].Ces donnéessont accessibles viale«cancerincidenceinfivecontinents(CI5)volumeX» (http://ci5.iarc.fr)contenantlesinformationsdesregistres surlapériode2003—2007.Letauxd’incidencestandardisé àl’âgevarieende0,6à1,1caspour100000habitantspour lesTVESpyélocalicielleschezleshommeset0,1à0,6chez lesfemmes.Le taux d’incidencestandardiséà l’âgevarie ende 0,3à 0,7 cas pour 100000 habitants pour les TVES urétéraleschezleshommeset0,09à0,3chezlesfemmes (Fig.1).

Variationdel’incidenceetdesstadestumorauxdans letemps

Selonune étudedu registre nord-américainNational Can- cerDataBase(NCDB)entre1993et2005,unemigrationde stadespourlesTVESaétéobservéeversdesstadespluspré- cocesavecuneproportionplusélevéedetumeursdehaut grade[13].AucunebaissedelamortalitéliéeauxTVESn’a étérapportéedanscetteétude.

DansuneautreétudeduregistreSEERde1973à2005por- tantsur13800patients, uneaugmentationde l’incidence desTVES aétéobservée (de1,88à2,06 caspour 100000 habitants).Cetteaugmentationconcernaitplusparticuliè- rement les tumeurs urétérales (de 0,69 à 0,91 cas pour 100000 habitants) que les tumeurs des cavités pyélocali- cielles(1,19à1,15caspar100000habitants)[6].L’analyse

decemêmeregistre,entre1983et2004,mettaitégalement enévidenceuneprogressionversdesstadesplusavancéset desgradesplusélevésaumomentdudiagnostic[7].

Incidencecomparéedesdifférenteslocalisations Différentessériesrétrospectivesontrapportéunefréquence de50—59% pourleslocalisations pyélocalicielles,25—34% pourlestumeursurétéraleset7—23%pourlestumeursmul- tifocalesauseindelamêmevoieexcrétrice[14—16].Encas d’atteinte urétérale, l’atteinte distale est prépondérante (51—73%)[14,17].L’incidencedestumeurspyélocalicielles aétérelativementstableaucoursdes30dernièresannées alors que celle des tumeurs urétérales aurait légèrement augmentée[6].

Prévalencedelamaladieurothéliale LocalisationvésicaleassociéeauTVES

On estime que: environ 12 à 30% des patients avec une TVESontunantécédentdetumeurdelavessie,environ8 à13%ontunelocalisationvésicalesynchroneetenfin11% ontàlafoisunantécédentdelocalisationvésicaleetune localisation vésicale concomittanteau diagnostic deTVES [4,18,19].

Le taux de récidive vésicale après NUT était de 31% dansuneétuderétrospectivemulticentriqueinternationale incluant 1839 patients avec d’un suivi médian de 45mois [20].

TVESbilatérales

Letauxdetumeursynchronebilatéraleaétéévaluéàenvi- ron1,6%dansuneétuderétrospectivesuédoiseincluant936 patientstraitéspendant28ans[21].Letauxderécidivedans lavoieexcrétriceurinaire supérieurecontrolatéraleaprès NUTpourTVESestestiméà6,9%[22].

TVESmultifocales

Lamultifocalitétumoraleau seind’une mêmevoieexcré- tricesupérieureestunévénementfréquent(7—23%descas) [14—16]. Cette multifocalité peut concerner un seul seg- mentdelaVES(uretèreoucavitéspyélocalicielles)oules deux.

Auseindel’uretère,lamultifocalité tumoraleest plus fréquemment observée au niveau dusegment distal [17].

Les TVES multifocales sont plus souventdiagnostiquées à unstadeavancéetavecunhautgrade[14—16].Ellessont significativementassociéesàunpronosticpéjoratif.

Facteurs de risque environnementaux

Lesfacteursderisquedes TVESsont communsàceux des tumeursdelavessieetl’intoxicationtabagiqueesttrèslar- gementincriminée.Ilexistetoutefoisdesfacteursderisque spécifiquesauxTVES(Tableau1).

Facteursderisquescommunsauxlocalisations vésicales

Tabac

Le lien entre TVES et l’exposition tabagique est complexe et liée aux multiples substances inhalées (amines aromatiques [AA] dont arylamine, benzopyrène, diméthylbenzanthracène...). Le métabolisme des AA conduit àlaformation dela N-hydroxyalanine constituant un carcinogène actif. Différents systèmes enzymatiques

Figure1. Tauxd’incidencedestumeursdesvoiesexcrétricesurinairessupérieuresdanslemondeenfonctiondel’âge.

permettentladétoxificationdecedérivé(lescytochromes CYP dont CYP1A1, les glutathions S-transférases ou GST et les N-acétyl transférases ou NAT). Le polymorphisme génétique de ces systèmes expliquerait la susceptibilité particulière(prédisposition)d’unindividuàdévelopperdes tumeursurothéliales[23—25].

Selonuneétudecas-témoinsmulticentrique,lerisquede développeruneTVESliéeàl’expositiontabagiqueestestimé à6,2(ORajustéselonl’âge,leniveausocioéconomique,la prise dephénacétine etdelaxatifs;niveaude preuveIII- 2)[26].Laduréed’expositionetsonintensitémodulentce risque.Ainsi,lerisqueestimédesurvenuevariede2,4pour uneconsommationinférieureà20cigarettesparjourà4,8 encasdeconsommationsupérieureà40cigarettesparjour (étudecas-témoinsmulticentrique,niveaudepreuveIII-2) [27]. Une interruption de l’intoxication deplus de10ans diminueraitlerisquedesurvenuedeTVESde60à70%.Dans unerécenteétuderétrospectivemulticentrique,l’intensité dutabagismeetsaduréepourraitavoirunrôlepronostique péjoratif en termes de récidive uniquement pour le sexe féminin(niveaudepreuve III-2)[28].Enfinlapoursuitede l’intoxicationtabagiqueaprèslediagnosticdeTVES,consti- tueraitunfacteurpronostiquededécès[29].

Facteursderisqueprofessionnels

Aminesaromatiques. Lerôledel’expositionprofes- sionnelauxAA(surtoutlabenzidineetlabêta-naphtylanine) dansledéveloppementdescarcinomesurothéliauxdesvoies urinairesestconnuetdécritdepuisdenombreusesannées [30].

De nombreuses industries (colorants, textiles, caou- tchouc,produitschimiques,pétrochimie,plasturgie,mines de charbon...) exposent les travailleurs aux AA [31].

L’absorption deces AApar l’organismepeut être réalisée parvoiedigestive,respiratoireoumêmetranscutanée.La

duréemoyenned’exposition nécessaireau développement d’uncarcinomeurothélialestdeseptansavecunelongue périodedelatencedepuislafindel’intoxication(de19à 25ans)[24].Lerisquededéveloppementd’uneTVES pyé- localicielle encas d’exposition aux AA est de 2,9 (étude cas-témoin multicentrique avec OR ajusté selon l’âge, le sexeetleniveaud’éducation;niveaudepreuveIII-2)[32].

Hydrocarbures polycycliques. Les hydrocarbures aromatiquespolycycliques (HAP)sont utiliséspour lapro- duction d’aluminium, de coke, la combustion du charbon oudanslesindustriesduferetdel’acier[31].Lesurrisque de développement d’un carcinome urothélial est de 1,6 aprèsuneexpositionprolongéeauxHAP(étudecas-témoins multicentriqueavecORajustéselonl’âge,laconsommation tabagique,etl’expositionaux AA;niveaudepreuve III-2) [33]. Ce risque rapporté aux seules TVES serait compris entre 1,19 et 2,13 (OR ajusté selon l’âge et le sexe, la consommationtabagique,leniveaud’éducationetlaprise dephénacétine;niveaudepreuveIII-2)[32,34].

Solvants chlorés. Les solvants chlorés (trichloréthy- lène,tétra-chloréthylène)sontutilisésdansl’imprimerie,la fabricationdesencres,descollesetlenettoyageàsec[31].

L’expositionàcestoxiquesinduitunsurrisquedecarcinome urothélialestiméà1,8(ORajustéselonl’âgeetlaconsom- mationtabagique; niveaudepreuve III-2) [33].Ce risque rapportéauxTVESpyélocalicielleseraitde4,68(étudecas- témoinmulticentriqueavecORajustéselonl’âge,lesexe,la consommationtabagique,leniveaud’éducationetlaprise dephénacétine;niveaudepreuveIII-2)[32].

Ilfauttoutefoissoulignerquecesétudessontanciennes etque les conditionsde travail ont évoluées depuislors.

Cesdonnéessepérennisentdans lalittératureetdansles recommandationsdelamédecinedutravailtantqu’aucune étuderécenteneseraenmesurede«gommer»cesdonnées historiques[35].

Iatrogénie

Leschimiothérapiesalkylantesouoxazaphosphorines(cyclo- phosphamide) conduisent à la formation d’acroléine à élimination urinaire. L’action carcinogène de ce métabo- lite sur l’urothélium a été décrite au début des années 1970. Une exposition chronique (au moins deux années) conduit à un risque relatif de lésion tumorale des voies urinaires de 3,2 et seuls quelques cas de TVES ont été rapportés (niveau de preuve III-2 et IV) [36,37]. L’action pathogène de l’acroléine peut être inhibée par la prise conjointed’un protecteururothélial(MESNAousodium2- mercaptoethanesulfate)sousformed’unthioétherstable, soluble,rapidementettotalementéliminéparl’organisme.

L’utilisationdecyclophosphamidedoitêtrecontreindiquée encasd’antécédentdelésionvésicale,celle-ciconduisant àuntaux significatif derécidive dans lesVES[38](étude rétrospectivenonrandomisée,niveaudepreuveIV).

Des modèles expérimentaux ont mis en évidence le potentielcarcinogéniquedecertainslaxatifssansenexpli- quer le mécanisme d’action.Une seule étude cas-témoin menéeenAllemagnerapporteunrisquededévelopperune TVES égal à 9,62 en cas d’utilisation de laxatifs sur une année (étude cas-témoin multicentrique avec OR ajusté selon l’âge, le sexe, la consommation tabagique, le sta- tut socioéconomique et la prise de phénacétine; niveau de preuve III-2) [26]. Interdite depuis les années 1950, l’utilisationduThorotrast(dioxydedethorium),produitde contrasteàélimination urinaire, estmis encausedans la carcinogenèsedesTVESetdelavessie.L’irradiationalpha des grains de thorium accumulés dans les voies urinaires expliquecesurrisque.

Laradiothérapieexterneestunfacteurderisquereconnu decarcinomesurothéliaux,cependantaucunedonnéespé- cifique concernant les TVES n’a été rapportée à notre connaissance[36].

Infectionetinflammationchronique

Lerôledesinfectionschroniquesduhautappareilurinaire a été avancé pour expliquer la survenue de certains cas deTVES(principalementdescarcinomesépidermoïdes).Le surrisqueinduitseraitcependant peuimportant(OR=1,7; étude cas-témoin multicentrique, niveau de preuve III-2) [39].

Lacarcinogenèseurothélialeassociéeàl’infestationpar laBilharziose est-elle plus certaine.Les œufsdu Schisto- somiaHaematobiumsont déposésdans lesplexus veineux périvésicaux et urétéraux engendrant une inflammation chronique. La co-infection bactérienne et le tabagisme pourraientégalementjouerunrôlecommecofacteur.Seuls quelquesrarescas d’adénocarcinomeinduit parlaparasi- toseetlocalisésauhautappareilurinairesontdécritsdans leszonesd’endémie[24].

L’inflammation chronique induite par la présence de calcul est rarement responsable de la carcinogenèse au sein des VESavec une incidence de survenue sur terrain lithiasiqued’environ1%[24].L’histologiedesTVES surce terraincorrespondle plus fréquemmentà descarcinomes épidermoïdes. Le risque de développer une TVES en cas d’antécédentlithiasiqueseraitde2,5(enquêtedescriptive rétrospectiveavecORajustéselonl’âgeetlesexe;niveau depreuveIV-1)[40].

Autres

Plusieurs étudescas-témoinsmettentencauselaconsom- mation régulière de café et de thé comme facteur de risquededévelopperuneTVES.Néanmoins,unnombresimi- laired’étudesdemêmeniveaudepreuveneconfirmepas d’associationsignificativeentrelecafé,lethéetlesTVES.

FacteursderisquepropresauTVES Facteursderisqueendogènes

L’hypertension artérielle estdécrite comme associée à la carcinogenèse des VES.Le mécanisme est cependant peu clair(inductiondesubstancesvasoactivescommecertains proto-oncogénes,angiotensineII,facteursdecroissance...).

En cas d’hypertension, le risque de TVES est de 1,3 (OR ajustéselon l’âge,lesexeetlaconsommationtabagique; niveaude preuve III-2)[41]. Ce risquesemblese majorer encasd’hypertensionimportantenécessitantlaprised’un traitementmédicamenteux.

L’existenced’uneartérioscléroseestincriminéecomme facteurde risquedenombreuxcancers.L’étudede Hager etal.s’intéresseàl’associationentrel’artérioscléroseetles TVESsurunesérieincluant74piècesopératoiresdeNUTet 49reinsnontumorauxissued’autopsie[42].Lesauteursrap- portentunratiointima/média(marqueurd’artériosclérose) plus élevéetplus souventexcédant 1 dansles spécimens tumoraux comparativementaux reinssainsetconcluent à unsurrisquedeTVESencasd’artérioscléroselocale.

L’insuffisancerénalechronique(IRC)etlagrefferénale sont avancées comme facteur de survenue d’une TVES.

Cependant,la surincidenceliée à ces deuxfacteurs n’est rapportée que dans lapopulation asiatique (Chineet Tai- wan)[43,44].Larecherchespécifiqued’unenéphropathieà l’acidearistolochique(abordéeciaprès)n’estpasréalisée danscesétudes,limitantlesconclusionsdesauteurssurle rôledel’IRCengénéraletdelagreffe.

NéphropathiedesBalkansetauxherbeschinoises Depuis 1950, une incidence remarquable de TVES (60 à 100 fois supérieure au reste du monde) a été rapportée danscertaineszonesruralesdesBalkans(Bosnie,Bulgarie, Croatie, Roumanie etSerbie). CesTVES étaientassociées à une néphropathie endémique appelée «néphropathie desBalkans»(NeB)correspondantàundysfonctionnement tubulaire proximal.Celle-ci est responsable d’une protéi- nuriedebaspoidsmoléculaireetd’unefibroseinterstitielle denserespectantlesglomérules.LesTVESdelaNeBavaient descaractéristiquesspécifiques:

• bilatéralitéimportante(8à10%);

• absence de prédominance masculine (certaines études retrouvantmêmeuneprédominanceféminine);

• survenueenmilieurural;

• délai d’apparition de la TVES environ dix ans après le diagnosticdeNeB.

L’agent étiologique de la NeB est aujourd’hui iden- tifié comme l’Aristolochia Clematitis (plante endémique des Balkans) [45,46]. La plante, poussant au sein des champs de blé, contaminerait ainsi la farine et le pain ingérés par les habitants. Cette plante, comme toutes les espèces d’Aristolochia, contient l’acide aristolochique (AcA),composénéphrotoxique,mutagèneetcancérigène.

Figure2. Lienépidémiologiqueentreleszonesgéographiquesdesnéphropathiesàl’acidearistolochique.

D’aprèsGrollman[67].

Une autre néphropathie associée au TVES a permis de soulignerle rôledel’AcA danslaNeB.Entre 1992et1993 enBelgique,43patientssonthospitaliséspourinsuffisance rénaleterminalesuiteàl’ingestiondeplantesmédicinales chinoises (néphropathie aux herbes chinoises [NHC]) [47].

L’enquête étiologique va mettre en évidence la substitu- tion dans le mélange médicinal de la Stephania tetracta («HanFangJi»enPinYin)parl’Aristolochiafangchi(«Guang FangJi»)[47].UneTVESaensuiteétédiagnostiquéechez presquelamoitiédespatientsintoxiqués.Lerôledel’AcA, contenudanslesplantesdugenreAristolochia,aétéensuite confirmé dans plusieurs études. Une mutation spécifique induiteparunmétabolitedérivédel’AcAestainsiretrouvée auniveauducodon139dugènep53(AAG→TAG;Lys→Stop).

Cettemutationestprépondérantechezlespatientsatteints de NeB ou NHC alors qu’elle est exceptionnelle chez les patientsporteursd’uneTVESnon-exposésàl’AcA.

Une variabilité interindividuelle et interfamiliale au développement d’une TVES est observée dans la zone d’endémiedeBalkans.Celle-cipourraitêtreexpliquéepar le polymorphisme génique des systèmes dedétoxification dechaqueindividu(notammentcytochromep450pourles dérivés toxiques de l’AcA) [48]. Il est aujourd’hui admis

deregrouperlaNeBetNHCsousuneseuledénomination: néphropathieà l’acide aristolochique(NeAA). CetteNeAA serait en fait un problème de santé publique nese limi- tant pas aux seules zones d’endémie des Balkans et la Belgique (Fig. 2). Cette intoxication toucherait dans son ensemble lecontinent asiatiqueavecune sous-estimation probable de cette étiologie d’origine médicinale dans la survenue de l’IRC et des TVES [43—45,49]. Une récente méta-analyse a établit un odd-ratio à 5,97 (IC à 95%: 2,78—12,84)dedévelopperuneTVESencasd’expositionà l’AcA[50].

Maladiedu«piednoir»(blackfootdisease)

Une surincidencede TVES (20à 26,6%de l’ensemble des carcinomesurothéliaux)estretrouvéesurlacôteSud-Ouest de l’île de Taiwan [51—53]. Dans cette région une vas- cularitepériphérique appelée «maladie du pied noir» ou blackfootdisease (BFD)aétédécrite. L’agent étiologique decettevascularitecorrespondàl’arsenic,polluantl’eau despuits. LesurrisquededévelopperuneTVESdanscette zoned’endémieseraitde2,82(étudeexposé—–nonexposé, niveaudepreuveII)[54].

Tableau1 RisquededévelopperuneTVESenrelationavecletyped’exposition.

Typed’exposition Risque Incidence Référence[n^o]

Générale

(Europe1995—2002)

1,2caspour100000 habitants/an

Visseretal.[9]

Tabac 6,2

(ORajusté)

— Pommeretal.[26]

Aminesaromatiques 2,97 (ORajusté)

— McCredieetStewart

[32]

Hydrocarbures polycycliques

2,13 (ORajusté)

— McCredieetStewart

[32]

Solvantschlorés 4,68

(ORajusté)

— McCredieetStewart

[32]

Terrainlithiasique 2,5 (ORajusté)

— Chowetal.[40]

Infectionschroniques 1,7 (ORajusté)

— McCredieetal.[39]

Laxatifs 9,62^a

(ORajusté)

— Pommeretal.[26]

Hypertensionartérielle 1,3 (ORajusté)

— Liawetal.[41]

Néphropathiedes Balkans

— 29,2/100000

habitants/anenzone d’endémieen1998

Grollmanetal.[46]

Herbeschinoises — 40à46%despatients

exposésenEurope Inconnuesurle continentAsiatique

Debelleetal.[45]

Maladiedupiednoiret expositionàl’arsenic hydrique

1,9—15,1 (RR)

20à26%des

carcinomesurothéliaux enzoned’endémie

Yangetal.[52]

Chiouetal.[54]

Phénacétine 3,3

(RR)

— Stewartetal.[58]

Acidearistolochique 5,97 (ORajusté)

— WuetWang[50]

D’aprèsColinetal.[25].

TVES:tumeursdesvoiesexcrétricesurinairessupérieures;OR:odd-ratio;RR:risquerelatif;n^o:numéro.

aTouteslocalisationsurothélialesconfondues(vessieetVES).

Enzone d’endémie dela BFD, lesTVES possèdent des caractéristiquesépidémiologiquesetcliniquesspécifiques:

• prédominanceféminine(ratiohomme/femme=1/2);

• âgedesurvenueplusjeune(55—60ans);

• taux élevé de tumeurs urétérales (deux fois plus fré- quentesparrapportauxlocalisationspyélocalicielles).

De nombreuses études dans la zone d’endémie de Taiwan et ailleurs dans le monde ont mis en avant le rôle probable de l’arsenic dans la carcinogenèse urothé- liale [51—54]. Il existerait ainsi une relation dose-effet certaine pour une concentration d’arsenic supérieure à 50microg/L,avecunrisquerelatifvariantde1,9à15,1pour des concentrations d’arsenic hydrique de 10—50microg/L

à plus de 100microg/L. Les résultats sont plus contra- dictoires pour des doses inférieures à 10microg/L. Une récente étude cas-témoins menée au Banghladesh entre 2008et2011concernant1489casdelésionsrénales(dont 90 TVES pyélocalicielles) a mis en évidence un risque majoré de TVES chezles patients buvant de l’eauconta- minéeparl’arsenic(>50microg/L)(niveaudepreuveIII-2) [55].

Toutefois, l’arsenic pourrait ne pas être le seul agent pathogène responsable de l’incidence élevée des TVES à Taiwan.Ilpourraitagircommecofacteuravecnotamment l’AcA contenu dans les préparations médicinales. Chen et al.ont rapporté le rôle probable dela NeAA àTaiwan mettantenévidencedesmutationstypiquesdep53etdes

caractéristiquesanatomocliniquesdes TVES sur l’île iden- tiquesà cellesde la zone d’endémie desBalkans (Fig. 2) [49,56].

Néphropathieauxanalgésiques

Aujourd’huiinterdite,laconsommationrégulièreetprolon- gée de phénacétine contenue dans diverses préparations antalgiques est mise en cause comme facteur de risque de TVES dès 1965 [21,57]. La nécrose papillaire et la néphrotoxicité induite par ce traitement serait la cause indirectededéveloppementdeTVESparuneactionpromo- triceàlacarcinogenèsedecofacteurs(tabac,inflammation chronique...)[58].

Facteurs de risque propres au TVES

Formesfamilialesisolées

Quelques études ont rapporté des formes familiales en dehorsdetoutsyndrometumoralconnu.Certainesconcer- nent des populations avec des caractéristiques d’isolat génétique (Mormons de l’Utah, insulaires de Dalmatie, Islandais). En dehorsd’un âge au diagnostic plus précoce (56à62ans),aucuncritèrespécifiqueépidémiologique,cli- niqueouanatomopathologiquen’aétémisenévidencedans cecadre.

Danscescasfamiliaux,lerisquerelatifdedévelopperun carcinomeurothélialchezlesapparentésdepremierdegré variede1,2à2.Cerisqueestmajoréencasdediagnostic précoceavant60ansetsilesujetatteintestunefemmeou unnon-fumeur[59—61].

Unesusceptibilitégénétiqueintrafamilialeauxdifférents carcinogènes urothéliaux est avancée pour expliquer ces cas.

Formesfamilialeshéréditaires SyndromeHNPCC

Le syndrome human non polyposis colorectal carcinoma (HNPCC)(ousyndromedeLynch)estuneformefamilialede cancerscolorectauxquicomptepour1à5%decestumeurs.

Lesmécanismes génétiquesde cesyndrome sont évoqués dansunautrearticledecerapport.

Cesyndromeàtransmissionautosomiquedominanteest subdiviséen2types:

• le typeIcorrespondàdes casd’adénocarcinomes colo- rectaux au sein de familles répondant aux critères d’Amsterdamrévisés;

• letypeIIreprendlescritèresdutypeIavecenplusune associationàd’autrescancersextra-coliques(endomètre, ovaires,voiesurinairessupérieures,intestingrêle,esto- mac,voiesbiliaires,larynx,cerveau).

Auseindecesyndrome,lesTVESsontlatroisièmeloca- lisation du spectre tumoral en terme de fréquence (soit environ 5%) après lesadénocarcinomes coliques (62%) et endométriaux(9%)[62].Lerisquerelatifdedévelopperune TVES encas d’HNPCCvarie de14 à22 dans lalittérature [62,63].

LasuspicioncliniquedeTVESliéàl’HNPCCestévoquée à l’aidedes critères révisés de Bethesda etd’Amsterdam II. Enutilisant lescritèresrévisés deBethesda,uneétude multicentrique franc¸aise, incluant 1122 patients porteurs d’une TVES, a considéré que 21,3% des patients était

potentiellementenrapportavecunsyndromeHNPCC[64].

Cescritères sontrapportésdans unefichederecueilpour leclinicienurologue(AnnexeA)[64].

En cas de suspicion clinique, la confirmation diagnos- tique nécessite une recherche du statut d’instabilité des microsatellites(MSI)etl’expressionprotéiqueenimmuno- histochimiedesgènes deréparationdesmésappariements del’ADN.

Les caractéristiques cliniques spécifiques des TVES du syndromeHNPCC[62,65]sont:

• une prédominance féminine (sex-ratio homme/femme= 0,95);

• unâgemoyendesurvenueplusjeune(55—60ans);

• untauxélevédetumeursurétérales(51%);

• un ou des antécédents familiaux de cancer du spectre HNPCC.

Classiquement,lestumeursdevessienesontpasinclues dans le spectre tumoral de l’HNPCC [62]. Cependant, de récentstravauxsuggèrentunsurrisquedecetypedelocali- sationnotammentencasdemutationdugènehMSH2[66].

VariantsraresdusyndromeHNPCC

LesyndromedeMuir-Torre:sous-typedusyndromeHNPCC associéàdestumeurscutanées(tumeursdesglandesséba- cées ou kérato-acanthomes) de la face et du tronc. Ce syndromeest exceptionnel; la mutationla plus fréquem- mentretrouvéeestcelledugènehMSH2.

Le syndrome de Turcot: autre sous-type de syndrome HNPCCassociéàdestumeurscérébrales(glioblastomes).

Prédispositionsgénétiques

Lesprédispostionsgénétiquesaudéveloppement desTVES ont été abordées dans un autre chapitre de ce rapport.

Celles-cisedivisentenpolymorphismedumétabolismedes carcinogènesetpolymorphismedesgènesderéparationde l’ADN.

Conclusion

EnEurope,letauxstandardiséàl’âgedesTVESestde1,2 caspour100000habitants.L’incidencedestumeurspyélo- caliciellesest stabledepuis 30ans alors quela fréquence des localisations urétérales est en augmentation avec le temps.Lesstadesetgradesavancéssontlesplusfréquents au moment du diagnostic et l’âge moyen est de plus en plustardif(70ans).Lesétiologiestabagiquesetprofession- nelles, communes aux localisations vésicales, restent les plusfréquentes. Ilexistecependant des facteursenviron- nementauxspécifiquesauxTVES(NeAA,BFD,phénacétine).

L’interaction entre la vulnérabilité génétique de certains individusetl’expositionàcescarcinogènesenvironnemen- taux pourrait être à l’origine de la genèse d’un certain nombredeTVESsporadiques.

Déclaration d’intérêts

Lesauteursdéclarentnepasavoirdeconflitsd’intérêtsen relationaveccetarticle.

Annexe A. Fiche de recueil des critères cliniques faisant suspecter le caractère héréditaire d’une tumeur de la voie excrétrice urinaire supérieure

Âgedudiagnostic <60ans >60ans

Sexe Femme Homme

AntécédentpersonneldecancerduspectreHNPCC (Cochersioui)

Cancercolorectal

Cancerdel’estomac

Cancerbiliaire

TVEScontrolatérale

Cancerdel’endomètre

Cancerdel’ovaire

Cancerdugrêle

Glioblastome

AntécédentfamilialdecancerduspectreHNPCC

(Cochersivraipourascendantdepremierdegréousiâgedesurvenue<50ans)

Cancercolorectal

Cancerdel’estomac

Cancerbiliaire

TVEScontrolatérale

Cancerdel’endomètre

Cancerdel’ovaire

Cancerdugrêle

Glioblastome

SuspiciondeTVEShéréditaire

(N’importequellecasecochéerendlecassuspect)

Âge<60ans

AntécédentpersonneldecancerduspectreHNPCC

Unascendantdupremierdegré<50ansavecuncancerduspectreHNPCC DeuxascendantsdupremierdegréavecuncancerduspectreHNPCC

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