ASCO® GU 2016 : Immunothérapie des tumeurs urologiques : notions générales

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Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VII - n° 1 - janvier-février-mars 2016 55

Rétrospective & perspectives

dans les cancers urologiques

d o s s i e r

Les dernières avancées issues du congrès de l’ASCO® GU

Immunothérapie des tumeurs urologiques : notions générales

What to know about immune therapy for urological tumours?

P. Beuzeboc*

* Département d’oncologie médicale, Institut Curie, Paris.

G.J. Freeman, immunologiste au Dana-Farber Cancer Institute, a fait, lors d’une lecture , un cours accessible à tous sur les inhibiteurs de checkpoints immuns, centré sur PD-1/PD-L1, en commençant par le b.a.-ba et à l’aide de schémas explicatifs simplifiés.

Le signal 1 est la reconnaissance de l’antigène avec activation des cellules T grâce à la présentation par les cellules présentatrices d’antigènes (APC). Le signal 2 est lié aux facteurs associés de costimula- tion (figure 1) .

Le système immunitaire peut reconnaître des néo - antigènes représentés par des protéines exprimées par les tumeurs et modifiées par des altérations géno- miques (notamment par mutations) [figure 2, p. 56] . Lors de la progression tumorale, l’échappement au contrôle immunitaire met en jeu des points de contrôle négatifs (checkpoints) comme la voie PD-1/

PD-L1. La lutte antitumorale menée par le système immunitaire est une guerre de longue haleine qui dure des années, au cours desquelles il agit, échoue et s’épuise… S’il existe une up-regulation de PD-L1 dans les réponses aiguës et chroniques, celui-ci reste élevé dans les phases chroniques. À la longue, les TIL (lym- phocytes T infiltrant la tumeur) “s’épuisent” et expri-

ment de multiples récepteurs immuno- inhibiteurs, qui peuvent être ciblés en thérapeutique.

La voie PD-1 (Programmed Death-1) inhibe l’activation des cellules T (figure 3, p. 56) . PD-1, exprimé par les lympho cytes T, n’active pas directement les caspases et n’entraîne pas directement la mort cellulaire ou l’apoptose, au contraire de CD95 (Fas), mais a un effet

Poin ts for ts highligh ts » Une session spéciale a été consacrée au développement des

nouveaux inhibiteurs des points de contrôle immun avec un

“cours pour les nuls” sur ce qu’il faut savoir sur les plans fonda- mentaux et cliniques.

Mots-clés : Nouvelles immunothérapies – Inhibiteurs des points de contrôle immun – PD-1 – PD-L1 – CTLA-4.

A session was dedicated to the development of new immune checkpoint blockers with a special lecture on what to know in basic science and clinic.

Keywords: New immunotherapies – Immune checkpoint blockers – PD-1 – PD-L1 – CTLA-4.

Figure 1. Activation des lymphocytes T.

Signal 1 : reconnaissance de l’antigène

Signal 2 : costimulation

APC Lymphocyte T

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Rétrospective & perspectives dans les cancers urologiques

indirect sur la mort cellulaire en réduisant des cytokines et des facteurs de survie (moins Bcl-xL que BIM). PD-L1, ligand de PD-1, peut être exprimé par les cellules tumo- rales. Pourquoi le système immunitaire possède-t-il de façon naturelle des points de contrôles négatifs ( checkpoints ) comme PD-1 ou CTLA-4 ? Ces derniers permettent en fait d’arrêter la réponse immune après élimination de la maladie, de prévenir une réponse immune trop forte (qui risquerait d’endommager les tissus sains) et de maintenir une tolérance. Découvert plus tard, PD-L2 est un deuxième ligand de PD-1, qui inhibe également l’activation des cellules T.

PD-L1 est exprimé à la surface d’environ 30 % des tumeurs solides. Il entraîne une inhibition des réponses immunes antitumorales dans les cancers du rein à cellules claires. À l’inverse, le blocage de PD-1 ou de PD-L1 (par des anticorps spécifiques anti-PD-1 ou anti-PD-L1) stimule la réponse immune pouvant détruire la cellule tumorale (figure 4) .

Le blocage des checkpoints fait intervenir CTLA-4 au niveau des ganglions lymphatiques et PD-1 au niveau de la tumeur (figure 5 ) .

Comment la stimulation immune peut-elle traiter le cancer ? L’action antitumorale est liée à l’inhibition de la sécrétion de cytokines (l’interféron gamma, en particulier, responsable d’une régulation positive de PD-L1) et à la destruction des cellules tumorales par les lymphocytes.

Existe-t-il des biomarqueurs prédictifs de l’efficacité du traitement pour un patient donné ? P.D. Sharma (MD Anderson Cancer Center) a fait le point sur le sujet. L’expression de PD-L1 n’est pas suffisante pour prédire l’efficacité thérapeutique et ne doit pas, pour le moment, être un facteur discriminant pour son uti- lisation. Considération majeure, la réponse immune est dynamique, et l’expression de PD-L1 à un moment donné peut ne pas refléter une réponse immune évo- lutive dans le sang ou le microenvironnement. Au moins 6 anticorps différents sont disponibles pour une recherche de l’expression de PD-L1 en immunohis- tochimie (5H1, 22C3, 28-8, SP142, E1L3N, 9A11). Il a été retrouvé des discordances d’expression de PD-L1 entre la tumeur primitive et les métastases de cancer du rein. De plus, celle-ci peut être hétérogène et parfois détectée uniquement dans des zones de haut grade.

Tout cela rend compte de la difficulté à faire de l’expres- sion de PD-L1 un facteur prédictif. Une étude réalisée sur 101 tumeurs non à cellules claires (Choueri et al., Figure 2. Réponse immune par reconnaissance de néo-antigènes tumoraux et tolérance lors de la progression.

Cellule normale Cellule tumorale

Mutations

Néo-antigènes

Mutation driver

Figure 3. La voie PD-1/PD-L1/PD-L2 inhibe l’activation des lymphocytes T cytotoxiques.

Cellule tumorale Lymphocyte T

CMH TCR

Antigène PD-L1/

PD-L2 PD-1

CMH : complexe majeur d’histocompatibilité

Figure 4. Le blocage de PD-1 ou de PD-L1 stimule la réponse immune antitumorale.

CD8 + CTL

Augmentation de la mort cellulaire IFN-γ

Anticorps

PD-1

TCR PD-L1 CMH

Cellule tumorale Augmentation

des cytokines

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Immunothérapie des tumeurs urologiques : notions générales

Ann Oncol 2014;25:2178) a trouvé un taux de positivité de 6 % dans les cancers chromophobes, de 10 % dans les cancers papillaires, de 30 % dans les tumeurs avec translocation Xp11.2, et de 20 % dans les tumeurs des tubes collecteurs.

Des critères de réponse immune, ou irRC (immune related Response Criteria), fondés sur les mélanomes

Figure 5. Quel est le lieu d’action du blocage des checkpoints immunologiques ? PD-1 dans la tumeur et CTLA-4 dans les ganglions.

Blocage des checkpoints

CTLA-4 dans les ganglions PD-1 dans la tumeur

APC Lymphocyte T

Ganglion

IL-6 IL-10 TGF-β IDO

Tumeur

Lymphocyte T

MDSC PD-L1 CTLA-4

PD-L1

PD-L1 APC

Celllules stromales PD-L1 PD-1

Treg

traités par anti-CTLA-4 (ipilimumab) ont été déve- loppés en réaction à des observations cliniques dans lesquelles les patients traités par immunothérapie avaient souvent des réponses retardées ou des pseudo progressions (Kim WY, présentation orale) . L’utilité de ces critères dans les cancers de la vessie et du rein nécessite d’être validée. ■

P. Beuzeboc déclare avoir des liens d’intérêts avec Janssen, Sanofi , Amgen, Bayer et Astellas.

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What to know about immune therapy for urological tumours?

P. Beuzeboc*

G.J. Freeman, immunologiste au Dana-Farber Cancer Institute, a fait, lors d’une lecture , un cours accessible à tous sur les inhibiteurs de checkpoints immuns, centré sur PD-1/PD-L1, en commençant par le b.a.-ba et à l’aide de schémas explicatifs simplifiés.

Le signal 1 est la reconnaissance de l’antigène avec activation des cellules T grâce à la présentation par les cellules présentatrices d’antigènes (APC). Le signal 2 est lié aux facteurs associés de costimula- tion (figure 1) .

ment de multiples récepteurs immuno- inhibiteurs, qui peuvent être ciblés en thérapeutique.

La voie PD-1 (Programmed Death-1) inhibe l’activation des cellules T (figure 3, p. 56) . PD-1, exprimé par les lympho cytes T, n’active pas directement les caspases et n’entraîne pas directement la mort cellulaire ou l’apoptose, au contraire de CD95 (Fas), mais a un effet

Poin ts for ts highligh ts » Une session spéciale a été consacrée au développement des

nouveaux inhibiteurs des points de contrôle immun avec un

“cours pour les nuls” sur ce qu’il faut savoir sur les plans fonda- mentaux et cliniques.

Mots-clés : Nouvelles immunothérapies – Inhibiteurs des points de contrôle immun – PD-1 – PD-L1 – CTLA-4.

A session was dedicated to the development of new immune checkpoint blockers with a special lecture on what to know in basic science and clinic.

Keywords: New immunotherapies – Immune checkpoint blockers – PD-1 – PD-L1 – CTLA-4.

Figure 1. Activation des lymphocytes T.

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Le blocage des checkpoints fait intervenir CTLA-4 au niveau des ganglions lymphatiques et PD-1 au niveau de la tumeur (figure 5 ) .

Comment la stimulation immune peut-elle traiter le cancer ? L’action antitumorale est liée à l’inhibition de la sécrétion de cytokines (l’interféron gamma, en particulier, responsable d’une régulation positive de PD-L1) et à la destruction des cellules tumorales par les lymphocytes.

Tout cela rend compte de la difficulté à faire de l’expres- sion de PD-L1 un facteur prédictif. Une étude réalisée sur 101 tumeurs non à cellules claires (Choueri et al., Figure 2. Réponse immune par reconnaissance de néo-antigènes tumoraux et tolérance lors de la progression.

Figure 3. La voie PD-1/PD-L1/PD-L2 inhibe l’activation des lymphocytes T cytotoxiques.

Figure 4. Le blocage de PD-1 ou de PD-L1 stimule la réponse immune antitumorale.

Immunothérapie des tumeurs urologiques : notions générales

Ann Oncol 2014;25:2178) a trouvé un taux de positivité de 6 % dans les cancers chromophobes, de 10 % dans les cancers papillaires, de 30 % dans les tumeurs avec translocation Xp11.2, et de 20 % dans les tumeurs des tubes collecteurs.

Des critères de réponse immune, ou irRC (immune related Response Criteria), fondés sur les mélanomes

Figure 5. Quel est le lieu d’action du blocage des checkpoints immunologiques ? PD-1 dans la tumeur et CTLA-4 dans les ganglions.

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