Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VII - n° 1 - janvier-février-mars 2016 69 Figure 1. Voies biologiques impliquées dans les tumeurs
germinales.
Développement des cellules germinales
Ségrégation chromosomique Régulation du cycle cellulaire Réparation de l’ADN
Détermination du sexe Signalisation KIT/MAPK
Rétrospective & perspectives dans les cancers urologiques
d o s s i e r
Les dernières avancées issues du congrès de l’ASCO® GU
Cancer du testicule
Testis cancer
Avec la participation éditoriale de A. Fléchon 1 , L. Albiges 2 , P. Beuzeboc 3
1 Service de cancérologie
médicale, Centre Léon-Bérard, Lyon.
2 Service d’oncologie
médicale, Institut Gustave-Roussy, Villejuif.
3 Département d’oncologie
médicale, Institut Curie, Paris.
Génétique moléculaire des cancers du testicule : que faut-il savoir des formes familiales de cancer du testicule ?
D’après Nathanson KL, session orale 7
Une petite proportion des tumeurs du testicule est due à une anomalie génétique héréditaire. Les formes familiales sont caractérisées par un âge plus jeune au diagnostic et un taux de tumeurs bilatérales augmenté (McMaster Ml et al., Cancer Med 2015 ; Greene MH et al., Andrology 2015) . Dans ces cas, le risque chez les frères est muliplié par 8 à 10, et, chez les pères, par 4 à 6. En revanche, il n’y a pas d’augmentation du risque d’autres cancers dans la famille. Il n’y a pas de gène unique en cause, mais la sus- ceptibilité est due à de multiples variants (polygénique).
Le risque est associé à des loci identifiés, notamment KITLG (odds-ratio > 3) : 31 loci expliquent un tiers des risques familiaux. Les gènes des TGCT codent pour des protéines impliquées dans tous les aspects de la matu- ration des cellules germi nales mâles (figure 1).
Avancées dans la prise en charge
des tumeurs germinales : faut-il adapter les modalités de surveillance après 2 ans ?
J. Ko et al. ont évalué le risque de décès dans les 2 ans qui suivent la prise en charge d’une tumeur germinale de bon pronostic, de pronostic intermédiaire ou de mauvais pro- nostic. Les auteurs montrent que, si les patients n’ont pas récidivé dans les 2 ans, quel que soit le groupe pronostique, le risque évolutif est quasi nul. Cela pourrait permettre de limiter le nombre de scanners à réaliser pour la suite de la surveillance. Il n’a pas été retrouvé de différence entre les séminomes et les tumeurs non séminomateuses. Cette étude ne précise pas la durée de la surveillance et pose très clairement la question des modalités de surveillance à ins- taurer chez les patients 2 ans après la fin de leur traitement.
Les recommandations actuelles de l’European Association of Urology devraient évoluer comme celles aux États-Unis . Le deuxième message important est l’amélioration globale de la survie pour tous les groupes à risque de l’IGCCCG.
Dans cette étude, la survie à 5 ans est de 95 % dans le
Plusieurs communications intéressantes concernant les tumeurs germinales du testicule ont été présentées. Deux ont traité des altérations génomiques : la première a concerné les anomalies constitutionnelles des formes familiales, montrant bien qu’il ne s’agissait pas d’une maladie monogénique, et l’autre, les altérations retrouvées dans les formes résistantes au platine, ouvrant la possibilité d’envisager des traitements ciblés. En clinique, parmi les messages importants, il faut retenir la nécessité de revoir les modalités de surveillance après 2 ans, et la diffi culté, en dehors de la France, de faire, dans les formes de mauvais pronostic, de la chimiothérapie semi-intensive du protocole GETUG 13 un standard international.
Mots-clés : Tumeurs germinales − Altérations génomiques − Traitements ciblés − Surveillance.
The main communications have concerned the molecular genetics of hereditary testicular cancer, which is not a monogenic disease, and the actionable targets in patients with cisplatin-resistant advanced germ cell tumours. Changes in the guidelines of surveillance are needed after 2 years. Dose-dense chemotherapy of the GETUG 13 trial is not yet an international standard treatment, except in France.
Keywords: Germ cell tumours − Genomic alterations − Targeted treatments − Surveillance.
R ÉSUM É Summary
0069_COU 69 24/03/2016 17:53:20
Figure 2. Anomalies moléculaires retrouvées dans les formes résistantes au platine.
Pré-/post-traitement Primitif/métastases MDM2TP53 MYCN KRASKIT NRASBRAF RAC1 PIK3CA PTEN MTOR AKT1TSC1 FAT1 CCND3
Résistance au cisplatine
Prétraitement Post-traitement Primitif Métastases Mutation Amplification Délétion
d o s s i e r
Rétrospective & perspectives dans les cancers urologiques
groupe favorable, de 93 % dans le groupe intermédiaire et de 64 % dans le groupe de mauvais pronostic. Ces résul- tats corroborent les taux de survivants à 3 ans des séries les plus récentes : 98 % pour les bons pronostics (Toner G et al., Lancet 2001) , 90 % pour les pronostics intermédiaires (De Wit et al., J Clin Oncol 2012) et 74 % pour les mauvais pronostics (Fizazi K et al., Lancet Oncol 2014) .
Prise en charge des tumeurs germinales de mauvais pronostic
D’après Feldman DR, session orale 7
La prise en charge des tumeurs de mauvais pronostic de l’IGCCCG reste problématique. La survie sans pro- gression (SSP) à 5 ans était historiquement de 41 %.
À l’ère moderne, elle est de l’ordre de 50 à 55 %. Le trai- tement standard aux États-Unis est de 4 cycles de BEP.
Actuellement, à la suite des données de différentes équipes internationales, il apparaît primordial, après un premier cycle de BEP, d’apprécier, lors des 3 premières semaines, la décroissance des marqueurs afin de décider si celle-ci ne permet pas d’anticiper une normalisation au décours du traitement , d’une intensification théra- peutique. Le protocole GETUG 13, publié par K. Fizazi dans le Lancet Oncology , est la seule étude randomisée ayant montré un bénéfice significatif en SSP d’un schéma dose-dense pour les patients avec une pente de décrois- sance insuffisante des marqueurs. En termes de toxicité, il y a eu un décès toxique dans le bras intensifié et un autre dans le bras BEP standard. En revanche, le taux de neurotoxicité de grade 3-4 est plus élevé : 6 % versus 1 %.
D.R. Feldman (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) a décrété en toute bonne foi que la complexité des alter- nances de molécules rendait le protocole globalement non adapté… en précisant bien l’absence de données
pour justifier un autre protocole. Un essai de phase III fondé sur la décroissance des marqueurs est programmé.
En attendant, aux États-Unis, les vieilles recettes avec des intensifications non validées sont toujours en cours…
Peut-on envisager une approche personnalisée dans les tumeurs germinales avancées résistantes au cisplatine ?
D’après Bragodia A et al., abstract 473
Il existe peu de données portant sur les anomalies molé- culaires qui peuvent servir de cibles thérapeutiques dans les tumeurs germinales. Le taux de mutation est bas dans les tumeurs germinales par rapport aux autres tumeurs. A. Bragodia et al. ont réalisé le profil moléculaire de cancers du testicule résistants au cis- platine chez 76 patients. La grande majorité avaient une tumeur germi nale non séminomateuse (84 %) et la moitié d’entre eux avaient une tumeur de mauvais pronostic. Seuls 36 des 76 patients (47 %) présentaient une anomalie moléculaire pouvant être potentiellement ciblée. Les auteurs ont observé une hétérogénéité des anomalies moléculaires, avec des perturbations possibles dans plusieurs voies de signalisation (figure 2).
La voie TP53/MDM2 était concernée dans 9,2 % des cas, avec 2 mutations de TP53 et 7 amplifications de MDM2.
Il a été retrouvé 4 cas d’amplification de MYCN (5,3 %).
Les autres anomalies décrites ont concerné le récepteur tyrosine kinase, avec 3 mutations, 1 amplification de KDR et 1 amplification de MET mais aussi la voie Ras avec 11 mutations de Kras, 3 de BRAF et 2 de RAC2.
Ces patients chez qui on met en évidence une ano- malie d’une voie de signalisation pourraient recevoir
un traitement personnalisé. ■
A. Fléchon déclare avoir des liens d’intérêts avec Bayer, Sanofi , Astellas, Janssen, Pfi zer, Novartis, Ferring, Ipsen et Amgen.
L. Albiges déclare avoir des liens d’intérêts avec Pfi zer, Novartis, BMS, Bayer et Sanofi . P. Beuzeboc déclare avoir des liens d’intérêts avec Janssen, Sanofi , Amgen, Bayer et Astellas.
0070_COU 70 24/03/2016 17:53:21
