ASCO® GU 2016 : Cancer de la prostate

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Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VII - n° 1 - janvier-février-mars 2016 45 Les principaux messages du congrès ont concerné l’émergence des schémas de radiothérapie hypofractionnée dans les tumeurs localisées (résultats des essais RTOG 0415 et CHHIP), le bénéfice de la radiothérapie associée à l’hormonothérapie chez les patients N+, le bénéfi ce en survie globale apporté par le bicalutamide associé à la radiothérapie en cas d’échec biologique après prostatectomie (essai RTOG 96-01), le rôle des métabolites de l’abiratérone et, enfi n, les altérations génomiques de la réparation de l’ADN, avec l’effi cacité potentielle de l’olaparib.

Mots-clés : Prostate − Radiothérapie hypofractionnée − Hormonothérapie − Altérations génomiques.

The key messages of the ASCO® GU meeting for prostate cancer concern the results from phase III studies of hypofractionated radiotherapy versus conventionally fractioned radiotherapy (RTOG 0415 and CHHIP trials), the advantage of radiotherapy combined with hormone therapy in node posi- tive localized tumours, the survival benefi t of adjuvant bicalutamide with radiotherapy prostatectomy in patients with recurrent disease following prostatectomy (RTOG 96-01), as well as the role of abiraterone meta- bolites and the potential effi cacy of olaparib in case of DNA repair genes’

alterations.

Keywords: Prostate cancer − Hypofractionated radiotherapy − Hormone therapy − Genomic alterations.

R ÉSUM É Summary

Les dernières avancées issues du congrès de l’ASCO® GU

Cancer de la prostate

Prostate cancer

Avec la participation éditoriale de F. Rozet ¹, A. Fléchon ², L. Albiges ³, P. Beuzeboc ⁴

1 Service d’urologie,

Institut mutualiste Montsouris, Paris.

2 Service de cancérologie

médicale, Centre Léon-Bérard, Lyon.

3 Service d’oncologie

médicale, Institut Gustave-Roussy, Villejuif.

4 Département d’oncologie

médicale, Institut Curie, Paris.

Cancers du sein et de la prostate métastatiques d’emblée :

évolution de l’incidence aux États-Unis depuis ces 20 dernières années

D’après Dearnaley DP, session orale I – introduction L’une des motivations du dépistage ou du diagnostic précoce de ces 2 cancers est de réduire le pourcentage des formes avancées métastatiques qui ne sont plus à un stade curable alors que, à des stades loca- lisés, ces 2 cancers sont potentiellement curables.

D.P. Dearnaley a rappelé dans son introduction les données épidémiologiques publiées par H.G. Welch et al.

(N Engl J Med 2015;373[18]:1685-7), à partir des données SEER, sur l’évolution de l’incidence aux États-Unis des formes d’emblée métastatiques des cancers du sein et de la prostate depuis ces 30 dernières années, alors que la mammographie et le dosage du taux de PSA se sont généralisés. L’évolution est radicalement différente pour les 2 cancers (figure 1, p. 46) .

Concernant les cancers du sein, l’incidence annuelle est stable depuis 1975, aux alentours de 18 pour 100 000 femmes. Concernant les cancers de la prostate, l’incidence annuelle a chuté de plus de la moitié depuis 1990, passant de 70 à 25 pour 100 000 hommes, pour être relativement en plateau depuis 10 ans. Aucun autre facteur que le dosage du taux de PSA ne permet d’expliquer une baisse si rapide. Pourquoi cette dis- cordance ? Peut-être par le fait que, dans un certain pourcentage de cas localisés, le cancer du sein est déjà une maladie systémique au moment où il est détectable et que la mammographie n’est pas assez performante avant la ménopause. Peut-être aussi parce qu’une partie relativement stable de la population est réfractaire au dépistage ou négligente (population âgée, margina- lisée, psychiatrique, etc.). Ces données montrent que le dosage du taux de PSA s’avère plus efficace que la mammo graphie pour diminuer les formes métasta- tiques à la présentation initiale. Il s’agit là d’un paradoxe par rapport aux recommandations de la Haute Autorité de santé et de l’INCa, qui luttent fermement contre la pratique du dosage du taux de PSA pour le diagnostic précoce du cancer de la prostate. Un conseil qui risque

de faire réapparaître plus de formes évoluées mortelles.

Rappelons que la baisse de la mortalité ces 20 dernières années est relativement identique pour les 2 cancers, de l’ordre de 25 %.

Prédisposition génétique et implications pour le dépistage et la thérapeutique

D’après Eeles R et al., communication orale

Chez les hommes présentant une mutation germinale de BRCA1 ou BRCA2 , le risque relatif de cancer de la prostate

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Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VII - n° 1 - janvier-février-mars 2016 46

Figure 1. Incidence des cancers du sein et de la prostate métastatiques à la présentation initiale aux États-Unis.

Figure 2. Rôle des métabolites de l’acétate d’abiratérone.

Années 0

10 20 30 40 50 60 70 80 90

Incidence de la maladie métastatique (pour 100 000)

1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010 Initiation

du dépistage généralisé par mammographie

Initiation du dépistage généralisé par PSA

Cancer de la prostate Cancer du sein

3β-HSD O

O

HO AD

O

DHEA

O

N

D4A HO

N

Abiratérone

OH

O T

HO

OH

A5diol avant l’âge de 65 ans est estimé à 1,8-4,5 pour BRCA1 et

à 2,5-8,6 pour BRCA2 , avec, en cas de mutation BRCA2 , un plus mauvais pronostic. L’étude IMPACT (Bancroft et al., Eur Urol 2014) avait pour objectif d’évaluer l’intérêt du taux de PSA dans le dépistage du cancer de la prostate dans cette population mutée, et de déterminer l’incidence du cancer ainsi que la valeur prédictive positive (VPP) des biopsies en cas de PSA supérieur à 3 ng/ ml.

Sur les données actualisées, 2 942 hommes âgés de 40 à 69 ans ont été recrutés dans 65 centres provenant de 20 pays : 921 BRCA1 mutés et 614 contrôles BRCA1 ; 897 BRCA2 mutés et 491 contrôles BRCA2 . Les résultats peuvent être résumés de la façon suivante :

✓ l’incidence est de 4,0 % chez les patients BRCA1 mutés (versus 3,3 % chez les sujets contrôles) et de 5,7 % chez les patients BRCA2 mutés (versus 3,3 % chez les sujets contrôles) ;

✓ la VPP est plus élevée chez les patients BRCA2 mutés que chez les sujets contrôles (46,2 % versus 36,4 %) ; il en est de même chez les patients BRCA1 mutés (37,1 % versus 27,4 %) ;

✓ les deux tiers des cas détectés chez les patients avec mutation de BRCA2 étaient classés comme à risque intermédiaire ou à haut risque. De plus, les patients BRCA2 mutés présentaient majoritairement des tumeurs de score de Gleason 7-9, versus majoritairement des tumeurs de score de Gleason 6 chez les patients non mutés BRCA2 ;

✓ les seuls cancers détectés chez les moins de 50 ans l’étaient chez des patients porteurs des mutations BRCA1 et BRCA2 .

Face à ces résultats, les auteurs ont sollicité une modifi- cation des recommandations de l’European University Association pour préconiser un dépistage chez les sujets porteurs de la mutation germinale BRCA2 âgés de 40 à 69 ans. Les données sont moins claires pour les sujets porteurs de la mutation BRCA1 . Sur le plan thérapeu- tique, il a été précédemment établi que les patients atteints d’un cancer de la prostate dans un contexte de mutation germinale de BRCA présentent un pronostic plus sombre et que les mutations BRCA2 sont un critère indépendant de mauvais pronostic (Castro et al., J Clin Oncol 2013) . Ces mutations pourraient jouer potentiellement un rôle prédictif dans la réponse aux traitements et orienter vers un traitement local par chirurgie ou radiothérapie. En effet, s’il n’existe pas de différence en survie spécifique après radiothérapie, les patients BRCA mutés présentent une mortalité spécifique augmentée par rapport aux patients non mutés après un traitement par radiothérapie. Avec ces résultats, il convient de s’inter roger sur le rôle prédictif négatif de ces mutations par rapport à un traitement par radiothérapie.

Eff ets délétères des métabolites de l’abiratérone

D’après Sharifi N et al., session orale 2

N. Sharifi a présenté le métabolisme de l’acétate d’abira- térone et le rôle potentiel du D4A (3-keto-abi), qui est un métabolite de l’abiratérone après dégradation par la 3 β -HSD ( 3-bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase) [figure 2] . L’acétate d’abiratérone est un inhibiteur du

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Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VII - n° 1 - janvier-février-mars 2016 47 une activité antitumorale plus importante que celles de

l’enzalutamide et de l’abiratérone in vitro.

D’autre part, le D4A peut être métabolisé par la 5 α -réductase en 5 α -abi, et la 5 β -réductase en 5 β -abi. La 5 α -abi ressemble à la structure de la DHT et joue le rôle d’un agoniste du RA de façon modérée. La 5 β -abi stimule la prolifération tumorale sur des modèles in vitro et semble avoir un rôle plus délétère que la 5 α -abi. Ces données font envisager la possibilité d’associer en clinique un inhibiteur de la 5 α -réductase à l’abiratérone. Des études prospec- tives sont programmées pour évaluer cette combinaison.

Biologie des métastases osseuses

D’après Pienta KJ et al., session orale 3

Les cellules tumorales coexistent dans un habitat complexe avec les autres cellules de l’hôte. L’interaction de ces différentes cellules dans leur environnement crée un véritable écosystème. Les cellules tumorales de cancer de la prostate, une fois disséminées (DTC), utilisent des gradients locaux de SDF-1 pour se fixer (homing) au niveau des niches des cellules souches hématopoïé- tiques (CSH). Au niveau de ces niches, les cellules souches métastatiques se fixent sur les ostéoblastes, maintiennent leur phénotype de cellules souches, et peuvent devenir quiescentes. Le micro environnement agit sur la dormance tumorale par l’inter médiaire de la sécrétion de facteurs de croissance, de l’activation de gènes suppresseurs de tumeur et de signaux antiprolifé- ratifs. K.J. Pienta (Johns Hopkins Hospital) a insisté sur le rôle de la signalisation GAS6, qui régule la dormance et la prolifération. Il est bien démontré qu’il existe une recircu- lation à partir des métastases, comme l’a décrit un article récemment publié dans Nature (2015;520[7547]:353-7) . Mieux comprendre les mécanismes des métastases osseuses permettra sans doute, dans l’avenir, de mieux adapter nos stratégies thérapeutiques.

Traitement focal du cancer de la prostate localisé : pour ou contre ?

D’après Emberton M et Carroll P, session orale 1 Le traitement focal du cancer de la prostate de faible risque évolutif est une option récente en cours d’évalua- tion. L’objectif de ce traitement est de cibler la tumeur,

des patients est un problème crucial, et nécessite une évaluation précise par les biopsies et l’IRM multi para- métrique. Toutes les sources d’énergie disponibles pour le traitement total du cancer de la prostate peuvent être uti- lisées pour le traitement focal (ultrasons focalisés de haute intensité [HIFU], cryo thérapie, curiethérapie, laser inters- titiel). Dans la première session du congrès consacrée à la prostate, le débat qui a eu lieu entre M. Emberton, défendant le traitement focal, et son adversaire P. Caroll, a porté notamment sur l’enjeu carcinologique. En effet, si l’aspect de préservation fonctionnelle du traitement focal semble assez clair, la question de l’efficacité du traitement reste au cœur du débat. Il faut prendre garde de ne pas surtraiter des patients candidats à la surveillance active.

La caractérisation de la tumeur index doit être affinée.

La tumeur la plus volumineuse au sein de la glande n’est pas forcément porteuse du clone cellulaire qui sera à l’origine des métastases. La sélection des patients candidats au traitement focal reste également une question clé.

En conclusion, plusieurs inconnues persistent : l’efficacité carcinologique à long terme, l’impact fonctionnel réel et la place des traitements de rattrapage. Ce traitement doit être évalué par des essais prospectifs.

Évolution de la prostatectomie totale à San Francisco (UCSF)

D’après Carroll P et al., session orale

L’évolution des pratiques aux États-Unis est bien illustrée par la figure 3, p. 48 : elle est marquée par une diminution du taux de prostatectomie chez les patients de faible risque évolutif. Le phénomène est identique en Europe et en France, reflet de la prise de conscience du surtraitement des formes de bon pronostic et de la place plus importante accordée à la chirurgie dans certaines formes de haut risque.

Cancer de la prostate localisé de faible risque : essai de phase III

comparant radiothérapie hypofractionnée versus conventionnelle

D’après Lee R et al., session orale A

Dans les cancers de la prostate localisés de faible risque, la radiothérapie conventionnelle s’étale

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Figure 3. Évolution des pratiques chirurgicales à San Francisco depuis 2000.

Figure 4. Essai RTOG 0415 dans les cancers localisés de faible risque : radiothérapie hypofractionnée.

0 2000

≤ 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 10

20 30 40 50 60 70 80 90 100 %

Année

Risque faible (0-2) Risque intermédiaire (3-5) Haut risque (6-10)

Survie sans maladie

Nb de

patients Échec Censurés

3D/IMRT 73,8 Gy 542 99 443

3D/IMRT 70,0 Gy 550 86 464

0 20 40 60 80 100

0 1 2 3 4 5 6 7

86 % 85 %

73,8 Gy 70,0 Gy 73,8 Gy

70,0 Gy 542

550 528

533 507

505 484

481 453

460 387

395 212

225 83

93

Années depuis la randomisation

%

sur 40 à 45 jours. Un hypofractionnement pourrait permettre de raccourcir cette durée à condition que la tolérance le permette. Jusqu’à présent, aucun essai randomisé n’avait démontré d’amélioration de l’effica- cité d’un schéma hypofractionné. L’essai NRG Oncology RTOG 0415 est une étude de non-infériorité qui a évalué

une modalité d’hypofractionnement par rapport à une irradiation conventionnelle chez des patients souffrant d’un cancer de la prostate de faible risque évolutif. La radiothérapie était réalisée en 3D dans 21 % des cas et en IMRT (modulation d’intensité ) dans 79 % des cas. La radiothérapie conventionnelle des cancers

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Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VII - n° 1 - janvier-février-mars 2016 49 0,64-1,14) [figure 4] . En revanche, la toxicité tardive

de grade 2 est modérément majorée sur les plans gastro- intestinal (18,3 % versus 11,4 % [p = 0,002]) et génito-urinaire (26,2 % versus 20,5 % [p = 0,06]).

Cancer de la prostate localisé de risque intermédiaire et de haut risque : étude CHHIP de phase III comparant radiothérapie hypofractionnée versus conventionnelle

D’après Dearnaley DI et al., abstr. 2

L’étude CHHIP a comparé 3 schémas de radiothé- rapie : 74 Gy en 37 fractions (schéma habituel) et 2 schémas de radiothérapie hypofractionnée, 60 Gy en 20 fractions et 57 Gy en 19 fractions. Les patients éligibles présentaient une tumeur T1b-T3a N0M0, avec un risque d’envahis sement des vésicules séminales inférieur ou égal à 30 % et un taux de PSA inférieur ou égal à 30 ng/ ml. Ils étaient traités par hormono- thérapie 3 à 6 mois avant la randomisation entre les 3 bras de radiothérapie. Le critère principal était la progression biochimique (PSA) ou la rechute du cancer.

Les critères secondaires étaient la toxicité aiguë et tardive, la qualité de vie, la survie globale (SG) et la survie spécifique. Après un suivi médian de 62,4 mois, le schéma 60 Gy/20 fractions montre une non-infériorité par rapport au schéma classique 74 Gy/37 fractions (HR = 0,83 ; IC ₉₅ : 0,68-1,02 [p = 0,003]). En revanche, le schéma 57 Gy/19 fractions a échoué à montrer sa non-infériorité.

Les toxicités digestives et urinaires aiguës, évaluées selon l’échelle du RTOG, sont peu fréquentes (moins de 5 % de toxicités de grade 3 à 3 mois) et sans différence significative entre les schémas d’irradiation. Les toxi- cités tardives digestives et urinaires de grade supérieur ou égal à 2 sont rapportées dans moins de 15 % des cas, sans différence significative entre les schémas.

À 5 ans, il y a une dysfonction érectile de grade 3-4 chez la moitié des patients. La qualité de vie est comparable entre les groupes. Sur le plan médico- économique, la durée des traitements de radiothérapie prostatique est réduite de 50 % avec l’hypofractionnement (passant de 8 à 4 semaines). L’hypofractionnement selon le schéma 60 Gy en 20 fractions pourrait devenir un nouveau standard.

aux États-Unis, dont 12 % avec un envahissement ganglionnaire (base de données SEER). Durant cette session, A. Briganti a rapporté l’incidence et la distri- bution des métastases ganglionnaires du cancer de la prostate. Il a souligné le rôle de l’imagerie dans cette indication. La limite des moyens actuels d’imagerie, notamment du TEP-scan et de l’IRM (USPIO), a été rappelée. Le meilleur moyen de stadification reste, à ce jour, le curage ganglionnaire étendu, quelle que soit la voie d’abord (chirurgie ouverte, laparoscopique ou robotique). Cette lymphadénectomie sera peut-être optimisée par les techniques de fluorescence.

R. Chen a réalisé une revue de la littérature sur la stra- tégie de prise en charge de ces patients. Il a rappelé l’intérêt potentiel du traitement local chirurgical, fondé sur des études rétrospectives allemandes (Engel et al., Frohmuller et al., Steuber et al. ) . L’intérêt du traitement local par radiothérapie a également été montré chez les sujets à haut risque dans les études comparant un traitement combiné par radio-hormonothérapie versus hormonothérapie seule (Widmark et al., Warde et al. ) . Dans les études des sous-groupes de patients N+

(RTOG 85-31), il existe une amélioration de la survie sans métastase chez les sujets traités par radio- hormonothérapie (figure 5, p. 50) .

La question du traitement adjuvant après prostatectomie totale est majeure. La seule étude prospective randomisée disponible est celle de l’ECOG (ECOG 3886, Messing et al.), qui a randomisé 98 patients pN+ entre hormonothérapie immédiate et hormonothérapie différée au moment de la récidive. Avec un suivi médian de 12 ans, il existe un bénéfice en SG pour le groupe des patients traités de façon immédiate.

A. Briganti a rapporté les résultats d’une étude rétrospective comparant l’hormonothérapie à la radio- hormonothérapie adjuvante, qui retrouvait un avantage de survie pour le groupe des patients traités de façon combinée. Par ailleurs, une étude rétrospective SEER-Medicare (Kaplan et al. ) ne retrouvait pas d’amélioration de la survie chez les patients traités par radiothérapie adjuvante. En conclusion, cette session a permis de rappeler que les patients porteurs de métastases ganglionnaires ont un meilleur pronostic que ceux avec des métastases à distance, et qu’une partie de ces patients sont potentiellement curables. Nos stratégies thérapeutiques adjuvantes post-chirurgicales reposent sur des études anciennes

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Figure 5. Prise en charge des tumeurs N+.

ADT + RT

ADT seul p < 0,001

0 12 24 36 48 60

Mois ADT : suppression androgénique

0 20 40 60 80 100 (%)

ADT + RT

ADT Survie globale

Figure 6. RTOG 96-01 : échec biologique après prostatectomie totale. Intérêt du bicalutamide adjuvant associé à la radiothérapie.

0 25 50 75 100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Placebo + RT

BIC + RT

131 106

376

384 HR = 0,77 (IC₉₅ : 0,59-0,99) Échec Total

SG à 10 ans : 82 versus 78 %

p = 0,040

Années après randomisation

% Survie globale

ou rétrospectives. Il est assez clair que les patients porteurs d’un envahissement ganglionnaire massif bénéficient d’une hormonothérapie adjuvante.

Pour les sujets présentant un faible envahissement (< 2 ganglions), les données sont moins probantes.

La question de la radiothérapie associée à l’hormo- nothérapie reste en suspens. La place des nouvelles hormonothérapies est à définir. Il est donc nécessaire de faire évoluer la prise en charge de ces patients par de nouveaux essais.

Impact du bicalutamide en association avec la radiothérapie en rattrapage après prostatectomie

D’après Shipley W et al., abstr. 3

W. Shipley et al. ont rapporté, dans une étude de phase III, l’impact du bicalutamide (BIC) versus placebo en association avec une radiothérapie (64,8 Gy en 36 fractions de 1,8 Gy) chez des patients en rechute biologique (PSA entre 0,2 et 4,0 ng/ ml). Les sujets avaient une tumeur de stade pT3pN0 ou pT2pN0 avec des marges positives.

Le BIC était administré à la dose de 150 mg/ j pendant et après la radiothérapie pour une durée de 24 mois.

L’objectif principal de cette étude était la SG. Il était prévu d’inclure 725 patients afin d’avoir une puissance de 80 % pour détecter une réduction du taux de décès de 28,5 %.

Entre mars 1998 et mars 2003, 761 patients ont été ran- domisés, 384 dans le bras radiothérapie + hormonothé- rapie et 377 dans le bras radiothérapie seule. Un tiers des patients avait une tumeur de stade pT2pN0 et les deux tiers, de stade pT3pN0. À l’inclusion, 85 des patients avaient un taux de PSA inférieur à 1,6 ng/ ml. Avec une médiane de suivi de 12,6 ans, la survie actuarielle à 10 ans est de 82 % pour la radiothérapie + BIC versus 78 % pour la radiothérapie + placebo (HR = 0,75 ; IC ₉₅ : 0,58-0,98 [p = 0,018]) [figure 6] . L’incidence de décès à 12 ans est de 2,3 % pour la radiothérapie + BIC et de 7,5 % pour la radiothérapie + placebo (p < 0,001). L’incidence cumulée de patients métastatiques à 12 ans est moins importante dans le bras radiothérapie + BIC : 51 patients (14 %) versus 83 patients (23 %) dans le bras radiothérapie + placebo.

En analyse multivariée, le bénéfice en termes de survie est significatif chez les sujets recevant le BIC et ayant un score de Gleason supérieur ou égal à 7, un PSA entre 0,4 et 4 ng/ ml et des marges positives.

En conclusion, l’adjonction du BIC à la dose de 150 mg à la radiothérapie en situation de rattrapage après prostatectomie augmente la SG et diminue le risque de métastases et de décès lié au cancer de la prostate.

Cancer de la prostate métastatique hormonosensible : essai STAMPEDE

D’après James N et al., abstr. 162

L’étude anglaise STAMPEDE, au schéma multibras, a exploré différents traitements en association avec le standard thérapeutique (ADT : suppression andro- génique) dans les cancers de la prostate en phase hormono sensible. Alors que les bras évaluant l’adjonction du docétaxel et/ ou de l’acide zolédronique ont déjà été rapportés (James ND et al., Lancet 2015) , les résultats

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Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VII - n° 1 - janvier-février-mars 2016 51 Figure 7. Étude STAMPEDE : survie sans échec, analyse globale.

SOC + AZ SOC + Doc

SOC + Cél.

SOC + Cél. + AZ SOC + AZ SOC + Doc

0,50 0,60 0,75 1,00 1,33 1,60 2,00 En faveur de la recherche

SOC : standard of care

En faveur du contrôle Patients M1

761/1164 761/1164

331/377 331/377 585/724 585/724

374/593 315/592

150/188 150/190 286/366 252/362 dans la croissance tumorale. Des modèles précliniques

suggèrent que l’inhibition de Cox-2 réduit la croissance de lignées tumorales de cancers de la prostate. De plus, des données épidémio logiques suggèrent un effet pro- tecteur des anti- inflammatoires non stéroïdiens. Au total, 312 patients ont été randomisés dans le bras ADT + célécoxib (400 mg × 2/j) et 311 dans le bras ADT + célé- coxib + acide zolédronique (4 mg toutes les 3 semaines) versus 622 dans le bras de référence (ADT seul). Avec un suivi médian de 63 mois, la médiane de SG est de 68 mois dans le bras ADT versus 69 mois dans le bras ADT + célécoxib (HR = 1,00 ; IC ₉₅ : 0,82-1,22 [p = 0,966, NS]) versus 74 mois dans le bras ADT + célécoxib + acide zolédronique (HR = 0,86 ; IC ₉₅ : 0,70-1,06 [p = 0,159, NS]).

La survenue d’effets indésirables de grade 3-4 est similaire dans les 3 bras rapportés et, notamment, il n’existe pas de surrisque d’événements cardiaques dans les 2 bras asso- ciant le célécoxib seul ou avec acide zolédronique. Pour conclure, il n’existe pas d’intérêt à l’adjonction du célé- coxib et du zolédronate dans cette indication (figure 7) .

Thérapeutiques ciblées de l’os

D’après Smith M et al., communication orale M. Smith a fait une présentation sur les recommandations d’utilisation des thérapeutiques ciblées osseuses.

Chez les patients ayant un cancer de la prostate métas- tatique osseux hormononaïf, une seule étude a été réalisée, avec l’acide zolédronique versus placebo soit de façon immédiate, soit de façon différée à la résistance à la castration (Smith M et al., J Clin Oncol 2014) . Elle n’a montré d’impact ni sur la diminution des événements osseux ni sur la survie. L’étude STAMPEDE, avec une hor- monothérapie associée ou non, selon le bras, à l’acide zolédronique, n’a pas montré d’impact sur la SG et la survie sans progression (SSP). L’acide zolé dronique ne doit donc pas être utilisé dans cette situation. Chez les patients métastatiques résistant à la castration, l’acide zolédronique a été la première molécule ciblée de l’os à prouver un impact sur le retard à l’apparition des événements osseux (Saad et al., J Natl Cancer Inst 2002) . Il a été détrôné par le dénosumab dans une étude de phase III publiée en 2011 par K. Fizazi dans le Lancet . Celui-ci avait induit un retard significatif dans l’apparition du premier événement osseux par rapport à l’acide zolédronique. Il est devenu un traitement standard chez

les patients souffrant d’un cancer de la prostate métas- tatique osseux résistant à la castration. Le radium 223, alpha-émetteur, a montré, chez les patients métasta- tiques osseux résistant à la castration, un retard dans l’apparition des événements osseux par rapport au placebo (Parker et al., N Engl J Med 2013) , et l’association avec un biphosphonate semble montrer une synergie.

Une étude de phase III est en cours, évaluant l’intérêt d’un traitement par abiratérone plus ou moins associé au radium 223. Les nouvelles hormonothérapies – enzalutamide et abiratérone (études AFFIRM [Scher et al., N Engl J Med 2012] et COU AA301 [Logothetis et al., Lancet Oncology 2012] ) – ont, elles aussi, montré un impact sur le retard dans l’apparition des événements osseux par rapport au placebo. Ces dernières années, l’avènement de nouvelles molécules (hormonothérapie, radium 223, dénosumab) avec des modes d’action complète ment différents et un impact sur les métastases osseuses, permet d’avoir un meilleur contrôle et de diminuer au cours du temps l’apparition des événements osseux.

Caractérisation des CTC pour identifi er l’hétérogénéité phénotypique

et génomique comme un mécanisme de résistance aux thérapeutiques ciblant le RA

D’après Scher HI et al., abstr. 163

La séquence optimale des différentes thérapeutiques disponibles pour les patients atteints d’un cancer de la

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prostate résistant à la castration métastatique (CPRCm) reste à définir. Nous ne disposons pas de biomarqueurs disponibles en routine permettant d’orienter la déci- sion thérapeutique entre abiratérone, enzalutamide et chimiothérapie par taxanes. Les CTC (Circulating Tumor Cells) sont obtenues sur des prélèvements sanguins et représentent une “biopsie liquide” permettant le déve- loppement de biomarqueurs potentiels. L’objectif de l’étude était d’analyser si l’hétérogénéité intra-patient des CTC représente un biomarqueur pouvant guider la décision thérapeutique. Après isolement, les CTC étaient analysées individuellement pour diverses carac- téristiques morphologiques et leur niveau d’expression des cytokératines et du RA. Au total, 221 prélèvements ont été analysés chez 179 patients. Les prélèvements des CTC se faisaient avant chaque changement de ligne thérapeutique. Les premières analyses bio- informatiques ont identifié 15 phénotypes distincts de CTC. Un haut niveau d’hétérogénéité des CTC est prédictif d’une SG plus courte (SG médiane : 9 mois versus non atteinte [HR = 5,5 ; IC ₉₅ : 2,4-12,8 ; p < 0,0001]) et d’une SSP plus courte sous inhibiteurs de l’axe du RA (SSP médiane : 5 mois versus 17 mois [HR = 2,2 ; IC ₉₅ : 1,2-4,1 ; p = 0,002]), mais n’est pas prédictif de la SG ou de la SSP sous taxanes. En analyse multivariée, l’hétéro- généité des CTC est associée à une meilleure réponse aux taxanes comparativement aux inhibiteurs de l’axe du RA. Ces données nécessitent une confirmation sur une cohorte indépendante, mais représentent une piste de réflexion pour personnaliser les traitements chez les patients atteints de CPRCm.

Défaut de gènes impliqués

dans la réparation de l’ADN : un talon d’Achille des CPRCm, à la chimiothérapie et aux nouvelles hormonothérapies ?

Le CPRCm est une maladie très hétérogène pouvant bénéficier de traitements spécifiques. La présence de défauts dans la machinerie de réparation de l’ADN vient d’émerger comme une nouvelle cible théra- peutique sous l’impulsion de J.S. De Bono, qui a pré- senté les résultats de l’étude de phase II, publiée en octobre 2015 dans le New England Journal of Medicine par Mateo et al. , concernant l’olaparib (400 mg × 2/ j) chez des patients ayant un CPRCm prétraités par du

docétaxel et des hormonothérapies de nouvelle géné- ration (abira térone ou enzalutamide). Récemment, il est apparu de façon évidente que 20 à 30 % des patients souffrant de CPRCm présentaient des anomalies au niveau de gènes impliqués dans la réparation de l’ADN

− comme BRCA2 , ATM , CHEK 2 − ou les gènes de la maladie de Fanconi qui lui conféraient un mauvais pronostic (Robinson et al., Cell 2015). Les auteurs avaient comme hypothèse que les patients ayant un défaut de réparation de l’ADN répondraient à un inhibiteur de PARP (Poly-Adenosine diphosphate ADP Ribose Polymerase) comme l’olaparib. L’objectif principal de l’étude était :

✓ d’évaluer le taux de réponse défini par les critères RECIST 1.1 et les critères du PCWG pour la réponse du PSA ou une réduction des cellules tumorales circulantes à moins de 5 chez les patients ayant un taux initial supé- rieur ou égal à 5 cellules par 7,5 ml de sang ;

✓ de rechercher, parmi ces répondeurs, les biomarqueurs par l’analyse de l’exome, du transcriptome et le séquençage de nouvelle génération (NGS) sur des biopsies de tissus frais avant et après le traitement. Parmi les 49 patients traités, 16 ont présenté une réponse, soit 32,7 % (IC ₉₅ : 20-47,5). La NGS a permis d’identifier des délétions homozygotes, des mutations délétères ou les 2 dans les gènes de la réparation de l’ADN avec des anomalies de BRCA1 , BRCA2 , ATM , le gène de l’anémie de Fanconi, et CHEK 2 . Sept patients avaient une perte de BRCA2 (4 pertes bi-alléliques et 3 avec une mutation, et 4 sur 5 avec des aberrations du gène ATM ).

La médiane de SSP radiologique est de 9,8 mois en cas de biomarqueurs positifs versus 2,7 mois en leur absence (p < 0,001). La SG est également prolongée (13,8 mois versus 7,5 mois [p = 0,05]). En conclusion, les patients atteints d’un CPRCm et déjà lourdement pré- traités présentent un taux élevé de réponse à l’olaparib en cas de défauts dans les gènes de réparation de l’ADN.

Ce traitement ouvre donc des perspectives très pro- metteuses dans ce groupe de patients et encourage à adresser ces sujets dans des essais de traitements per- sonnalisés. Les dérivés du platine ou d’autres alkylants pourraient aussi être utiles dans ces cas. Il faut enfin noter, dans cette série, 6 % de mutations constitution- nelles de BRCA2 , laissant suspecter que leur prévalence pourrait avoir été sous- estimée dans la population

générale des CPRCm. ■

L. Albiges déclare avoir des liens d’intérêts avec Pfi zer, Novartis, BMS, Bayer et Sanofi . P. Beuzeboc déclare avoir des liens d’intérêts avec Janssen, Sanofi , Amgen, Bayer et Astellas.

A. Fléchon déclare avoir des liens d’intérêts avec Bayer, Sanofi , Astellas, Janssen, Pfi zer, Novartis, Ferring, Ipsen et Amgen.

F. Rozet déclare avoir des liens d’intérêts avec Astellas, l’École européenne de chirurgie, Ipsen, Intuitive Surgical, Janssen, Sanofi et Takeda.