l’art pour le rapport annuel de l’Association franc ¸aise d’urologie 夽

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Conséquences andrologiques de

l’insuffisance rénale chronique : état de

l’art pour le rapport annuel de l’Association franc ¸aise d’urologie ^夽

Andrologic consequences of chronic renal failure: State of the art for the yearly scientific report of the French National Association of Urology

Y. Neuzillet

, R. Thuret

, F. Kleinclauss

, M.-O. Timsit

aServiced’urologieetdetransplantationrénale,hôpitalFoch,40,rueWorth,92150 Suresnes,France

bUniversitédeVersailles,Saint-Quentin-en-Yvelines,France

cServiced’urologieetdetransplantationrénale,hôpitalLapeyronie,Montpellier,France

dUniversitédeMontpellier,Montpellier,France

eServiced’urologieetdetransplantationrénale,CHRUdeBesanc¸on,Besanc¸on,France

fUniversitédeFranche-Comté,Besanc¸on,France

gInsermUMR1098,Besanc¸on,France

hServiced’urologie,hôpitaleuropéenGeorges-Pompidou,Paris,France

iUniversitéParis-Descartes,Paris,France

Rec¸ule15juillet2016 ;acceptéle22aoˆut2016 DisponiblesurInternetle16septembre2016

MOTSCLÉS

Dysfonctionérectile; Hypogonadisme; Insuffisancerénale chronique; Testostérone;

Résumé

Objectif.—Décrirel’étatdel’artdesconnaissancesactuellesdesconséquencesgonadiquede lamaladierénalechronique(MRC)terminaleetdelatransplantationrénale.

Matérieletméthode.—Unerecherche bibliographiqueaétéconduiteàpartirdesbases de donnéesbibliographiquesMedline(NLM outilPubmed)etEmbaseàpartirdes motscléssui- vants:« chronickidneydisease»;«chronicrenalfailure»;«hypogonadism»;«kidney transplantation»;«testiculardysfunction»;«testosterone».Lesarticlesobtenusontensuite

夽 Cetarticlefaitpartieintégrantedurapport«Lesurologuesetlatransplantationrénale»du110^eCongrèsdel’Associationfranc¸aise d’urologierédigésousladirectiondeFranc¸oisKleinclauss.

∗Auteurcorrespondant.

Adressee-mail:y.neuzillet@hopital-foch.org(Y.Neuzillet).

http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2016.08.013

1166-7087/©2016ElsevierMassonSAS.Tousdroitsr´eserv´es.

Transplantation rénale

étésélectionnésenfonctiondelacombinaisondesélémentssuivants:méthodologie,langue publications(anglais/franc¸ais)pertinenceparrapportausujettraitéetdatedepublications.

Ainsi,383articlesontétérevuset51ontétésélectionnés.

Résultats.—Laprévalencedel’hypogonadismechezlespatientsatteintsdeMRCestrappor- téeentre24%et66%etdiminuepartiellement aprèstransplantation rénale.Ils’agitd’un hypogonadismehypergonadotropedontlaphysiopathologieestmultifactorielle,associantprin- cipalementundéficittesticulaireprimitif,unedérégulationhypothalamo-hypophysaireetune hyperprolactinémie.Lesconséquencesdel’hypogonadismesontnonseulementsexuellesmais participentégalement àl’anémie,la sarcopénie,l’athéroscléroseet,potentiellement,dans laprogressiondelaMRC.L’hypogonadismeestunfacteurderisqueindépendantdemortalité chezlaMRC.

Conclusions.—La MRC s’accompagne fréquemment d’un hypogonadisme dont la correction n’estvalidéequedanslecadredutraitementdeladysfonctionérectile.Lesautresbénéfices delacorrectiondel’hypogonadismechezlaMRC,notammentsurlasurvieglobale,nécessitent d’êtreévalués.

©2016ElsevierMassonSAS.Tousdroitsr´eserv´es.

KEYWORDS

Chronicrenalfailure;

Erectiledysfunction;

Hypogonadism;

Kidney

transplantation;

Testosterone

Summary

Objective.—Todescribethestateoftheartofcurrentknowledgeregardinggonadalconse- quencesofend-stagechronickidneydisease(CKD)andrenaltransplantation.

Material and method.—A systematic review ofthe literature search was performed from the databases Medline (NLM, Pubmed) and Embase, focused on the following keywords:

‘‘chronic kidneydisease’’; ‘‘chronicrenal failure’’;‘‘hypogonadism’’;‘‘kidneytransplanta- tion’’;‘‘testiculardysfunction’’;‘‘testosterone’’.Publicationsobtainedwereselectedbased onmethodology,language,dateofpublication(last10years)andrelevance.Prospectiveand retrospectivestudies,inEnglishorFrench,reviewarticles;meta-analysisandguidelineswere selected and analyzed. This search found 383 articles. After readingtitles and abstracts, 51wereincludedinthetext,basedontheirrelevance.

Results.—Theprevalenceofhypogonadism inCKDisreportedbetween24 %and66%,and decreasespartiallyafterrenaltransplantation.Thisisahypogonadotropichypogonadismwhose pathophysiologyismultifactorial,involvingmainlyaprimitivetesticulardeficit,ahypothalamic- pituitarydysregulation,andanhyperprolactinemia.Theconsequencesofthishypogonadismare notonlysexualbutalsocontributetoanemia,sarcopenia,atherosclerosis,andpotentiallyinthe progressionofCKD.HypogonadismisanindependentriskfactorformortalityinCKDpatients.

Conclusions.—CKDisfrequentlyassociatedwithanhypogonadismwhosecorrectionisvalidated onlyinthesettingoferectiledysfunctiontreatment.Theotherbenefitsofthecorrectionof hypogonadismintheCKDpatients,includingoverallsurvival,needstobeevaluated.

©2016ElsevierMassonSAS.Allrightsreserved.

Introduction

Lamaladierénalechronique(MRC)sévèreetterminalepro- voqueuneperturbationdel’axehypothalamo-hypophysaire qui se traduit par des dérégulations endocriniennes mul- tiples [1]. Il en résulte, entre autres, un hypogonadisme dont les répercussions cliniques et biologiques altèrent la qualité de vie et pourraient participer à la réduc- tion de l’espérance de vie des patients. La correction pharmacologiquedel’hypogonadismeparl’apportdetesto- stéroneestpossibleetpourraitpotentiellementamoindrir sesconséquences.Cependant,lesmodificationsdelaphar- macocinétiqueinduitesparlaMRC pourraientjustifierdes adaptations chez les patients en dialyse ou transplantés rénaux.Danslecadredelapriseenchargeparl’urologue

despatientsinsuffisantsrénauxchroniques,lesconséquen- ces gonadiques de l’IRC justifient d’être quantifiées et préciséesafindedéfinirlesindicationsdeleurstraitements.

L’objectifde cetravail étaitdeproposer unétatde l’art des connaissances actuelles des conséquences gonadiques del’IRCterminaleetdelatransplantationrénale.

Matériel et méthode

Lesdonnées sur l’hypogonadisme chez les patients insuf- fisants rénaux chroniques terminaux et/ou transplantés ont été recherchée dans Medline (http://www.ncbi.

nlm.nih.gov)etEmbase(http://www.embase.com)enuti- lisantlesmots clés MeSH suivants ouunecombinaisonde

cesmotsclés:«chronickidneydisease»;«chronicrenal failure»;«hypogonadism»;«kidneytransplantation»;

«testicular dysfunction »; «testosterone ». Lesarticles obtenus ont ensuite été sélectionnés en fonction de la combinaisondesélémentssuivants:méthodologie,langue publications (anglais/franc¸ais) pertinence par rapport au sujettraitéetdatedepublications.Ainsi,383articlesont étérevuset51ontétésélectionnés.

Épidémiologie

Lafréquence de l’hypogonadisme, défini parune diminu- tion de la testostéronémie totale lors de deux mesures distinctes,aétéévaluéeentre6%et9,5%danslapopula- tiongénérale masculine entre40 et75 ansetentre15 % et 30 % chez les hommes diabétiques ou obèses [2,3].

Chezlespatientsinsuffisantsrénauxchroniques, lapréva- lencedel’hypogonadisme estsupérieure,rapportéeentre 24 % et 66 % [4]. La fréquence de l’hypogonadisme dans cette population varie selon les modalités du traitement desuppléancedel’insuffisancerénale,avecuneaméliora- tiondel’hypogonadisme observéechez lespatients après transplantation rénale comparativementà ceux enhémo- dialyse ou dialyse péritonéale [5]. L’augmentation de la testostéronémieaétédécritedansles6à12moissuivant la transplantation rénale, plus particulièrement chez les patientslesplusjeunes,aveccependant25%deshommes transplantésdemeuranthypogonadiques[6].

Physiopathologie

Les mécanismes physiopathologiques par lesquels la MRC induitunedysfonctiontesticulairesontmultiples:

• unhypogonadisme primitif. Desétudes ont montréque lescellulesdeLeydig,productricesdetestostérone,ont unepertedelasensibilitéàl’hormonechorioniquegona- dotrope humaine (hCG) [7] et une inhibition de leurs récepteursà l’hormonelutéinisante (LH) [8]. Eckersten etal.ontmontréquelescellulesdeSertoli,dontl’activité esttraduiteparlaconcentrationplasmatiqued’hormone antimüllérienne,ontégalementunefonctionaltéréechez lespatientsinsuffisantsrénauxchroniques[9];

• un hypergonadotropisme inefficient. La concentration plasmatiquedeLHaugmentecorrélativementàladété- rioration de lafonction rénale [8].Cette augmentation a été expliquée par la diminution de la clairance de la LH et de la GnRH par le rein et une diminution du rétrocontrôlenégatifexercé parlatestostéronémie sur la synthèsedeLH.Eneffet, Veldhuisetal.ont montré quel’IRCétaitassociéeàunediminutiondeladuréedes sécrétionspulsatilesdeLHsansmodificationdeleurfré- quence[10].L’hypothèsed’unrétrocontrôlenégatifliéà l’augmentationdelatestostéronebiodisponibleparune réduction de la concentration sanguine de sa protéine porteuse,la sex hormone bindingprotein(SHBG) aété émise [11] etinfirmée. L’étude d’Hylander, réalisée au sein d’une cohorte de 101 patients insuffisants rénaux chroniquesàdifférentsstades,amontréquelasévérité delaMRCestlinéairementcorréléàunediminutiondes concentrationssériquesdetestostéronetotaleetlibreet

àuneaugmentationsignificativedelaLH,sansvariation de la concentration en SHBG [12]. La physiopathologie de cet hypogonadisme hypergonadotrope est multifac- torielle, imparfaitement expliquée, et principalement liéeàladérégulationdel’axehypothalamo-hypophysaire parlesperturbationsmétaboliquesinduitesparlaMRC, commeentémoignentd’autresperturbationskleiniennes telles la diminution de la sécrétion de TSH, un hyper- corticisme et un hyperaldostéronisme [1]. Des études anciennesont montréque l’hémodialyse permettait de réduire les concentrations sériques anormalement éle- véesdeGnRH[13]maisn’amélioraitpaslasensibilitéde l’hypophyseautestàlaGnRH[14];

• laréductiondelaclairancedelaprolactine,physiologi- quementéliminéeparle métabolismerénal[15]etune productionaccruedeprolactineenraisond’uneaugmen- tation del’activité dopaminergique [16], induisent une hyperprolactinémiechezl’insuffisantrénalchroniqueter- minal.Laprolactinémie,dontlavaleurnormalesesitue entre 15 et 25ng/mL, est augmentée chez 25 à 75 % despatientsinsuffisantsrénauxchroniques[17].Destra- vauxexpérimentauxontmontréquel’hyperprolactinémie inhibelasécrétionpulsatiledeGnRHhypothalamus[18]

et réduit la sécrétion pulsatile de LH et de FSH par l’hypophyse,paruneréductiondesasensibilitéàlaGnRH [19];

• denombreuxtraitementsprescritschezlespatientsinsuf- fisants rénaux chroniques sont susceptibles d’interférer aveclaproductiondetestostérone.Ils’agit notamment des inhibiteurs del’enzyme de conversion,de la spiro- nolactone, du kétoconazole, des glucocorticoïdes, des statinesouducinacalcet[20,21];

• le déficit androgénique lié à l’âge (DALA), qui consti- tue également une cause d’hypogonadisme fréquente, eu égard à la moyenne d’âge des patients atteints de MRCterminale.Uneaccélérationduvieillissementliéeau stressoxydatifinduitparl’hyperuricémiechroniqueaété décritechez lespatients insuffisants rénaux chroniques [22];

• ladénutritionetl’inflammationchroniqueprésentéespar lespatientsinsuffisantsrénauxchroniquesontétéégale- mentincriminéesdansladysfonctiontesticulaire[23,24].

En sus de la dysfonction testiculaire, les surrénales sont également dysfonctionnelles chez les patients en IRCterminale.Laconcentrationplasmatiqueendéhydroé- piandrostérone (DHEA) et en sulfate de DHEA, sécrétée par la zone réticulée des glandes surrénales, a été rap- portée comme étant inversement corrélée à la fonction rénale[25].

La transplantation rénale a été associée à une aug- mentationdelatestostéronémiecomparativementà celle mesuréechezlespatientsdialysés[6,26].Cetteréduction de l’hypogonadisme a été associée à une normalisation des taux de LH, FSH et de prolactine et a été corrélée à une amélioration de la qualité du sperme [27] et une amélioration de la fonction érectile évaluée par le score IIEF[28].Uneétudetransversalede243patientsamontré que l’amélioration dela fonction érectile a été observée dans54,9%aprèstransplantationrénaleetquelesfacteurs prédictifsdecetteaméliorationétaientl’âge,laduréede la période de dialyse avant la transplantation rénale et

l’existenced’une artériopathiepériphérique [29].Ànotre connaissance, aucune étude n’a montré si ces facteurs influencent également la normalisation de la fonction hypothalamo-hypophysaireetgonadique.

Conséquences de l’hypogonadisme chez le patient atteint de MRC

Lesconséquencesdel’hypogonadismesont plussévèreset nombreuseschezlespatientsatteintdeMRCcomparative- mentàcellesdécritesdanslapopulationgénéraleetprises enchargeenurologiedanslecontexteduDALA[30].

Conséquences sur la fonction érectile des patients insuffisants rénaux chroniques

Ladysfonction érectile aété rapportéecommeétant une pathologiefréquentechez lespatients insuffisants rénaux avecuneprévalenceestiméeàprèsde90%chezlespatients dialysés [31]. L’hypogonadisme aggrave les conséquences delaneuropathieurémique[32]etpotentialisel’effetde l’atteintetissulaireauniveaudescorpscaverneux[8]etau niveauartériel[33]liéeàl’IRC.

Implication dans la progression de la maladie rénale chronique

Parallèlementauxspécificitésdelastructuredureinetde l’hémodynamiqueglomérulaireliéeausexe[34],desétudes de modèles animaux suggèrent que la progression de la maladierénale chroniquepourrait enpartie êtreliée aux effets des interactions des hormones sexuelles avecleurs récepteursspécifiquesauniveaudurein[35,36].Latesto- stéronejoueraitunrôlefavorisantdanslaprogressiondela maladierénalechroniquepardesmécanismesproinflamma- toire,profibrotiqueetproapoptotique[37].Parconséquent, l’hypogonadismepourraitavoiruneffetprotecteur.Cepen- dant, l’extrapolation de ces résultats expérimentaux à la clinique humaine est hasardeuse étant donné la décrois- sanceobservéedelatestostéronémieavecl’évolutiondela maladierénalechronique,d’unepart,etl’âge,d’autrepart.

Récemment,l’étuderétrospectivedusuivide197hommes transplantésrénauxamontréqu’unetestostéronémiebasse au momentdela transplantation rénale étaitassociée un accroissementdurisquedemortalitéetunediminutionde lasurviedutransplant[38].

Potentialisation de l’anémie

L’effet sur l’érythropoïèse du déficit en érythropoïétine communémentobservéchezlespatientsinsuffisantsrénaux chroniques pourrait être potentialisé par le déficit en testostérone [39]. La testostérone stimule la croissance desprogéniteursérythroïdesenaugmentantleursensibilité à l’érythropoïétine circulante [40]. Carrero et al. ont montré que l’hypogonadisme chez les insuffisants rénaux chroniques est un facteur additionnel et indépendant d’anémiechezlespatientsnondialysésn’ayantjamaisété traitésparérythropoïétineetderésistanceàlastimulation de l’érythropoïèse chez les patients dialysés traités par érythropoïétine[41].Parailleurs,DeLongetal.ontmontré que le blocage du système rénine-angiotensine chez les hommesdemoins de60 ansenhémodialyseétait associé

à une diminution de la testostéronémie et que cette diminution était susceptible d’expliquer la résistance à l’érythropoïétine observée chez les patients traités par inhibiteursystèmerénine-angiotensine[42].

Réduction de la masse et de la force musculaire

Lesperturbationsmétaboliques,l’inflammation,despertur- bationscardiovasculaires,hématologiquesetneurologiques associées à la MRC terminale induisent un catabolisme musculaire [43].L’hypogonadisme aggravece catabolisme musculaire del’homme insuffisant rénal chroniquetermi- nalenréduisantlasynthèsedeprotéinesmusculaireseten augmentantleurdégradation[44,45].

Implication dans l’athérosclérose, les

pathologies cardiovasculaires et le risque de mortalité

L’hypogonadisme a été relié au risque de complications athérosclérotiques,depathologiescardiovasculaires etde l’augmentationdelamortalitéglobale[46].L’étude pros- pective EPIC-Norfolk, qui a inclus 11 606 hommes âgés de 40 à 79 ans, a montré que la testostéronémie était inversement corrélée à la mortalité globale et à la mor- talité d’origine cardiovasculaire [47]. Chez 2419 hommes insuffisantsrénaux chroniques, Khuranaet al.ont montré que la diminution de la testostéronémie était corrélée à l’augmentation de la mortalité globale [48]. Cette étude présentaitcependant des biais dans la mesure de la tes- tostéronémie qui pouvaient conduire à une évaluation erronéedustatutgonadique.Plus récemment,Grossmann etal. ont étudié de fac¸on plus rigoureuse les concentra- tionsplasmatiquesstéroïdessexuellesde143hommesdont 38insuffisantsrénauxchroniquespréterminaux,61patients dialyséset 44 patients transplantés etont montréque la testostéronémietotalevariedemanièredécroissanteavec l’évolutiondelaMRCetpréditdemanière indépendante, chezleshommes,lerisquedemortalité[26].

Discussion et perspectives

Lesconséquences gonadiques de l’IRCsont correctement évaluéespardesdonnéesdeniveaudepreuvescientifique 2et 3.Ainsi, il est démontré que laMRC s’associe à une diminution de la testostéronémie d’origine multifacto- rielle.Ilestégalementdémontréque cettediminutionde latestostéronémieest corrélée àuneaugmentation dela mortalité globale et d’origine cardiovasculaire. Il existe donc un rationnel pour une correction pharmacologique de l’hypogonadisme chez les patients insuffisants rénaux chroniques. Parallèlement, plusieurs études pharmacoci- nétiquesmontrent que le métabolismede latestostérone exogène des patients insuffisants rénaux chroniques et similairesàceluidespatientssains[49,50].Ainsi,lesmoda- lités du traitement de l’hypogonadisme chez les patients insuffisants rénaux chroniques ne diffèrent pas de celles des patients hypogonadiques ayant une fonction rénale normale [51]. Iglesias et al. ont colligé les bénéfices et inconvénientsobservéslorsdutraitementpartestostérone

Tableau1 Bénéficesetinconvénientsdutraitementpartestostéroneobservésdanslesétudesletraitementestadmi- nistréàdespatientsinsuffisantsrénauxchroniques.

Bénéficesobservésdutraitementpartestostérone exogènechezl’insuffisantrénalchronique

Inconvénientsobservésdutraitementpartestostérone exogènechezl’insuffisantrénalchronique

Sensationdemieux-être Anabolismemusculaire

Disparition(3—10%)ouamélioration(50—70%)dela dysfonctionérectile

Stimulationdel’érythropoïèseetréductiondesbesoins enérythropoïétinedesynthèse

Acnéetpeaugrasse

Réductiondelaspermatogénèse Polyglobulie

Stimulationdelacroissancedecancerdelaprostateet dusein

Rétentionhydrique

Liésàlagaléniques:douleursauxpointsd’injection intramusculaire;réactioncutanéeaupatch

transdermique;transfertdetestostéroneengelpar contactaveclestiers;altérationdugoûtouirritation buccaleliéeaugommeàmâcher;infectiondusitedes implants

de patients insuffisants rénaux chroniques, dont certains sont purement liés à la galénique employée (Tableau 1) [21]. Outre ses inconvénients, la Société américaine d’endocrinologie considère certaines conditions comme étantune contre-indication àl’utilisation detestostérone exogène: unantécédent decancer de prostate, dusein, la valeur du PSA>4ng/mL, symptômes obstructifs sévère du bas appareil urinaire compliquant une hypertrophie bénigne de prostate et insuffisance cardiaque congestive mal ou non contrôlée. Ce jour, nous ne disposons pas d’élément depreuve suffisantpour recommander le trai- tement de l’hypogonadisme chez les patients insuffisants rénaux chroniques. Le traitement par testostérone peut être proposé comme option afin d’améliorer la fonction érectile après avoir informé le patient des bénéfices et inconvénients attendus. L’efficacité du traitement sera évaluéeprécocementetl’apportdetestostéroneexogène seramaintenuqu’encasderésultatsatisfaisant.

Conclusions

LesperturbationsendocriniennesliéesàlaMRCconduisent à unhypogonadisme hypergonadotrope quis’accroît avec ledegré desévérité dela MRC etest partiellementamé- lioréparlatransplantationrénale.Plusdelamajoritédes patientsatteintsdeMRCdialysésoutransplantésprésentent un hypogonadisme biologique avec des conséquences cli- niques,notammentsexuelles,quipeuventêtreconfondues aveccellesdescomorbiditéscardiovasculairesfréquentes.

L’hypogonadismeest un marqueur biologique de lasurvie globaledespatientsatteintsdeMRC.Cependant,chezl’IRC, lacorrectiondel’hypogonadismen’aunintérêtdémontré quedanslecadredeladysfonctionérectile.Lesmultiples autresperspectivesd’amélioration de l’étatde santédes patientsatteintsdeMRCliée àl’apportexogènedetesto- stéronenécessitentd’êtreévaluéesprospectivement.

Déclaration de liens d’intérêts

Lesauteursdéclarentnepasavoirdeliensd’intérêts.

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