ASCO® GU 2016 : Tumeurs urothéliales

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Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VII - n° 1 - janvier-février-mars 2016 58

Les dernières avancées issues du congrès de l’ASCO® GU

Tumeurs urothéliales

Urothelial tumors

Avec la participation éditoriale de F. Rozet ¹, A. Fléchon ², L. Albiges ³, P. Beuzeboc ⁴

1 Service d’urologie,

Institut mutualiste Montsouris, Paris.

2 Service de cancérologie

médicale, Centre Léon-Bérard, Lyon.

3 Service d’oncologie

médicale, Institut Gustave-Roussy, Villejuif.

4 Département d’oncologie

médicale, Institut Curie, Paris.

Les modèles murins

de tumeurs urothéliales de la vessie peuvent-ils avoir un impact en clinique ?

D’après Abate-Shen C, lecture

C. Abate-Shen a développé en préclinique, à l’univer- sité de Columbia, des modèles murins de tumeurs urothéliales de la vessie afin d’évaluer de nouveaux traitements, en particulier dans le contexte d’une médecine de précision. Ces modèles sont soit pure- ment murins, faisant appel à des souris génétique- ment modifiées ( Genetically-Engineered Mouse [GEM]) et à des carcinogènes, soit à la fois murins et humains, avec des modèles orthotopiques et des PDX (souris nude ). Les GEM transgéniques peuvent permettre d’étudier des tumeurs développées de novo dans un micro environnement natif et un système immunitaire intact, en particulier avec des mutations d’intérêt connues ou des modèles de tumeurs papillaires à haut risque ou de CIS avec progression. L’inconvénient est que ces GEM ne permettent pas d’évaluer les immuno- thérapies et l’hétérogénéité tumorale. Néanmoins, il existe des modèles moléculaires représentatifs des

tumeurs agressives humaines, positivement enrichie s de phénotype basal ou, au contraire, négative- ment enrichie s de phénotype luminal. Ces modèles peuvent permettre des évaluations de combinaisons de chimiothérapie intra vésicale et ont pu servir de support dans un essai clinique (NCT02202772) de traitement intravésical de cabazitaxel, gemcitabine et cisplatine (Delto et al., 2013 ) . Elles ont permis d’identifier, dans un contexte particulier, le rôle d’Arf comme facteur de résistance au cisplatine. De nouvelles approches pour développer des modèles de GEM sont en cours afin de mieux évaluer l’effet des altérations géniques in vivo.

Altération génique dans l’ADN circulant

D’après Sonpavde G et al., abstract 358

De nombreuses altérations géniques (mutations, gains et pertes de copies de gènes) ont été mises en évidence dans les cancers de la vessie envahissant le muscle (Nature 2014;50:315-22) [figure 1] . L’analyse génomique du tissu tumoral présente des limites liées en particulier à l’hétérogénéité tumorale (biais d’échantillon) et à la difficulté de réaliser des biopsies.

Cela a servi de rationnel à l’étude et au suivi de l’ADN libre circulant (cfDNA) dans les cancers urothéliaux.

L’étude du cfDNA présente l’avantage de ne pas être invasive et de pouvoir être répétée dans le cadre du suivi.

L’étude présentée a inclus 55 patients. En utilisant la plateforme Guardant Health®, des altérations du cfDNA ont été détectées chez la plupart des patients (seuls 14 % ne présentaient pas de mutations) et sont apparues plus fréquentes en situation méta- statique que dans les tumeurs localisées infiltrant le muscle. Les altérations du profil de l’ADN circulant apparaissent similaires à celles rapportées au niveau de la tumeur primitive. Ainsi, l’analyse du profil du cfDNA semble prometteuse pour identifier les ano- malies génomiques pouvant potentiellement être ciblées dans le cadre d’une médecine personnalisée (ou de précision). L’analyse du cfDNA permet aussi, Les nouvelles immunothérapies ouvrent d’importantes perspectives

dans les tumeurs urothéliales. Les données mises à jour de l’étude IMvigor 210 confi rment l’effi cacité de l’atézolizumab, avec une tolé- rance acceptable, chez des patients souff rant d’une tumeur urothéliale avancée et prétraités par une ou plusieurs lignes de chimiothérapie.

Mots-clés : Tumeurs urothéliales − Immunothérapie − Atézolizumab.

New immune therapies open major perspectives in urothelial carcinomas.

The updated results of the IMvigor 210 trial confi rm the effi cacy and the safety of atezolizumab in patients with advanced disease after one or two lines of chemotherapy.

Keywords: Urothelial cancers − Immune therapy − Atezolizumab.

R ÉSUM É Summary

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Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VII - n° 1 - janvier-février-mars 2016 59 Figure 1. Altérations génomiques dans les tumeurs urothéliales de la vessie envahissant le muscle.

0 80 60 40 20

MLL2 (27 %) ARID1A (25 %) KIMGA (24 %) PIK3CA (20 %) EP233 (15 %) CDKN1A (14 %) RB1 (13 %) ERCC2 (12 %) FGFR3 (12 %) BRAB2 (11 %) ERBB3 (11 %) FBXW1 (10 %) RxRA (9 %) ELF3 (9 %) NFE2L2 (9 %) T8C1 (9 %) KLF6 (8 %) TXNP (7 %) FOXG1 (5 %) COXN2A (5 %) RHOG (5 %) FOXA1 (5 %) PAP1 (5 %) BTO2 (5 %) HRAB (5 %) ZFPAL1 (5 %) RHOA (4 %) OCNO3 (4 %)

0

60 40 20

E2F3/SOX4 (20 %) CCND1 (10 %) RB1 (14 %) EGFR (11 %) PPARG (17 %) PVRL4* (19 %) YWHAZ* (22 %) MDM2 (9 %) ERBB2 (7 %) CREBBP (13 %) NCOR1 (25 %) CCNE1 (12 %) MYC (13 %) ZNF703 (10 %) FGFR3 (3 %) PTEN (13 %) MYCL (6 %) BCL2L1 (11 %) YAP1 (4 %)

Immunothérapie dans les cancers

de la vessie : rationnel et développement

D’après Hoffman-Censits J et al., abstract 355 La signalisation médiée par les checkpoints immuns comme PD-L1, exprimé par de nombreux cancers, peut inhiber les réponses immunes. L’utilisation d’agents bloquant ces checkpoints − comme les anticorps anti-CTLA-4 ou anti-PD-L1/ anti-PD1 − peut permettre de lever la tolérance immune en augmen- tant les réponses lymphocytaires T et en inhibant l’action des cellules immunes suppressives. Ces nouvelles approches thérapeutiques semblent d’autant plus efficaces que le taux de mutations est plus élevé au niveau des tumeurs, ce qui est le cas des tumeurs urothéliales, très remaniées sur le plan génomique.

Les données mises à jour de l’étude IMvigor 210 confirment l’efficacité importante de l’atézolizumab chez des patients souffrant d’une tumeur urothéliale avancée et prétraités par une ou plusieurs lignes de chimiothérapie. D’autres anticorps anti-PD-L1 sont en développement, comme le pembrolizumab. Ils ont démontré des effets thérapeutiques tout aussi prometteurs. Sur le plan clinique, certains patients peuvent présenter de longues stabilisations ou des réponses tardives après l’arrêt du traitement, d’autres des pseudo-progressions. Des stratégies de blocage sont déjà avancées à des stades plus précoces de la maladie, notamment dans les tumeurs n’envahissant pas le muscle, résistantes aux traitements classiques, ce qui ouvre d’importantes perspectives.

Nouvelles modalités d’immunothérapie dans les TVNIM

D’après Svatek R et Gulley J, session orale 4

R. Svatek et J. Gulley ont discuté la possible place thérapeutique de l’immunothérapie dans les tumeurs de la vessie n’infiltrant pas le muscle (TVNIM), l’un défendant le point de vue de l’urologue, et l’autre, celui de l’oncologue. L’immunothérapie intra vésicale par BCG est utilisée dans les TVNIM depuis plus de 40 ans. Ce traitement de référence a une acti- vité limitée, des effets indésirables, et souffre d’un problème récent de disponibilité. Plusieurs questions

se posent au stade non infiltrant de la maladie pour l’utilisation de l’immunothérapie. Quelle est la population idéale : les patients naïfs de BCG, les patients récidivant après BCG, les patients non répondeurs au BCG ? Actuellement, la population des patients non répondeurs est privi légiée. Quel mode d’admi- nistration utiliser (systémique versus intravésical) ? Faut-il une immunothérapie seule ou associée au BCG ? Faut-il tester un traitement contre l’autre ? Certains arguments contre l’utilisation des inhibiteurs de check- points au stade non infiltrant ont été développés : l’existence d’un traitement de référence efficace pour les patients non répondeurs au BCG (la cystectomie), l’absence de données d’efficacité dans cette population et l’absence de marqueur prédictif de réponse.

Un des arguments soulevés pour l’utilisation de ces inhibiteurs est l’efficacité rapportée dans la population de patients présentant une tumeur avancée, et ainsi l’utilisation en amont à des stades plus précoces.

Plusieurs essais sont en cours dans cette indication et devraient permettre d’apporter une réponse à la question de l’immunothérapie à ce stade dans les 5 prochaines années.

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Figure 2. Étude adjuvante égyptienne après cystectomie.

Survie sans récidive locale

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

0 2 4 6 8 10

CT RT CT + RT

Années

Quel traitement adjuvant après cystectomie totale ? Place de la radiothérapie ?

D’après Zaghloul MS et al., abstract 356

Les cancers de la vessie infiltrant le muscle (TVIM) localement avancés ont un pronostic péjoratif après traitement chirurgical exclusif. L’incidence cumulée des récidives pelviennes est de 32 % pour les TVIM > pT3.

Dans ces formes agressives, la question d’un traitement combiné se pose. La chimiothérapie néo-adjuvante a montré un gain en survie de 5 % dans les TVIM, et une plus grande proportion de réponse complète après cystectomie. Les données sont moins robustes pour la chimiothérapie adjuvante. Il existe peu de données permettant de recommander la radiothérapie en situation néo-adjuvante ou adjuvante. M.S. Zaghloul et al.

ont rapporté les résultats d’un essai prospectif rando- misé comparant 3 traitements adjuvants : radiothérapie versus radio-chimiothérapie versus chimiothérapie.

L’essai comportait au départ 2 bras (radiothérapie et radio-hormonothérapie), complétés secondairement par un bras de chimiothérapie seule. La radiothérapie pelvienne délivrait 45 Gy. La radio-chimiothérapie associait 2 cycles de gemcitabine + cisplatine avant et après la radiothérapie. La chimiothérapie adjuvante était constituée de 4 cycles de gemcitabine + cisplatine.

Le critère de jugement principal était la survie sans récidive. Dans cet essai, conduit en Égypte entre 2002 et 2008, 198 patients de moins de 70 ans, présentant une TVIM localement avancée avec au moins 1 facteur

de risque postopératoire (≥ pT3b, grade 3, N+) et des marges d’exérèse négatives, ont été inclus. Au total, 78, 75 et 45 patients ont été inclus respectivement dans les bras radiothérapie, radio-chimiothérapie et chimio- thérapie. Les patients avaient un âge médian de 54 ans (extrêmes : 27-70). Le ratio homme-femme était de 4:1.

La nature des tumeurs était hétérogène, représentative de la répartition observée dans les zones d’endémie de la bilharziose : 53 % étaient porteurs d’une tumeur uro- théliale, 41 % présentaient un carcinome épidermoïde, et 6 %, une tumeur dont la nature n’était pas précisée.

Les caractéristiques des patients dans les 3 bras étaient similaires, hormis l’âge et la taille de la tumeur. Avec un suivi médian de 19 mois (extrêmes : 1-127), cette étude n’a pas montré de différence de survie sans récidive à 3 ans dans les 3 groupes : 63, 68 et 56 % (p = 0,25), ni de différence de survie sans métastase ou de survie globale (SG). En revanche, la survie sans récidive locale (objectif secondaire) était améliorée dans les groupes traités par radiothérapie et radio-chimiothérapie : 87, 96 et 69 % (p < 0,01) [figure 2] . La toxicité tardive de grade supé- rieur ou égal à 3 était plus importante chez les patients ayant reçu une radiothérapie (8 versus 7 versus 2 %).

Ainsi, cette étude randomisée comparant 3 stratégies adjuvantes ne montre pas de différence de survie entre les patients traités par radiothérapie, chimiothérapie ou la combinaison des 2. Seul le contrôle local semble amélioré par la radiothérapie. Ce point s’explique pro- bablement par la proportion importante de patients atteints de cancers épidermoïdes dans cette série .

Étude de phase II évaluant l’effi cacité du pazopanib versus paclitaxel chez des patients en échec

d’une première ligne de chimiothérapie à base de cisplatine

D’après Powles T et al., abstract 430

T. Powles et al. ont présenté les résultats d’une étude de phase II comparant le pazopanib au paclitaxel chez des patients atteints d’un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique en échec d’une pre- mière ligne de chimiothérapie à base de sel de platine.

Entre août 2012 et octobre 2014, 131 patients ont été rando misés. L’étude a été interrompue à la demande de l’Independent Data Monitoring Committee (IDMC) en raison d’un manque d’efficacité du pazopanib. L’analyse a été réalisée en juillet 2015 après 110 décès. Le nombre médian de cycles reçus de paclitaxel était de 4, avec un traitement médian de 11 semaines pour le pazopanib.

Les traitements ont été interrompus pour toxicité dans

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Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VII - n° 1 - janvier-février-mars 2016 61 Figure 3. Schéma de l’étude IMvigor 210.

Cohorte 1 n = 119

Cohorte 2 n = 310

Atézolizumab Méthodologie

• Cancers urothéliaux avancés ou métastatiques

• Tissu tumoral disponible pour évaluation de PD-L1

1 200 mg i.v.

toutes les 3 semaines

• En progression pendant ou après un traitement à base de platine (pas de limitation du nombre de lignes antérieures)

• ECOG PS 0-1

• CrCI ≥ 30 ml/mn deuxième ligne d’un carcinome urothélial métastatique.

Association gemcitabine + cisplatine + ipilimumab chez des patients atteints d’un cancer urothélial métastatique : étude de phase II

D’après Galsky MD et al., abstract 357

Les inhibiteurs de PD-1 et de PD-L1 apportent des résul- tats très encourageants dans les cancers urothéliaux métastatiques. Nous disposons de peu de données sur le rôle des anti-CTLA-4 dans cette indication. Le rationnel pour associer une chimiothérapie à un inhibi- teur de checkpoints repose sur le relargage d’antigènes tumoraux secondaires au processus de mort cellulaire induit par la chimiothérapie. Leur action semble syner- gique dans certains modèles murins. L’étude de phase II rapportée par M.D. Galsky a exploré un triplet théra- peutique chez 36 patients en première ligne de traitement en phase métastatique. Le traitement reposait sur une phase d’induction (chimiothérapie par gemcitabine 1 000 mg/ m ² J1-J8 et cisplatine 70 mg/ m ² J1) pour 2 cycles (tous les 21 jours), puis sur une phase d’asso ciation du doublet avec l’ipilimumab (10 mg/ kg à J1) pendant 4 cycles, suivie d’un traitement d’entre- tien par ipilimumab (1 injection à la dose de 10 mg/ kg tous les 3 mois). Le critère de jugement principal était le taux de survie à 1 an. Dans cette population, 53 % des patients avaient été opérés de leur cancer primitif.

Avec un nombre médian de 5 cycles de chimiothérapie administrés, les toxicités hématologiques étaient les plus fréquentes (anémie : 28 %, neutropénie : 36 %, thrombo cytopénie de grade 3-4 : 19 % ). Les événe-

été observées. Soulignons que 6 patients sur 36 (17 %) ont montré une amélioration de la réponse post- triplet comparativement au post-GC. Le taux de réponse à 1 an est de 0,59 et la médiane de survie est de 14,6 mois (IC ₉₅ : 10,5-18,6). Les analyses d’immuno monitoring réalisées n’ont pas identifié de déplétion des lymphocytes Treg ou des MDSC (Myeloid-Derived Suppressor Cells) . Le triplet a induit une augmentation du taux des lymphocytes T circulants ainsi que la production d’une signature inflammatoire (activation cytokines/

chimiokines) dans le sang périphérique chez certains patients. Bien que retrouvant des résultats cliniques décevants, avec un taux de réponse similaire à celui des séries historiques, cette étude montre la faisabilité d’une association avec la chimiothérapie et un effet pharmaco dynamique de l’ipilimumab en association avec la chimiothérapie.

Actualisation de l’essai de phase II IMvigor 210 dans les cancers urothéliaux localement avancés ou métastatiques

Hoffman-Censits JH, abstract 355

Les données de la cohorte n^o 2 de l’étude de phase II IMvigor 210 ont été présentées, portant sur 310 patients atteints d’un cancer urothélial localement avancé ou métastatique, progressant pendant ou après une chimiothérapie à base de platine (la cohorte n^o 1 était constituée de patients non éligibles au platine) [figure 3] . Ils ont reçu l’atézolizumab (1 200 mg toutes les 3 semaines par voie intraveineuse) jusqu’à disparition du bénéfice clinique. Le critère principal de cette étude était le taux de réponse objective. Les patients avaient des

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Figure 4 . Étude IMvigor 210 : survie globale.

(%)

0 0

2 4 6 8 10 12 14

20 40 60 80 100

Mois IC2/3

IC0/1 IC2/3

(n = 100) IC0/1

(n = 207) Tous

(n = 310) SG médiane (IC₉₅) 11,4 mois (9,0-NE) 6,7 mois (5,4-8,0) 7,9 mois (6,6-9,3) 12 mois - SG (IC₉₅) 48 % (38-58)

À risque : 23 30 % (23-36)

À risque : 24 36 % (30-41) À risque : 47 Tableau . Critère principal : réponse à l’atézolizumab.

IC2/3

(n = 100) IC1/2/3

(n = 207) Tous

(n = 310) IC1

(n = 107) IC0

(n = 103) ORR, % (IC₉₅)

IRF RECIST v1.1 26 (18-36) 18 (13-24) 15 (11-19) 10 (5-18) 8 (3-15)

ORR, % (IC₉₅)

selon les investigateurs RECISTm 27 (19-37) 22 (16-28) 19 (15-24) 17 (10-25) 13 (7-21) Réponse complète, %

IRF RECIST v1.1 11 6 5 2 2

IC : expression de PD-L1 analysée à l’inclusion par immunohistochimie (IHC) ; IC0 : moins de 1 % de cellules marquées, IC1 : 1 à 5 % de cellules marquées, IC2/3 : plus de 5 % .

métastases viscérales dans 78 % des cas, et 20 % étaient en troisième ligne de traitement ou au-delà. La réparti- tion était équilibrée entre les patients avec expression de PD-L1 inférieure à 1 % (IC0 : 33 %), comprise entre 1 et 5 % (IC1 : 35 %), et de 5 % ou plus (IC2/ 3 : 32 %). Le taux de réponse global est de 15 % pour l’ensemble de la cohorte et de 26 % dans le groupe IC2/ 3.

Le critère principal est atteint pour tous les sous- groupes (taux de réponse > 10 %). Au total, 43 % des patients ont présenté une réduction tumorale avec des durées de réponse prolongées (médianes non atteintes) [tableau] . La médiane de SSP est de 2,1 mois, confir- mant que ce paramètre n’est peut-être pas pertinent pour l’immuno thérapie. Les données préliminaires montrent une médiane de SG de 7,9 mois (6,7-NA) [figure 4] . Au total, 15 % des patients ont présenté un événement indésirable de grade 3-4 lié au traitement, les principales toxicités étant la fatigue, les nausées et le prurit (29 %, 13 % et 10 % respectivement pour les événements indésirables tous grades). Des événe- ments indésirables liés à l’immunité ont été rapportés chez 6 % des patients. Pour conclure, ces résultats sont particulièrement intéressants dans une population lourdement prétraitée, avec un taux de réponse globale élevé, notamment dans le groupe IC2/ 3 ( 26 % ), une SG médiane de 11,4 mois dans le sous-groupe IC2/ 3 et de 6,7 mois dans le groupe IC0/ 1, sans décès toxique

(figure 4) . ■

L. Albiges déclare avoir des liens d’intérêts avec Pfi zer, Novartis, BMS, Bayer et Sanofi . P. Beuzeboc déclare avoir des liens d’intérêts avec Janssen, Sanofi , Amgen, Bayer et Astellas.

A. Fléchon déclare avoir des liens d’intérêts avec Bayer, Sanofi , Astellas, Janssen, Pfi zer, Novartis, Ferring, Ipsen et Amgen.

F. Rozet déclare avoir des liens d’intérêts avec Astellas, l’École européenne de chirurgie, Ipsen, Intuitive Surgical, Janssen, Sanofi et Takeda.