Une variation de poids pendant le traitement du cancer du sein est-elle toujours de mauvais pronostic ?

8

| La Lettre du Sénologue • N° 71 - janvier-février-mars 2016

MISE AU POINT

Une variation de poids pendant le traitement du cancer du sein

est-elle toujours

de mauvais pronostic ?

Weight change during breast cancer treatment:

is it always of poor prognosis?

Émilie Gadéa*, Angeline Ginzac*, Pauline Herviou*, Émilie Thivat*, Marie Arbre*, Béatrice Morio**, Xavier Durando*

* Service de recherche clinique et d’oncologie médicale, Centre Jean- Perrin, Clermont-Ferrand.

** Laboratoire CarMeN, INRA, Lyon.

D

e nos jours, les femmes sont confrontées à 2 tendances épidémiologiques fortes : d’une part, une constante augmentation de l’inci- dence de l’obésité et, d’autre part, l’augmentation de l’incidence du cancer du sein. Ces 2 pathologies ne sont pas complètement indépendantes, puisque l’obésité constitue un facteur de risque reconnu du cancer, avec une augmentation du risque de 30 à 50 %, en particulier chez les femmes postméno- pausées (1) . De plus, de nombreuses études mettent en évidence que l’obésité au moment du diagnostic du cancer du sein est associée à une augmentation du risque de rechute et de décès par rapport aux femmes normo-pondérales (2) .

La prise en charge thérapeutique du cancer du sein localisé comprend un traitement locorégional par chirurgie et/ou radiothérapie, qui peut être associé ou non à un traitement systémique comprenant une chimiothérapie et/ou une hormonothérapie.

La séquence thérapeutique est déterminée à partir de caractéristiques cliniques et biologiques, et en s’appuyant sur des facteurs pronostiques reconnus, tels que l’âge et les caractéristiques tumorales. De nombreuses études ont montré que, à la suite des traitements du cancer du sein, le poids des patientes pouvait varier de manière non négligeable. Ces varia- tions de poids sont au cœur des préoccupations actuelles, car elles ont été associées à un mauvais pronostic, indépendamment de l’indice de masse corporelle (IMC) initial.

Gain de poids pendant le traitement du cancer du sein : la chimiothérapie ou l’hormonothérapie en cause ?

Le gain de poids observé dans l’année qui suit le dia gnostic d’un cancer du sein est souvent attribué aux traitements antihormonaux en pratique clinique, puisqu’il s’agit d’un effet secondaire connu de ces molécules, notamment du tamoxifène (antiestrogène par inhibition compétitive de la liaison de l’estradiol avec ses récepteurs). En effet, ce traitement peut être associé à une prise de poids, notamment de masse grasse, principalement en conséquence de la survenue brutale de la ménopause (3) .

Néanmoins, plusieurs études de cohorte n’ont pas retrouvé d’association entre la prise de poids et la prise de tamoxifène (4) . De même, aucune différence de poids n’a été observée entre les femmes prenant un traitement par tamoxifène et celles prenant un placebo (5) . Une étude récente a également montré que l’anastrozole, un traitement antiaromatase, n’in- duit pas de gain de poids signifi catif après un an de suivi par rapport au placebo ou au tamoxifène (6) . En revanche, de nombreuses études montrent que la chimiothérapie induit plus fréquemment un gain de poids que les autres traitements adjuvant tels que la radiothérapie ou l’hormonothérapie (4, 7) .

© Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition 2015;XIX(10):298-301.

L’abonnement, un engagement fort dans la vie de votre discipline

page 315 Société éditrice : EDIMARK SAS

CPPAP : 0417 T 81756 - ISSN : 2100-9619 Mensuel Prix du numéro : 23 € Vol. XIX - n° 10 décembre 2015

Cancer du sein, alimentation et activité physique

Coordonné par le Dr J. M. Lecerf (Lille)

DOSSIER

Prix du numéro : 23 €

Vol. XIX - n° 10 w w w . e d i m a r k . f r

Coordonnée par Estelle Louiset Revue de presse

Périodique de formation Revue indexée dans la basede données internationalede données internationale Revue indexée dans la basede données internationale

Revue indexée depuis octobre 2015 dans la base internationale ICMJE

MET-UNE-10-2015.indd 277 15/12/2015 16:25

La Lettre du Sénologue • N° 71 - janvier-février-mars 2016 |

9 à déterminer.

»

La pratique d’une activité physique modérée et régulière après traitement permettrait de réduire le risque de récidive et de mortalité de 24 à 50 %, aussi bien chez les personnes obèses que chez celles de poids normal.

Adiposité Pronostic

Highlights

»Weight change (gain or loss) is not uncommon in patients treated for breast cancer, especially when they receive chemotherapy.

»Weight changes observed during chemotherapy treat- ment performed before the 2000s, were associated with poor prognosis, but this rela- tion is less found in more recent studies.

»Changes in body composi- tion of women treated whith current chemotherapies remains to be determined.

»Post-treatment regular and moderate physical activity would reduce the risk of recur- rence and mortality by 24-50%, both in obese and normal- weight women.

Keywords

Breast cancer Chemotherapy Weight variation Adiposity Prognosis En effet, il semblerait que les patientes traitées par

chimio thérapie ont un risque de prendre du poids plus élevé de 65 % par rapport à celles qui reçoivent un traitement par tamoxifène (4). La chimiothérapie semble donc être le traitement le plus déterminant dans la prise de poids suite au diagnostic du cancer du sein.

Variations de poids au cours du traitement par chimiothérapie : que disent les études ?

Il semblerait qu’avant les années 2000, la prévalence du gain de poids suite à la chimiothérapie adjuvante ait été plus importante que celle constatée de nos jours. En effet, la prise de poids concernait parfois plus de 80 % des patientes suivant les études, contre environ la moitié ou moins de nos jours (8). L’évolu- tion des traitements de chimiothérapie et de soutien utilisés pourrait expliquer cette différence. La préva- lence de la variation de poids est également fonction du seuil considéré. Un gain de poids de plus de 2 ou 2,5 kg, a été observé chez 27 à 64 % des patientes (8).

Toutefois, si l’on considère le seuil de 5 % de variation de poids par rapport au poids initial défini par l’Ins- titut national du cancer (critères communs de termi- nologie des événements indésirables ; CTCAE, v4.0), 2 études françaises retrouvent une prévalence du gain de poids de respectivement 14 et 21 % suite à une chimiothérapie adjuvante (9, 10).

La perte de poids, quant à elle, est bien moins souvent rapportée dans la littérature, même si l’on constate en pratique clinique qu’elle concerne un certain nombre de patientes. Des études récentes indiquent néanmoins une perte de poids supérieure à 2 kg chez 18 % des femmes (11), et une perte de plus de 5 % de leur poids initial chez 11 à 17 % des patientes (9, 12, 13).

Les analyses multivariées des grandes cohortes indiquent que les femmes jeunes (même parmi les femmes ménopausées) et d’IMC normal (< 25 kg/m²) au moment du diagnostic seraient plus disposées au gain de poids (3, 4, 14-16). À l’inverse, un âge avancé, le surpoids ou l’obésité et la présence de

comorbidités semblent être des facteurs associés à la perte de poids (3, 13). Des auteurs ont égale- ment retrouvé un lien entre la fatigue liée au trai- tement et le gain de poids chez des femmes non ménopausées (17), reflétant très probablement une diminution de l’activité physique.

Bien que ces variations de poids au cours de la pre- mière année suivant le diagnostic semblent d’am- plitude modérée (entre 1,9 et 3,9 kg en moyenne selon les études), elles semblent perdurer dans le temps (15, 16). Par exemple, 3 ans après le dia- gnostic, 15 % des patientes avaient pris plus de 10 % de poids par rapport à leur poids initial, contre 10 % des patients suite à la chimiothérapie (13).

De même, après un suivi de 6 ans, seulement 10 % des femmes ayant subi un gain de poids retrouvent leur poids initial (4).

Variations de poids : reflet d’une modification de la composition corporelle…

L’évolution du poids corporel suite à la chimiothérapie est en réalité peu informative, car elle est le reflet d’une modification de 3 compartiments différents, à savoir le compartiment hydrique, le tissu adipeux ou la masse cellulaire active (masse sèche des muscles et organes). Lorsque cette dernière est hydratée, on parle de masse maigre. Selon le compartiment touché, les conséquences sur la santé ne seront pas les mêmes.

Suite à un traitement par chimiothérapie adjuvante (à base ou non d’anthracylines), la majorité des données bibliographiques montrent une augmen- tation de la masse grasse, associée à une perte ou à une stabilisation de la masse maigre (pour revue [8]).

Cette adaptation de la composition corporelle en réponse à la chimiothérapie a parfois été qualifiée par certains auteurs d’“obésité sarcopénique” (7). En effet, lors d’une prise de poids, il est normalement attendu qu’une augmentation de la masse grasse s’accompagne d’une augmentation de la masse maigre du fait d’une stimulation de l’anabolisme musculaire liée à une plus grande charge mécanique et/ou d’un élargissement des tissus non musculaires.

La composition corporelle des femmes qui perdent du poids est à ce jour mal connue.

10

| La Lettre du Sénologue • N° 71 - janvier-février-mars 2016

MISE AU POINT Une variation de poids pendant le traitement du cancer du sein est-elle toujours de mauvais pronostic ?

Le gain de masse grasse semble persister dans le temps. En effet, M.L. Irwin et al. ont montré que 74 % des femmes subissaient un gain de masse grasse moyen de 3,6 % dans les 3 ans qui suivaient leur dia- gnostic (15). Parmi ces femmes, 17 % prenaient entre 2,5 et 4,9 % de masse grasse, et 20 %, plus de 5 %.

Cette prise de masse grasse persistante, éventuel- lement associée à une perte de masse maigre, est préoccupante, du fait des conséquences qu’elle peut avoir sur la santé des patientes.

Impact de ces variations sur le pronostic des patientes

Plusieurs études ont mis en relation le gain et la perte de poids post-diagnostic avec le risque de rechute et de décès des patientes (8, 11, 14). Par exemple, après un suivi moyen de 6,3 ans, une aug- mentation de la mortalité toutes causes confondues de 12 % par tranche de 5 kg de prise de poids a été rapportée, ainsi qu’une augmentation de 13 % du risque de décès lié au cancer du sein (11). De même, chaque nouvelle perte de poids de 5 kg était associée à une augmentation du risque de mortalité de 24 % (11). Une perte de poids supérieure à 10 % du poids prédiagnostic a aussi été associée à une augmentation du risque de rechute de 70 % et à une augmentation 2 fois plus importante du risque de décès toutes causes confondues par rapport à l’absence de variation de poids (14).

Il apparaît donc que le gain et la perte de poids sont des facteurs de mauvais pronostic. Une étude rétrospective réalisée par notre équipe à Clermont- Ferrand retrouve en effet qu’une variation de poids (perte et gain ≥ 5 % du poids initial) était associée à une augmentation du risque de rechute (RR : 2,24 ; IC₉₅ : 1,29-3,87) et de décès (RR : 1,99 ; IC₉₅ : 1,17-3,39), et ceci indépendamment de l’IMC initial, du stade, du statut ménopausique et de la prise ou non d’un traitement antihormonal (9).

Si l’on ne connaît pas encore les mécanismes asso- ciant la variation de poids au mauvais pronostic, il se pourrait qu’ils incluent des modifications de l’activité sécrétoire du tissu adipeux. En effet, le tissu adipeux est capable de sécréter de nombreuses molécules appelées adipocytokines (TNFα, interleukines, leptine, etc.), qui ont été impliquées dans la croissance tumo- rale (pour revue [8]). De plus, l’aromatase contenue dans le tissu adipeux est capable de convertir les androgènes en estrogènes, ce qui fait de ce tissu une source non négligeable d’hormones sexuelles. Enfin, une augmentation du tissu adipeux, en particulier

dans la région abdominale, est également connue pour induire une insulinorésistance tissulaire, et donc potentiellement une insulinémie plus importante, également impliquée dans la croissance tumorale (pour revue [8]). Un rapport tour de taille/tour de hanche élevé au moment du diagnostic (marqueur de risque d’insulinorésistance) a été associé à un tri- plement du risque de décès lié au cancer de sein (18).

Ces données sont-elles toujours d’actualité avec les traitements utilisés de nos jours ?

Les données concernant le mauvais pronostic associé à la variation de poids présentées ci-dessus ne repré- sentent peut-être pas entièrement la réalité actuelle.

En effet, ces études incluaient des patientes qui étaient traitées par chimiothérapie (contenant ou non des anthracyclines) bien avant les années 2000, soit avant l’utilisation standard des taxanes. La majo- rité de ces études montraient alors que le gain de poids était indépendant du type de chimiothérapie utilisé (4, 16) et qu’il était associé à un mauvais pronostic (cf. supra). L’étude de B.J. Caan et al.

n’avait toutefois pas mis en évidence cette asso- ciation, mais elle avait inclus des patientes avant et après les années 2000, et le type de chimiothérapie n’est pas indiqué (14).

Les études française, américaine et coréenne récentes, qui ont inclus des patientes après les années 2000 et qui comportaient une chimio- thérapie à base d’anthracyclines et de taxanes, n’ont pas retrouvé de lien entre le gain de poids et le mauvais pronostic des patientes (19-21). Dans ces études, les variations de poids observées étaient bien moins importantes que dans les études plus anciennes. Une variation de poids (gain et perte) importante pendant la chimiothérapie, supérieure à 10 % du poids initial, a été retrouvée chez un peu moins de 5 % des femmes (21). De plus, le gain de poids significatif pendant la chimiothérapie n’était plus retrouvé après un suivi de 12 et 24 mois (20).

Ces données pourraient donc expliquer l’absence d’impact sur la survie des patientes.

Les taxanes constituent une famille d’agents cytotoxiques qui possèdent un effet indésirable bien connu, à savoir la rétention hydrosodée au niveau des bras et des jambes d’origine cumulative, qui résulte d’une fuite capillaire. À notre connaissance, aucune étude n’a analysé la composition corporelle des patientes recevant ce type de traitement, en se concentrant spécifiquement sur le compartiment

La Lettre du Sénologue • N° 71 - janvier-février-mars 2016 |

11

Figure. Impact du gain de poids pendant la chimiothérapie sur le pronostic des patientes atteintes d’un cancer du sein.

Insuline, adipokines, estrogènes

? CHIMIOTHÉRAPIE

GAIN DE POIDS

MAUVAIS PRONOSTIC

masse grasse masse grasse?

Anthracyclines + taxanes Avec ou sans anthracyclines

masse hydrique? masse maigre

± hydrique. Si le gain de poids observé avec une

chimiothérapie contenant des taxanes correspond principalement à une prise hydrique et non à une prise de masse grasse, cela pourrait expliquer l’absence de corrélation avec le pronostic des patientes avec ce type de chimiothérapie (figure).

Une étude prospective de notre équipe, actuellement en cours d’analyse, permettra d’apporter des éléments supplémentaires quant à l’évolution de la composition corporelle des patientes traitées par les chimiothérapies actuelles.

Un encouragement

indispensable à une bonne hygiène de vie et à la pratique d’une activité physique

régulière…

Même si les chimiothérapies actuelles induisent des variations de poids moins importantes avec hypo- thétiquement pas ou peu de prise de masse grasse, l’adoption d’une bonne hygiène de vie et la pratique régulière d’une activité physique adaptée restent particulièrement importantes suite au diagnostic du cancer du sein.

En effet, plusieurs études montrent une diminution de l’activité physique et une augmentation de la sédentarité après le diagnostic (22), et en particu- lier au cours des mois ou années suivant l’arrêt de la chimiothérapie (3, 7, 15). Un tel comportement est associé à une augmentation de l’adiposité (23) et de la dépression (24), à une altération du profil lipidique, ainsi qu’à une augmentation du risque cardiométa- bolique (25) et du risque de décès (26).

Ces dernières années, de nombreux programmes d’ac- tivité physique ont été mis en place pendant et/ou après le traitement du cancer du sein, et montrent un effet bénéfique sur la fatigue et les douleurs engen- drées par les traitements, les symptômes anxio- dépressifs et plus généralement la qualité de vie (27).

De plus, les résultats en termes de survie sont très encourageants, puisqu’ils montrent une réduction du taux de rechute de 24 % et du taux de mortalité par cancer de 34 %, en particulier chez les personnes en surpoids ou obèses (IMC ≥ 25 kg/m²), et une réduction de la mortalité toutes causes confondues de 41 % quel que soit l’IMC (28). Par ailleurs, une étude d’intervention a montré que l’adoption d’un mode de vie “sain” (augmentation de l’activité physique et de la consommation de fruits et légumes) après le diagnostic était associée à une réduction du risque de mortalité de 50 %, quel que soit le statut pondéral des patientes (29). Il s’est également avéré que l’adoption de ce mode de vie annulait l’effet délétère de l’obésité sur la survie (29).

Ainsi, la prise en charge thérapeutique du cancer du sein devrait inclure impérativement la pratique d’une activité physique régulière ainsi que des conseils hygiénodiététiques visant à améliorer le pronostic

et la qualité de vie des patientes. ■ Émilie Gadéa déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

1. Calle EE, Kaaks R. Overweight, obesity and cancer: epi- demiological evidence and proposed mechanisms. Nat Rev Cancer 2004;4:579-91.

2. Chan DS, Vieira AR, Aune D et al. Body mass index and survival in women with breast cancer-systematic literature review and meta-analysis of 82 follow-up studies. Ann Oncol 2014;25:1901-14.

3. Nissen MJ, Shapiro A, Swenson KK. Changes in weight and body composition in women receiving chemotherapy for breast cancer. Clin Breast Cancer 2011;11:52-60.

4. Saquib N, Flatt SW, Natarajan L et al. Weight gain and recovery of pre-cancer weight after breast cancer treatments: evidence from the women’s healthy eating and living (WHEL) study. Breast Cancer Res Treat 2007;105:177-86.

5. Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study.

J Natl Cancer Inst 1998;90:1371-88.

6. Sestak I, Harvie M, Howell A et al. Weight change associated with anastrozole and tamoxifen treatment in postmenopausal women with or at high risk of developing breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2012;134:727-34.

Références bibliographiques

La Lettre du Sénologue • N° 71 - janvier-février-mars 2016 |

37

MISE AU POINT

Une variation de poids pendant le traitement du cancer du sein est-elle toujours de mauvais pronostic ?

7. Demark-Wahnefried W, Peterson BL, Winer EP et al.

Changes in weight, body composition, and factors influencing energy balance among premenopausal breast cancer patients receiving adjuvant chemotherapy. J Clin Oncol 2001;19:2381-9.

8. Gadea E, Thivat E, Planchat E, Morio B, Durando X. Impor- tance of metabolic changes induced by chemotherapy on prognosis of early-stage breast cancer patients: a review of potential mechanisms. Obes Rev 2012;13:368-80.

9. Thivat E, Therondel S, Lapirot O et al. Weight change during chemotherapy changes the prognosis in non metas- tatic breast cancer for the worse. BMC Cancer 2010;10:648.

10. Tredan O, Bajard A, Meunier A et al. Body weight change in women receiving adjuvant chemotherapy for breast cancer: a French prospective study. Clin Nutr 2010;29:187-91.

11. Nichols HB, Trentham-Dietz A, Egan KM et al. Body mass index before and after breast cancer diagnosis: asso- ciations with all-cause, breast cancer, and cardiovascular disease mortality. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009;18:1403-9.

12. Caan BJ, Kwan ML, Shu XO et al. Weight change and survival after breast cancer in the after breast cancer pooling project. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2012;21:1260-71.

13. Gu K, Chen X, Zheng Y et al. Weight change patterns among breast cancer survivors: results from the Shan- ghai breast cancer survival study. Cancer Causes Control 2010;21:621-9.

14. Caan BJ, Kwan ML, Hartzell G et al. Pre-diagnosis body mass index, post-diagnosis weight change, and prognosis among women with early stage breast cancer. Cancer Causes Control 2008;19:1319-28.

15. Irwin ML, McTiernan A, Baumgartner RN et al. Changes in body fat and weight after a breast cancer diagnosis: influence of demographic, prognostic, and lifestyle factors. J Clin Oncol 2005;23:774-82.

16. Makari-Judson G, Judson CH, Mertens WC. Longitudinal patterns of weight gain after breast cancer diagnosis: obser- vations beyond the first year. Breast J 2007;13:258-65.

17. Kumar N, Allen KA, Riccardi D et al. Fatigue, weight gain, lethargy and amenorrhea in breast cancer patients on chemotherapy: is subclinical hypothyroidism the culprit?

Breast Cancer Res Treat 2004;83:149-59.

18. Borugian MJ, Sheps SB, Kim-Sing C et al. Waist- to-hip ratio and breast cancer mortality. Am J Epidemiol 2003;158:963-8.

19. Chaudhary LN, Wen S, Xiao J et al. Weight change associated with third-generation adjuvant chemotherapy in breast cancer patients. J Community Support Oncol 2014;12:355-60.

20. Jeon YW, Lim ST, Choi HJ, Suh YJ. Weight change and its impact on prognosis after adjuvant TAC (docetaxel-doxoru- bicin-cyclophosphamide) chemotherapy in Korean women with node-positive breast cancer. Med Oncol 2014;31:849.

21. Ladoire S, Dalban C, Roché H et al. Effect of obesity on disease-free and overall survival in node-positive breast cancer patients in a large French population: a pooled ana- lysis of two randomised trials. Eur J Cancer 2014;50:506-16.

22. Foucaut AM, Berthouze SE, Touillaud M et al. Deterio- ration of physical activity level and metabolic risk factors after early-stage breast cancer diagnosis. Cancer Nurs 2015;38:E1-9.

23. Lynch BM, Dunstan DW, Healy GN et al. Objectively measured physical activity and sedentary time of breast cancer survivors, and associations with adiposity: findings from NHANES (2003-2006). Cancer Causes Control 2010;21:283-8.

24. Vallance JK, Winkler EA, Gardiner PA et al. Associations of objectively-assessed physical activity and sedentary time with depression: NHANES (2005-2006). Prev Med 2011;53:284-8.

25. Kesaniemi YK, Danforth E, Jr., Jensen MD et al. Dose- response issues concerning physical activity and health:

an evidence-based symposium. Med Sci Sports Exerc 2001;33:S351-8.

26. Ford ES, Caspersen CJ. Sedentary behaviour and cardio vascular disease: a review of prospective studies.

Int J Epidemiol 2012;41:1338-53.

27. Duijts SF, Faber MM, Oldenburg HS, van Beurden M, Aaronson NK. Effectiveness of behavioral techniques and physical exercise on psychosocial functioning and health-re- lated quality of life in breast cancer patients and survivors-a meta-analysis. Psychooncology 2011;20:115-26.

28. Ibrahim EM, Al-Homaidh A. Physical activity and survival after breast cancer diagnosis: meta-analysis of published studies. Med Oncol 2011;28:753-65.

29. Pierce JP, Stefanick ML, Flatt SW et al. Greater survival after breast cancer in physically active women with high vegetable-fruit intake regardless of obesity. J Clin Oncol 2007;25:2345-51.

Références bibliographiques (suite de la page 11)