ASCO® GU 2016 : Cancer du rein

Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VII - n° 1 - janvier-février-mars 2016 63

Les dernières avancées issues du congrès de l’ASCO® GU

Cancer du rein

Kidney cancer

Avec la participation éditoriale de F. Rozet

, L. Albiges

, P. Beuzeboc

1

Service d’urologie,

Institut mutualiste Montsouris, Paris.

2

Service d’oncologie médicale, Institut Gustave-Roussy, Villejuif.

3

Département d’oncologie médicale, Institut Curie, Paris.

Anomalies génétiques moléculaires et impact potentiel du TCGA

D’après Malouf GG, session orale générale 9

G.G. Malouf a présenté une revue sur les anomalies génétiques moléculaires et l’impact potentiel du Cancer Genome Atlas (TCGA) pour traiter les patients. Le TCGA a analysé 417 cancers à cellules claires, 161 cancers papillaires et 66 cancers chromophobes. Dans les cancers à cellules claires, l’incidence des transcripts de fusion est de 17,6 % ; elle est de 10,6 % dans les cancers papillaires. Des cibles potentielles émergent de ces analyses moléculaires dans les 2 sous-types. En ce qui concerne les biomarqueurs prédictifs, la classification transcriptomique pourrait distinguer 4 sous-groupes ayant des pronostics très différents. Il faudra intégrer le problème de l’hétérogénéité tumorale (63 à 69 % de toutes les mutations ne sont pas détectables au cours de l’évolution de la même tumeur).

Diff érences génomiques et pronostiques selon l’origine ethnique des patients

D’après Lynn Rose T et al., abstract 504

Plusieurs analyses des registres SEER américains ont établi, par le passé, que le pronostic des patients

afro-américains traités pour un cancer du rein était plus sombre que celui des sujets caucasiens. L’objectif de l’analyse présentée était de déterminer si des diffé- rences génomiques ou d’ expressions géniques (trans- criptomique ) pouvaient expliquer ces observations.

Pour ce faire, les auteurs ont utilisé la cohorte avec annotation moléculaire du TCGA. Les paramètres consi- dérés étaient l’existence de mutations VHL et des autres gènes identifiés dans le cancer du rein, et l’analyse d’une signature transcriptomique pronostique précédemment publiée. Cette étude a été conduite sur 438 carcinomes à cellules claires (19 patients afro-américains et 419 cau- casiens) analysés au sein du TCGA, puis sur un second set indépendant de 135 carcinomes rénaux (10 patients afro-américains et 125 caucasiens). Il a été constaté une différence en nombre de mutations somatiques retrouvées, avec, en particulier, moins de mutations VHL dans la population afro-américaine (17 versus 50 % [p = 0,036]) [figure 1, p. 64] . Cette observation a été confirmée sur le second set (40 versus 81 % de mutations VHL chez les patients afro-américains versus caucasiens [p = 0,008]). Sur le plan transcriptomique, les sujets afro-américains présentent un niveau réduit d’expression des gènes régulés par VHL/HIF (VEGFA, FLT-1, KDR, voie HIF) et un enrichissement des profils d’expressions indépendants du VEGF et connus pour être associés à un phénotype plus agressif.

R ÉSUM É SUMMARY

La session sur le cancer du rein a été marquée par les commu- nications portant sur les données génomiques, la relation entre infiltrat lymphocytaire et pronostic dans les tumeurs localisées, les facteurs prédictifs de la graisse toxique avant chirurgie, la place de la néphrectomie en cas de thrombus cave, et l’analyse des sous-groupes pronostiques dans les essais CheckMate 025 (nivolumab) et METEOR (cabozantinib).

Mots-clés : Cancer du rein − Génomique − Facteurs prédictifs.

The genomics data, the predictive factors in localized kidney cancers before surgery, the role of cytoreductive nephrec- tomy in renal cell cancer with venous tumour thrombus and the subgroups analyses of the CheckMate 025 and METEOR trials have been the highlights of the kidney cancer sessions.

Keywords: Kidney cancer − Genomics − Predictive factors.

0063_COU 63 24/03/2016 17:52:57

Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VII - n° 1 - janvier-février-mars 2016 64

Dans une deuxième partie de l’étude, les auteurs ont analysé les données de survie dans le registre NCDB (National Cancer Data Base) de 35 152 patients atteints d’un cancer du rein (3 392 afro-américains et 31 760 caucasiens). Dans cette cohorte, il a été réalisé moins de néphrectomies chez les sujets afro-américains que chez les sujets caucasiens (29,7 et 40,9 %, respecti- vement [p < 0,0001]). Les sujets afro-américains étaient plus souvent traités dans des centres académiques (50,1 versus 37,8 %) et moins souvent affiliés à un système d’assurance privé. Il existait une différence en survie en défaveur des patients afro-américains, avec un défaut d’amélioration de la survie entre les ères préthérapie ciblée et post-thérapie ciblée. Cette étude suggère donc qu’il existe des différences génomiques liées à l’origine ethnique qui pourraient contribuer aux différences pronostiques observées, mais aussi à davantage de résistances aux traitements antiangiogéniques.

Association entre infi ltrat immun

et risque de récidive dans les carcinomes du rein à cellules claires localisés et opérés

D’après Ghatal ia P et al., abstract 502

Il est possible, pour avoir une idée du pronostic d’un cancer du rein à cellules claires localisé après chirurgie, de faire appel au nomogramme de Kattan (intégrant le grade tumoral, la taille et les symptômes), mais aussi à la signature génomique Oncotype DX ® à 16 gènes, qui a été récemment validée. L’existence d’un infiltrat lymphocytaire (TIL) est un facteur pronostique favo- rable dans de nombreux cancers (sein, ovaire, côlon, prostate). L’impact pronostique des TIL n’a jusqu’à

présent jamais été rapporté dans les carcinomes du rein à cellules claires, localisés et opérés. Cette étude a été réalisée à partir de 159 patients présentant un suivi d’au moins 2 ans, dont 33 (21 %) ont développé des métastases. Les variables classiques anatomo- pathologiques (stade, grade, nécrose, histologie) ainsi que l’infiltration immune (lymphocytes, plasmocytes, macrophages, neutrophiles) étaient rapportées et gradées. L’association de tous ces paramètres avec le pronostic a été analysée. La plupart des cellules immunes intratumorales semblent être immuno- suppressives dans les cancers du rein. Les données montrent qu’un stade pathologique plus élevé et une augmentation de l’infiltration immune sont corrélés au risque de récidive. Ces résultats nécessitent d’être validés dans de plus larges études.

Comment prédire la présence de graisse toxique

avant néphrectomie partielle ?

D’après Borregales LD et al., abstract 497 et Dariane C et al., abstract 543

La chirurgie conservatrice du rein est la technique de référence pour les tumeurs de moins de 4 cm, per- mettant d’obtenir les résultats carcinologiques de la néphrectomie totale en limitant la perte néphronique.

La tendance actuelle est d’élargir ces indications à des tumeurs plus volumineuses. La difficulté préopéra- toire peut être estimée en fonction du volume et de la localisation de la tumeur (scores RENAL et PADUA), de l’anatomie vasculaire et des caractéristiques morpho- logiques du patient. Certaines difficultés peuvent être Figure 1. Diff érences génomiques selon l’origine ethnique.

TCGA : Afro-Américains TCGA : Caucasiens

*VHL (17 %) PBRM1 (17 %) BAP1 (17 %) SETD2 (8 %) KDM5C (8 %)

MTOR (8 %) PTEN (8 %)

VHL (50 %) PBRM1 (31 %) BAP1 (9 %) SETD2 (10 %) KDM5C (6 %)

MTOR (7 %) PTEN (4 %) PIK3CA (3 %)

*p = 0,036 Mutations

0064_COU 64 24/03/2016 17:52:58

Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VII - n° 1 - janvier-février-mars 2016 65 à la capsule. Lors d’une chirurgie partielle, ce type de

graisse rend la dissection difficile. Il peut être difficile de localiser une tumeur peu exophytique, et les plans de dissection peuvent être modifiés. Deux études ont rapporté des modèles prédictifs préopératoires.

Dans l’expérience du MD Anderson Cancer Center, 495 patients ont été analysés et ont permis d’établir un modèle prédictif, validé par une deuxième cohorte de 285 patients. Au total, 19 % des sujets présentaient une graisse périnéphrétique pathologique. En analyse multivariée, la présence d’un diabète (p < 0,009), d’une graisse périrénale épaisse (p < 0,001) et d’une infiltration de la graisse sur le scanner préopératoire (p < 0,001) était prédictive de la présence de graisse toxique. Un score de risque a été développé sur la base de ces 3 variables. Le score a démontré une bonne capacité prédictive (ASC = 0,82 pour la cohorte de développe- ment ; ASC = 0,84 pour la cohorte de validation). Dans la série française, 50 patients ont été analysés. La pré- sence de graisse toxique était retrouvée dans 36 % des cas. Celle-ci était associée de façon significative à une durée opératoire et à un saignement plus élevés . En analyse multivariée, l’âge, le sexe et le score MAP (Mayo Adhesive Probability score) étaient associés au risque de graisse toxique. Cette graisse toxique, dont la réalité est connue par l’ensemble des chirurgiens, a été identifiée comme une entité clinique dans ces 2 présentations.

L’identification de facteurs prédictifs est importante et devrait pouvoir être intégrée aux scores préopératoires déjà utilisés (tableau) .

Quelle place pour la néphrectomie avec thrombus cave

en situation métastatique ?

D’après Abel J et al., abstract 496

La place de la néphrectomie de cytoréduction en cas de cancer d’emblée métastatique est une question importante. Deux essais ont montré une amélioration significative de la survie après néphrectomie avant traitement par interféron α chez des patients atteints d’un cancer du rein métastatique. Aucune étude de haut niveau de preuve n’a évalué la place de la chirurgie en situation métastatique depuis l’utilisation des thérapies ciblées. L’essai randomisé de phase III CARMENA, qui a évalué l’utilité de la néphrectomie chez des patients

métastatiques traités par un antiangiogénique, devrait permettre de répondre à cette question. En dehors d’un essai clinique, il est recommandé de faire une néphrectomie d’emblée chez les patients en bon état général. Cette étude rétrospective, impliquant 4 centres, posait la question de l’intérêt de la néphrectomie de cytoréduction lorsqu’il existe un thrombus cave. Les données des patients opérés entre 2000 et 2014 ont été analysées. Les classifications pronostiques MSKCC, IMDC et MDACC ont été utilisées pour évaluer le profil des patients. Chez 293 sujets présentant un cancer du rein métastatique, une néphrectomie avec thrombus cave a été réalisée. Dans la classification de Neves et Zincke, le thrombus était de stade 0, I (rénal), II ( veine cave inférieure [VCI] sous-hépatique), III (VCI rétrohépa- tique) et IV (supradiaphragmatique) chez 77, 38, 104, 45 et 29 patients respectivement (figure 2) .

La médiane de survie de la cohorte est de 17,2 mois (extrêmes : 6,4-41). La survie est significativement diminuée chez les patients présentant un thrombus

19 % de graisse toxique Facteurs prédictifs

• diabète (p < 0,009)

• épaisseur de la graisse périrénale (p < 0,001)

• infi ltration de la graisse sur le scanner préopératoire (p < 0,001)

Facteurs prédictifs

• ^âge

• ^sexe

• ^{score MAP}

(Mayo Adhesive Probability score)

Figure 2. Cancers du rein métastatiques avec thrombus cave : répartition suivant les stades.

n = 293 Diaphragme

Veine hépatique

n = 77 (26 %) n = 38 (13 %) n = 104 (36 %) n = 45 (15 %) n = 29 (10 %) IV

III II I

0

0065_COU 65 24/03/2016 17:52:59

Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VII - n° 1 - janvier-février-mars 2016 66

au-delà du diaphragme (6,8 mois [extrêmes : 2,2-19,1] ; p = 0,03). Les classifications MSKCC et IMDC divisent les patients en 3 groupes de risque, sans corrélation avec la survie globale (SG). Dans la classification MDACC du MD Anderson Cancer Center, 2 groupes ont été identifiés : favorable (n = 258) et défavorable (n = 35).

La SG est significativement supérieure dans le groupe favorable (18,8 mois [extrêmes : 7,2-43,7] versus 8,2 mois [extrêmes : 2,3-28,2] ; p = 0,008). En analyse multivariée, l’indice de masse corporelle, l’existence d’un thrombus supradiaphragmatique, de LDH élevées et d’adéno- pathies rétropéritonéales sont des facteurs prédictifs indépendants de la SG. Les patients métastatiques du groupe défavorable, ou présentant un thrombus supradiaphragmatique, sont de mauvais candidats à la néphrectomie de cytoréduction (figure 3) .

Interruption d’un traitement par anti-VEGFR liée à une toxicité : impact sur la réponse à la deuxième ligne de traitement systémique dans le cancer du rein métastatique

D’après de Velasco G et al., abstract 503

Certains patients (environ 20 %) interrompent un trai- tement de première ligne métastatique dans le cancer du rein du fait de la survenue d’une toxicité. La question posée par cette étude était celle de l’impact de cette interruption sur la réponse à la ligne thérapeutique ultérieure. Cette analyse a été conduite au sein de la

large base de données du consortium IMDC, regroupant 2 166 patients de 15 centres pour lesquels les causes d’interruption du traitement de première ligne étaient connues (toxicité ou progression de la maladie). Au total, 1 074 patients ont reçu une deuxième ligne de traitement, parmi lesquels 866 (77 %) avaient inter- rompu leur première ligne pour cause de progression et 208 (19 %) pour toxicité. La réponse à la deuxième ligne a été comparée entre ces 2 groupes avec ajustement sur le type de thérapeutique, la durée de traitement en première ligne, la classification pronostique de l’IMDC et le nombre de sites métastatiques à l’instauration de la deuxième ligne. La survie mesurée à partir du début de la deuxième ligne était de 11,2 mois dans le groupe ayant interrompu la première ligne pour progression versus 17,4 mois dans le groupe ayant interrompu la première ligne pour toxicité (HR après ajustement = 0,69 ; IC

: 0,56-0,84 [p = 0,0002]). Ces résultats restent valides après stratification par type de thérapie (anti-VEGFR ou anti-mTOR) ou par durée de traitement reçu en première ligne. Par ailleurs, il existe une différence en termes de taux de réponse en deuxième ligne : 56,5 % de réponse objective et stabi- lisation dans le groupe interrompu pour progression versus 68,5 % dans le groupe interrompu pour toxicité (OR = 1,58 ; IC

: 1,07-2,35 [p = 0,023]). Il existe égale- ment une différence dans le taux d’interruption du traitement de deuxième ligne pour toxicité − 14,6 versus 29,3 % − entre le groupe ayant interrompu la première ligne pour progression et celui l’ayant interrompue pour toxicité. Cette étude rétrospective établit donc que les patients interrompant une première ligne du fait d’une toxicité présenteront une meilleure réponse à la deuxième ligne que ceux l’ayant interrompue pour progression. Cette observation est à prendre en compte dans le schéma des essais de deuxième ligne.

Analyses en sous-groupes de l’étude CheckMate 025 comparant le nivolumab à l’évérolimus en deuxième ligne

des carcinomes rénaux métastatiques

D’après Motzer R et al., abstract 478

La première étude de phase III positionnant les nou- velles modalités d’immunothérapie (inhibiteur de l’axe PD-1/PD-L1) dans le cancer du rein métastatique est l’étude CheckMate 025, récemment publiée dans le New England Journal of Medicine par R.J. Motzer . Cette large étude d’enregistrement − comparant le nivolumab administré à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines à l’évérolimus 10 mg/j chez 821 patients progressifs Figure 3. Courbes de survie en fonction du stade de l’étendue du thrombus cave.

80

60

40

20

0

0 10 20 30 40 50 60

(%)

Niveau du thrombus 0 I III II IV 100

Mois

0066_COU 66 24/03/2016 17:53:00

Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VII - n° 1 - janvier-février-mars 2016 67 après 1 ou 2 lignes de traitement antiangiogénique −

est positive sur son critère de jugement principal : la médiane de SG est de 25 mois avec le nivolumab versus 19,6 mois avec l’évérolimus (HR = 0,73 ; IC

: 0,57-0,93 [p = 0,002]). Le taux de réponse objective est supérieur avec le nivolumab (25 versus 5 % avec l’évérolimus [OR = 5,98 ; IC

: 3,68-9,72 [p < 0,001]), tandis qu’il n’existe pas de différence en survie sans progression (SSP) [médiane : 4,6 et 4,4 mois, respectivement]. Les données d’analyses en sous-groupes ont été présen- tées. Dans l’ensemble, les résultats soulignent que le bénéfice du nivolumab par rapport à l’évérolimus est retrouvé dans toutes les sous-populations analysées.

En particulier, les patients présentant des maladies de mauvais pronostic selon la classification IMDC ou MSKCC ont une survie médiane de 15,3 mois avec le nivolumab contre 7,9 mois avec l’évérolimus (HR = 0,48 ; IC

: 0,32-0,70) [figure 4] .

À l’inverse, la différence semble moins prononcée chez les patients de bon pronostic, avec une survie médiane non atteinte pour le nivolumab versus 29,0 mois pour l’évérolimus (HR = 0,80 ; IC

: 0,52-1,21). Le bénéfice du nivolumab est similaire chez les patients souffrant de métastases osseuses ou hépatiques, ainsi que sur le nombre de sites métastatiques. L’analyse du traitement préalablement reçu a indiqué que le bénéfice chez les patients prétraités par pazopanib semblait plus impor- tant (HR = 0,60 ; IC

: 0,42-0,84) que celui observé chez ceux prétraités par sunitinib (HR = 0,81 ; IC

: 0,64-1,04).

Ces résultats confirment que le nivolumab, lorsqu’il sera disponible, sera proposé largement en deuxième et en troisième ligne de traitement, sans critère de sélection formellement identifié.

Analyses en sous-groupes

de l’essai METEOR : étude de phase III comparant cabozantinib et évérolimus dans les cancers du rein avancés

D’après Escudier B et al., abstract 499

Récemment publiée dans le New England Journal of Medicine par T. Choueiri , l’étude METEOR est une large étude de phase III comparant, chez 658 patients, le cabo- zantinib (60 mg) à l’évérolimus (10 mg/j) chez des sujets progressant après 1 ou 2 lignes de traitement antiangio- génique. Le cabozantinib est un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) anti-VEGFR, anti-MET et anti-AXL, administré par voie orale. L’étude est positive sur son critère de jugement principal, la SSP, selon un comité de relecture Figure 4. Survie globale en fonction des groupes pronostiques MSKCC.

0,0

0 3 6 9

Mois 0,2

0,4 0,6 0,8 1,0

Nivolumab

Évérolimus

12 15 18 21 24 27 30 33 0 3 6 9 12 15

Mois

18 21 24 27 30 33 0,0

0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

Nivolumab Évérolimus

Figure 5. Survie sans progression en fonction des groupes pronostiques MSKCC et du statut ECOG.

En faveur du cabozantinib En faveur de l’évérolimus

0,25 0,5 1 2 4

Sous-groupes n SSP médiane selon IRC

(mois) HR pour la SSP

(IC

) Cabozantinib Évérolimus

Tous les patients 658 7,4 3,9 0,52 (0,42-0,63)

Statut ECOG

0 442 9,1 4,2 0,46 (0,36-0,59)

1 216 5,6 3,7 0,64 (0,46-0,90)

MSKCC

Favorable 300 7,5 5,1 0,51 (0,38-0,69)

Intermédiaire 274 7,5 3,8 0,47 (0,35-0,65)

Mauvais 84 5,4 3,5 0,70 (0,42-1,16)

0067_COU 67 24/03/2016 17:53:00

Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VII - n° 1 - janvier-février-mars 2016 68

indépendant (HR = 0,58 ; IC

: 0,45-0,75 ; p < 0,001). La médiane de SSP est de 7,4 mois en faveur du cabozan- tinib versus 3,8 mois pour l’évérolimus. L’analyse de la survie (analyse intérimaire programmée) identifie un bénéfice non significatif en faveur du cabozantinib Figure 6. Survie sans progression en fonction des sites métastatiques.

0,125 0,25 0,5 1 2 4

Sous-groupes n SSP médiane selon IRC (mois) HR pour la SSP (IC

) Cabozantinib Évérolimus

Pulmonaires

non 242 7,5 4,7 0,67 (0,48-0,94)

oui 416 7,4 3,7 0,44 (0,34-0,56)

Hépatiques

non 467 7,5 4,1 0,51 (0,40-0,64)

oui 191 7,2 3,7 0,56 (0,39-0,80)

Osseuses

non 516 7,4 4,2 0,57 (0,45-0,71)

oui 142 7,4 2,7 0,33 (0,21-0,51)

En faveur du cabozantinib En faveur de l’évérolimus

Figure 7. Survie sans progression en fonction du traitement antérieur par ITK anti-VEGFR.

0,125 0,25 0,5 1 2 4

Sous-groupes n SSP médiane selon IRC (mois) HR pour la SSP (IC

) Cabozantinib Évérolimus

464 7,4 3,8 0,52 (0,41-0,66)

194 7,4 4,0 0,51 (0,35-0,74)

190 5,6 3,7 0,62 (0,44-0,89)

466 9,0 3,9 0,48 (0,38-0,62)

112 5,5 3,7 0,67 (0,42-1,1)

542 7,5 3,9 0,50 (0,40-0,62)

En faveur du cabozantinib En faveur de l’évérolimus ITK anti-VEGFR ant.

1 ≥ 2

Durée du 1

traitement ITK anti-VEGFR

≤ 6 mois

> 6 mois

Délai de progression sous dernier traitement ITK anti-VEGFR

< 3 mois

≥ 3 mois

(HR = 0,67 ; IC

: 0,51-0,89 ; p = 0,005). L’analyse mise à jour de la SSP selon un comité de relecture indé- pendant confirme la médiane de SSP à 7,4 mois en faveur du cabozantinib versus 3,9 mois pour l’évéro- limus (HR = 0,52 ; IC

: 0,43-0,64 [p < 0,001]). Le taux de réponse selon la lecture des investigateurs dans cette analyse de l’ensemble de la population est de 24 % pour le cabozantinib versus 4 % pour l’évérolimus. Dans l’ensemble, ces résultats soulignent que le bénéfice du cabozantinib par rapport à l’évérolimus est retrouvé dans toutes les sous-populations analysées : analyse selon le performance status (PS) initial (0 ou 1), analyse selon la classification pronostique du MSKCC, analyse selon la charge tumorale (estimée par la somme des plus grands diamètres des lésions cibles) [figure 5, p. 67] .

Le bénéfice du cabozantinib semble d’autant plus important que le nombre de sites métastatiques l’est . Cela est également observé dans le sous-groupe des patients ayant une atteinte métastatique viscérale et osseuse concomitante (médiane de SSP : 5,5 mois versus 1,9 mois pour l’évérolimus [HR = 0,26 ; IC

: 0,16-0,43]).

Le bénéfice du cabozantinib par rapport à l’évérolimus est constant quel que soit le site métastatique (pul- monaire, hépatique ou osseux), le nombre de lignes (1 versus ≥ 2), la durée du traitement par ITK anti-VEGFR de première ligne (< 6 mois versus ≥ 6 mois), ou, enfin, le temps jusqu’à progression sous dernier anti-VEGFR (< 3 mois versus ≥ 3 mois) [figure 6] .

L’analyse de la nature du premier ITK suggère que le bénéfice du cabozantinib par rapport à l’évérolimus est plus prononcé chez les patients ayant reçu du sunitinib que chez ceux ayant reçu du pazopanib. Cette étude comprenait un petit nombre (n = 32) de patients pré- traités par anti-PD-1/PD-L1 pour lesquels le bénéfice du cabozantinib par rapport à l’évérolimus reste présent (figure 7) .

Ainsi, le bénéfice du cabozantinib par rapport à l’évéro- limus en SSP est présent dans tous les sous-groupes analysés, indépendamment de la classification pro- nostique, du PS, du nombre et de la nature des sites métastatiques et de la durée des traitements préalables.

Les données de SG seront présentées au cours d’ un

prochain congrès. ■

F. Rozet déclare avoir des liens d’intérêts avec Astellas, l’École européenne de chirurgie, Ipsen, Intuitive Surgical, Janssen, Sanofi et Takeda.

L. Albiges déclare avoir des liens d’intérêts avec Pfi zer, Novartis, BMS, Bayer et Sanofi . P. Beuzeboc déclare avoir des liens d’intérêts avec Janssen, Sanofi , Amgen, Bayer et Astellas.

0068_COU 68 24/03/2016 17:53:01