Rétrospective 2015 : Cancer du rein

Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VII - n° 1 - janvier-février-mars 2016 33

L’année 2015 dans les cancers urologiques

Cancer du rein

P. Beuzeboc*

* Département d’oncologie médicale, institut Curie, Paris.

Caractérisation moléculaire des cancers papillaires du rein

Les formes héréditaires de type 1 sont caractérisées par des mutations constitutionnelles de MET. Des mutations somatiques de MET surviennent dans 13 à 15 % des formes non héréditaires. Les formes hérédi- taires de type 2 sont caractérisées par des mutations germinales du gène de la fumarate hydratase (FH).

Les connaissances sur les anomalies génomiques des formes sporadiques étaient, jusqu’à présent, limi- tées. Le Cancer Genome Atlas Research Network

a réalisé un séquençage de l’exome entier, ainsi que des analyses de gains et pertes géniques, de méthy- lation de l’ADN et de protéomique, de 161 tumeurs primaires papillaires (75 de type 1, 60 de type 2 et 26 inclassables) permettant leur caractérisation moléculaire et montrant qu’il s’agit de tumeurs hétérogènes.

Les altérations de copies de gènes permettent de distinguer des anomalies distinctes entre 3 sous- groupes : un composé comportant principale- ment des tumeurs de type 1 et des tumeurs de bas grade, défini par des gains multiples de chromo- somes, notamment 7 et 17 (moins fréquemment 2, 3, 12, 16 et 20) ; les 2 autres essentiellement avec des tumeurs de type 2 caractérisées par un haut degré d’aneuploïdie avec de multiples pertes de chromosomes (9p) associés à une moindre survie (p < 0,001). Les données de séquençage ont iden- tifié 10 380 mutations somatiques potentielles, dont certaines récurrentes impliquant MET, SEDTD2, NF2, KDM6A et SMARCB1. Des altérations du statut de MET ont été identifiées dans 81 % des cas de type 1.

Les altérations de CDKN2A sont fortement associées aux tumeurs de type 2 et à une moins bonne survie.

Dans les tumeurs papillaires de type 2, il existe au moins 3 différents sous-types ayant des caractéris- tiques moléculaires et phénotypiques diverses. Tout cela laisse entrevoir les difficultés rencontrées pour envisager, dans l’avenir, des traitements ciblés.

La composante sarcomatoïde est un facteur pronostique indépendant dans les cancers du rein de grade 4

Une étude réalisée à partir du registre de la Mayo Clinic

a comparé 204 patients traités par néphrectomie radicale ou partielle pour un cancer du rein avec composante sarcomatoïde à 207 patients néphrectomisés pour un cancer sporadique unilatéral de grade 4 sans compo- sante sarcomatoïde. La survie spécifique à 2 ans est de 31 % (25-38) . Les résultats montrent que le taux de composante sarcomatoïde peut être utilisé comme un facteur pronostique indépendant de la survie spécifique.

Cette composante est associée à une augmentation de 58 % du risque de décès (p < 0,001) pour tous les cas de grade 4 (M0 et M1). Pour les patients M0, l’augmenta- tion du risque de décès est de 82 % (p < 0,001). Chaque élévation de 10 % du contenu sarcomatoïde augmente le risque de décès de 6 %. Néanmoins, un sous-groupe semble avoir une survie prolongée, qu’il conviendrait de pouvoir caractériser.

Expression de PD-L1 dans les cancers du rein non à cellules claires

Une étude (3) a évalué l’expression en IHC de PD-L1 dans une série de 101 cancers du rein non à cellules claires. La positivité était définie par le marquage de plus de 5 % des cellules tumorales. Onze tumeurs (10,9 %) ont été consi- dérées comme positives : 2 tumeurs chromophobes sur 36 (5,6 %), 5 tumeurs papillaires sur 50 (10 %), 3 tumeurs avec translocation XP11.2 sur 10 (30 %), 1 tumeur des tubes collecteurs sur 5 (20 %). La positivité de PD-L1 au niveau des cellules tumorales était significativement associée au stade et au grade de Fuhrman.

Au niveau des cellules immunitaires, une positivité de

PD-L1 des cellules mononucléées infiltrant les tumeurs

(TIMC) était observée dans 57 tumeurs : 13 tumeurs

chromophobes sur 36 (36,1 %), 30 tumeurs papillaires

sur 50 (60 %), 9 tumeurs avec translocation XP11.2 sur

Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VII - n° 1 - janvier-février-mars 2016 34

10 (90 %), 5 tumeurs des tubes collecteurs sur 5 (100 %).

De façon similaire, une expression de PD-L1 élevée dans les TIMC était associée à des facteurs d’agressivité comme le grade et le stade. Aussi, le nivolumab pour- rait-il s’avérer intéressant dans certains cas de cancer du rein non à cellules claires.

Caractéristiques des tumeurs du rein du syndrome de Birt-Hogg-Dubé : données d’une étude rétrospective française

Le syndrome de Birt-Hogg-Dubé (BHD) est un syn- drome génétique rare de susceptibilité aux tumeurs du rein, associé à la présence de kystes pulmonaires, de pneumo thorax et de papules cutanées nommées fibro- folliculomes. Il est lié à une mutation germinale du gène FLCN, transmissible sur un mode dominant. FLCN code pour la folliculine, une protéine impliquée dans la voie mTOR. Son inactivation conduit à une augmentation du métabolisme oxydatif mitochondrial. Les tumeurs du rein, constituées principalement de cancers chromophobes et d’oncocytomes (ou d’histo logies hybrides des 2), affectent jusqu’à 34 % des patients présentant une mutation. Une étude rétrospective française

a analysé les données de 33 patients (21 hommes, 12 femmes) atteints d’une tumeur du rein dans le contexte d’un BHD sur un total de 124 sujets porteurs (soit 27 %) provenant de 72 familles dis- tinctes. C’est une des plus larges séries publiées. Au total, 21 mutations distinctes ont été retrouvées. L’âge moyen

était de 46 ans (extrêmes : 20-83). Vingt-trois patients (70 %) présentaient un oncocytome, un cancer chromophobe ou un hybride des 2, mais 3 avaient un carcinome à cellules claires ; 1, un carcinome papillaire, et 1, un carcinome indifférencié. Quatre avaient une tumeur bifocale ; 9, une tumeur multifocale. Deux points importants sont à retenir de cette série : la nécessité de dépister à un âge jeune, vu les 2 cas survenus à une vingtaine d’années, et la possibi- lité de survenue de carcinomes à cellules claires de plus mauvais pronostic. Jusqu’à présent, le risque de cancer métastatique était jugé très faible en cas de BHD.

Cancer du rein localisé par Oncotype® DX pour prédire le risque de récidive après chirurgie : développement et cohorte de validation

Cette signature génomique de 16 gènes comprend des gènes “vasculaires”, de “réponse immune”, de croissance et de division cellulaires, de l’inflam mation et des gènes de référence. Dans une première analyse avec un suivi médian de 6,2 ans, le RS

était signifi- cativement associé à l’intervalle sans récidive (HR = 3,91 ; IC

: 2,63-5,79). Cette signature a été validée dans une cohorte française indépendante de 626 patients (suivi médian : 5,5 ans) comme facteur prédictif de rechute et de risque de décès spécifique à 5 ans

. Le stade et le grade sont associés au risque de récidive. Le RS prédit le risque de récidive après ajustement sur les variables cliniques conventionnelles (taille, grade de Fuhrman) et permet de stratifier le risque de récidive à la fois dans les stades I et II/III. Le RS identifie une population avec un faible risque de récidive ainsi que, à l’inverse, un nombre significatif de patients de stade I avec plus de 20 % de risque de rechute à 5 ans.

Aucun bénéfi ce d’un traitement adjuvant par sorafénib ou sunitinib pour les cancers du rein de mauvais pronostic après néphrectomie

L’essai de phase III ASSURE

a inclus 1 943 patients, randomisés en 3 bras : placebo, sunitinib et sorafénib.

Il évaluait l’intérêt d’un traitement adjuvant de 1 an dans les cancers du rein de mauvais pronostic (pT1b de haut grade à pT2-4 et N+ totalement réséqués). Il n’y a strictement aucune différence de survie sans récidive ni de SG entre les bras. La survie sans récidive à 5 ans est de 55,8, 53,8 et 52,8 % pour les bras placebo, sunitinib et sorafénib, respectivement

.

Figure 1. Essai de phase III en adjuvant ASSURE : survie sans maladie (d’après Haas NB et al., ASCO® 2015:

abstr. 4508, actualisé).

100 80 60 40 20

00 12 24 36 48 60 72 84

Mois Sunitinib

Médiane : 5,8 ans Sorafénib Médiane : 5,8 ans Placebo Médiane : 6,0 ans

Événements Patients SSP à 5 ans IC_97,5 HR IC_97,5 (n) (n) (%)

Sunitinib 265 647 53,8 49-59,1 1,01 0,83-1,23 Sorafénib 272 649 52,8 48-58 0,98 0,81-1,19 Placebo 270 647 55,8 51,2-60,9

Survie sans maladie (%)

Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VII - n° 1 - janvier-février-mars 2016 35

The International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium model

Ce modèle représente un outil pronostique chez des patients métastatiques traités préalablement par une première ligne de traitement ciblé

.

Traitement des récidives rétropéritonéales après néphrectomie totale

Les récidives locales isolées après néphrectomie totale pour cancer du rein sont délicates à prendre en charge. Les résultats rapportés par A.Z. Thomas à l’ASCO

GU

concernant une prise en charge chirur- gicale chez 67 patients (43 % ont reçu une thérapie ciblée avant ou après le traitement chirurgical) montrent, sur un suivi médian de 33 mois, des survies spécifiques à 1, 3 et 5 ans de 95, 77 et 50 %, respecti- vement. Les facteurs associés à une récidive sont le stade T et N de la tumeur initiale ainsi que le taux de lactate déshydrogénase (LDH). Selon le nombre de ces facteurs de risque retrouvés, la survie à 5 ans varie de 100 % (aucun facteur) à 19 % (2 facteurs ou plus).

Cette étude rétrospective apporte des données sur la survie sans récidive intéressantes puisque la moitié des patients étaient en rémission à 5 ans.

Le rapport neutrophiles/lymphocytes (NLR) est un facteur pronostique dans le cancer du rein métastatique : validation dans une large cohorte de patients traités dans des essais prospectifs

Pour confirmer qu’un NLR supérieur à 3 est associé à un mauvais pronostic dans les formes métastatiques et voir si la conversion du NLR sous traitement est un indicateur de l’efficacité, un premier échantillon rétro- spectif de 1 199 patients de 9 sites puis une cohorte de validation prospective comprenant 4 350 patients inclus dans 12 études ont été analysés

. Les résultats confirment que les patients dont le NLR est supérieur à 3 ont un pronostic plus péjoratif en termes de SSP et de SG dans les 2 cohortes.

pas bon ménage. Une très large étude a rapporté que pour chaque augmentation de 5 kg/ m

, il existe une association linéaire avec le risque de cancer du rein (HR = 1,25 ; IC

= 1,17-1,33) et qu’au moins 10 % des cancers du rein pourraient être attribuables à un excès de poids. Une première étude avait montré, en 2014, de façon quelque peu inattendue et paradoxale, que l’IMC était associé à la survie dans une cohorte de 1 975 patients atteints d’un cancer du rein métastatique traités par des thérapies ciblées. L’IMC apparaissait comme un facteur indépendant de la classification pronostique internationale. L. Albiges, en session orale à l’ASCO

GU

, a confirmé ces résultats sur une cohorte de 4 657 patients. L’obésité est associée à une meilleure SG, à une meilleure SSP et à un meilleur taux de réponse.

L’axitinib en première ligne dans le CRCC métastatique n’a pas montré de gain de SG

Une étude de phase III, qui a randomisé 288 patients entre axitinib 5 mg × 2/j (n = 192) et sorafénib 400 mg × 2/j (n = 96), a démontré un allongement significatif de la SSP pour l’axitinib (10,1 versus 6,5 mois) chez des patients naïfs de traitement

. Les résultats de SG sont négatifs

, avec une médiane de 21,7 mois (extrêmes : 18,0-31,7) pour l’axitinib et 23,3 mois (18,1-33,2) pour le sorafénib (HR = 0,995 ; IC

: 0,73-1,36 ; p = 0,49).

CheckMate 025 :

nivolumab versus évérolimus dans les cancers du rein avancés, un progrès majeur

R.J. Motzer avait publié les résultats encourageants du nivolumab dans une étude de phase II

. Scoop de l’ESMO 2015, l’étude CheckMate a inclus 821 patients.

Les résultats ont été publiés en ligne dans le

le jour même

. Cette étude de

phase III internationale montre que, par rapport à

l’évérolimus (10 mg/ j p.o.), le nivolumab, un anticorps

anti-PD-1, utilisé à la dose de 3 mg/ kg i.v. toutes les

2 semaines, apporte, chez des patients traités aupara-

vant par un antiangiogénique, un bénéfice significatif

Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VII - n° 1 - janvier-février-mars 2016 36

en SG, critère de jugement principal de l’étude, avec une meilleure tolérance. Les médianes de survie sont respectivement de 25 (21,8-NA) et 19,6 (17,6-23,1) mois (HR = 0,73 ; IC

: 0,57-0,93 ; p = 0,0018)

. Le deuxième point majeur est que l’expression de PD-L1 au niveau des cellules tumorales n’est pas un

facteur prédictif. Pour les 24 % de patients présentant une expression de PD-L1 supérieure ou égale à 1 %, les médianes de survie étaient de 21,8 mois, pour le nivo- lumab, et de 18,8 mois, pour l’évérolimus (HR = 0,79 ; IC

: 0,53-1,17). Pour ceux avec une expression infé- rieure à 1 %, elles étaient respectivement de 27,4 et 21,2 mois (HR = 0,77 ; IC

: 0,60-0,97).

C’est la première fois qu’un traitement montre un béné- fice en survie dans les cancers du rein métastatiques. En revanche, paradoxe, les médianes de durée de réponse sont identiques, de 12 mois dans les 2 groupes, avec des SSP de 4,6 et 4,4 mois (p = 0,11). Il faut noter que 44 et 46 % des patients ont été traités au-delà de la progression. Le nivolumab vient d’être enregistré par la Food and Drug Administration.

Essai METEOR : un avantage en survie nécessitant confi rmation

Les résultats de l’étude METEOR ont représenté le deuxième scoop de l’ESMO 2015, et eux aussi ont été publiés en ligne dans le

tolérance du cabozantinib (330 patients, 60 mg/ j p.o.) et de l’évérolimus (328 patients, 10 mg/ j p.o.) chez des patients atteints d’un cancer du rein avancé, déjà traités par ITK anti-VEGFR (≥ 2 pour 30 % d’entre eux).

Les résultats montrent une amélioration très significa- tive de la SSPr (évaluation par une revue radiologique centralisée indépendante) avec le cabozantinib : 7,4 mois (IC

: 5,6-9,1) versus 3,8 mois (IC

: 3,7-5,4) [HR = 0,58 ; IC

: 0,45-0,75 ; p < 0,001]

. Pour les patients n’ayant reçu que 1 ligne d’ITK aupara- vant, la différence est encore plus nette : 9,1 mois (IC

: 5,6-11,2) versus 3,7 mois (IC

: 1,9-4,2) [HR = 0,41 ; IC

: 0,28-0,61]. Le taux de réponse objective (RO) est plus élevé (21 versus 5 % ; p < 0,001), avec un moindre taux de progression (14 versus 27 %). Les durées médianes de traitement ont été de 7,6 et 4,4 mois. Concernant les toxicités de grade 3-4, le cabozantinib a entraîné plus de diarrhées (11 %), de fatigue (9 %), d’hyper tension (15 %) et de syndromes palmo plantaires (8 %). Les données de cette analyse intermédiaire montrent une forte ten- dance à une amélioration de la SG avec le cabozantinib (HR = 0,67 ; IC

: 0,51-0,89 ; p = 0,005). La borne fixée pour la significativité statistique n’est néanmoins pas atteinte (p = 0,0019).

Le cabozantinib se positionne comme une nouvelle option thérapeutique chez les patients ayant été traités par 1 ligne ou plus d’ITK anti-VEGFR, en compétition avec le nivolumab pour détrôner l’évérolimus.

Figure 2. Étude CheckMate 025 : survie globale.

100

80 70 60 90

50 40 30 20 10

00 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33

Mois

Suivi minimum : 14 mois ; NE : non estimable.

Évérolimus Nivolumab

SG médiane, mois (IC₉₅) Nivolumab 25,0 (21,8-NE) Évérolimus 19,6 (17,6-23,1)

Survie globale (%)

Patients à risque (n)

410 389 359 337 305 275 213 139 73 29 3 0 411 366 324 287 265 241 187 115 61 20 2 0 HR (IC_98,5) = 0,73 ; IC₉₅ : 0,57-0,93 p = 0,0018

Figure 3. Essai METEOR : survie sans progression.

100 80 70 60 90

50 40 30 20 10

00 3 6 9 12 15 18

Mois Évérolimus

Cabozantinib

Patients SSP médiane, mois Événements (n) (IC₉₅) (n) Cabozantinib 187 7,4 (5,6-9,1) 121

Évérolimus 188 3,8 (3,7-5,4) 126

HR pour progression ou décès = 0,58 ; IC₉₅ : 0,45-0,75 ; p < 0,001

Survie sans progression (%)

Patients à risque (n)

187 152 92 68 20 6 2 188 99 46 29 10 2 0

Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VII - n° 1 - janvier-février-mars 2016 37

rein métastatiques, de combiner des antiangiogéniques,

entre eux ou avec un inhibiteur de mTOR, mais ces associations se sont heurtées jusqu’à présent à des toxicités rédhibitoires et à l’absence d’amélioration thérapeutique.

L’axe angiopoïétine-Tie2 joue un rôle important dans l’angiogenèse des cancers du rein métastatiques. Le trébananib (AMG-386) est une protéine recombi- nante neutralisant l’interaction entre Tie2 et l’angio- poïétine 1 et 2. Une étude de phase II

a étudié 2 cohortes traitées toutes 2 par sunitinib p.o. 50 mg/ j, 4 sem. sur 6, et trébananib i.v. à la dose de 10 (n = 43) ou de 15 mg/ kg × 1/ sem. (n = 42). Durant les 12 pre- mières semaines, le sunitinib a été interrompu chez 58 et 57 % des patients, respectivement, le plus souvent en raison de diarrhées ou de poussées hyper tensives.

Il faut relever aussi la survenue très fréquente d’œdèmes périphériques (56 et 48 %). En revanche, les résultats thérapeutiques sont encourageants pour les 2 cohortes, avec respectivement des médianes de SSP de 13,9 et 16,3 mois ; ainsi que des médianes de SG de 36 mois et non atteinte. La conclusion des auteurs est que le trébananib semble augmenter la toxicité du sunitinib mais pourrait apporter un bénéfice. À suivre…

Étude de phase II randomisée à 3 bras comparant le lenvatinib, l’évérolimus et la combinaison des 2 chez les patients atteints d’un cancer du rein métastatique après une première ligne de traitement ciblant VEGF

L’activation de la voie du FGF pourrait être un méca- nisme d’échappement aux thérapies ciblant le VEGF.

Le lenvatinib est un inhibiteur puissant de VEGFR1-3 et de FGFR1-4. Une étude de phase I avait retrouvé un taux de RO de 30 %. L’objectif principal de cette étude

était la SSP de la combinaison. Les objectifs secondaires étaient la SSP de la combinaison versus celle du lenvatinib seul, le taux de RO et la tolérance. Les médianes de durée de traitement ont été de 7,6 mois pour la combinaison, de 7,4 mois pour le lenvatinib et de 4,1 mois pour l’évérolimus. Une réduction des doses de lenvatinib a été nécessaire dans 71 % des cas pour la combinaison et dans 62 % des cas avec le lenvatinib

de 43 % (29-58), 27 % (16-41) et 6 % (1-17). Cette asso- ciation mériterait une évaluation dans le cadre d’une étude de phase III, mais, dans le contexte actuel, cela risque d’être difficile.

Il paraissait rationnel de penser qu’une double inhibition de TORC1 et TORC2 par l’AZ2014 pourrait être plus effi cace qu’une simple inhibition de TORC1 : résultat inverse  (18)

L’AZ2014 s’est montré très significativement inférieur à l’évérolimus en termes de SSP et de SG dans une population de patients atteints d’un cancer du rein métastatique en progression après antiangiogéniques.

ALK1, un ciblage plus prometteur que celui de mTORC2 ? Étude de phase I évaluant la combinaison de l’axitinib et du dalantercept

ALK1 (Activin receptor-Like Kinase 1) est un récepteur de type 1 de la superfamille du TGF-β, exprimé sur les cellules endothéliales, qui constitue une nouvelle cible dans la voie de l’angiogenèse. M.H. Voss

a présenté les résultats d’un essai de phase I avec extension de cohorte évaluant l’association d’un inhibiteur d’ALK1, le dalantercept, et d’axitinib. Les patients devaient avoir reçu au minimum 1 ligne d’antiangiogénique. Il n’a pas été mis en évidence d’interaction entre les 2 molécules, et les œdèmes ont été les principaux effets indésirables.

La dose d’axitinib était de 5 mg × 2/ j. L’extension de cohorte a montré des résultats prometteurs, avec un taux de RO de 25 % et une SSP de 8,3 mois. À suivre…

Résultats fi naux de l’étude de phase II randomisée ASPEN comparant évérolimus et sunitinib dans les cancers du rein métastatiques non à cellules claires

ASPEN (20) est le plus important essai randomisé

conduit dans ces tumeurs. Cent huit patients ont été

randomisés entre évérolimus et sunitinib. Il y avait

une stratification selon le groupe à risque du MSKCC

Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VII - n° 1 - janvier-février-mars 2016 38

et l’histologie. La médiane de durée de traitement a été de 5,1 mois dans le bras sunitinib et de 4,1 mois dans le bras évérolimus. La médiane de SSP, critère de jugement principal, était en faveur du sunitinib (58,3 versus 5,6 mois ; HR = 1,41 ; IC

: 1,03-1,92). Le sunitinib améliore la SSP dans les groupes de risque bas et intermédiaire, ainsi que dans les tumeurs papillaires et les sous-types non classés. En revanche, l’évérolimus améliore la SSP dans les groupes de mauvais pronostic et en cas de cancers chromophobes.

Cette étude confirme surtout que, pour les 2 agents, le taux de réponse est faible, et la SSP, courte.

Cancer papillaire métastatique en première ligne : essai SUPAP du GETUG  (21)

Cette étude de phase II a évalué le sunitinib chez 15 patients atteints de cancers papillaires de type 1 et 46 de type 2. L’efficacité est moins bonne que pour les carcinomes rénaux à cellules claires (CRCC), avec

des médianes de SSP de 6,6 mois (IC

: 2,8-14,8) dans les cas de type 1 et de 5,6 mois dans les cas de type 2 (IC

: 3,8-7,1) et des médianes de SG de respectivement 17,8 mois (IC

: 5,7-26,1) et 12,4 mois (IC

: 8,2-14,3).

L’association gemcitabine + sunitinib dans le cancer du rein sarcomatoïde et de mauvais pronostic

R.R. McKay (22) a rapporté les résultats d’une étude de phase II évaluant l’association gemcitabine + sunitinib dans le cancer du rein sarcomatoïde (n = 39) et de mauvais pronostic (n = 33). Le critère de jugement principal était la RO. Le taux de RO a été de 24 % dans le sous-groupe de mauvais pronostic, et de 26 % dans le sous-groupe sarcomatoïde. Les patients avec une composante sarcomatoïde dépassant 10 % avaient une tendance à une meilleure RO. Les médianes de TTP et de SG étaient de 5 et 10 mois pour les patients avec composante sarcomatoïde et de 5,5 et 15 mois pour les patients de mauvais pronostic. ■

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R é f é r e n c e s

P. Beuzeboc déclare avoir des liens d’intérêts avec Sanofi , Janssen, Astellas, Bayer, Novartis, Ipsen, Pierre Fabre et Amgen.