Rétrospective 2015 : Cancer du testicule

Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VII - n° 1 - janvier-février-mars 2016 39 Rétrospective & perspectives

dans les cancers urologiques

d o s s i e r

L’année 2015 dans les cancers urologiques

Cancer du testicule

P. Beuzeboc*

* Département d’oncologie médicale, institut Curie, Paris.

Cancer bilatéral : double peine qui ne modifi e pas le pronostic

Une large étude réalisée à partir de la base de données SEER

a analysé, entre 1973 et 2011, l’incidence du cancer du testicule bilatéral, qui est de 1,7 % (668 cancers bilatéraux sur un total de 39 261 cas), ainsi que ses principales caractéristiques. Cinquante- trois pour cent (n = 353) des deuxièmes tumeurs sont survenues dans l’année (élément important pour la surveillance), 29 % étaient synchrones, 41 % avaient des histologies discordantes, 82 % étaient de stade localisé. Seuls 8 décès ont été rapportés (1 %). Le taux de décès liés à une tumeur d’une autre origine était le même (2 %) que le cancer soit uni- ou bilatéral.

Seconds cancers après cancer du testicule

Les patients traités pour un cancer du testicule peuvent présenter un risque d’autres cancers, notam- ment radio-induits ou chimio-induits

. Une étude danoise

a évalué le risque de décès et de deuxième cancer chez des patients traités pour une tumeur germi- nale entre 1984 et 2007. Les données de 5 191 patients (surveillance : n = 2 527 ; BEP [bléo mycine + cispla- tine + étoposide] : n = 1 646 ; RT : n = 713 ; plus d’une ligne de traitement : n = 305) ont été comparées à celles de sujets contrôles, issus du registre national danois.

La médiane de suivi était de 15 ans. Le risque de deu- xième cancer et de décès était augmenté par rapport à la population générale dans tous les groupes, sauf en cas de surveillance. L’incidence cumulée de second cancer était augmentée pour les patients traités par RT après 10 ans. La surmortalité était précoce dans les groupes BEP et chez les patients traités par plus de 1 ligne de traitement, car il s’agissait de cas plus sévères. Elle était différée dans le groupe radiothérapie.

Le risque reste cependant modéré, avec un HR de 1,3 pour le groupe RT et de 2,4 pour le groupe ayant reçu plus de 1 ligne de traitement. Ces données montrent que les patients guéris d’une tumeur germinale du testicule doivent être surveillés à long terme et que, bien évidemment, il faut éviter tout surtraitement, notamment une RT adjuvante, quand on le peut.

Fatigue chronique dans le suivi à long terme des cancers du testicule

Une étude norvégienne (4) a évalué la santé soma- tique et psychosociale d’une cohorte de 812 longs survivants de cancer du testicule, traités entre 1980 et 1994. Elle a utilisé des questionnaires comprenant en particulier une échelle d’anxiété/dépression (HADS

), a recherché une éventuelle neuropathie séquellaire, apprécié l’activité physique et effectué des bilans hormonaux sanguins (testostérone, LH). Elle a analysé la prévalence et les déterminants de la fatigue chronique avec un recul de 20 ans. Cette enquête nationale avec 2 périodes de surveillance montre que la prévalence de la fatigue chronique augmente avec le temps, passant de 12 %, à 12 ans, à 27 %, 19 ans après le traitement. Des niveaux élevés d’anxiété, de dépression, de neurotoxicité (et de syndrome de Raynaud) et de baisse de la testo- stéronémie (dernier quartile) sont tous des facteurs significativement associés. La RT est également signi- ficativement associée à la fatigue chronique (peut- être du fait de l’âge) en analyse univariée, mais pas en analyse multivariée.

En revanche, l’activité physique a clairement un effet protecteur. C’est le point positif à retenir, avec la subs- titution de testostérone quand les taux sont bas.

Cancers du testicule de mauvais pronostic : résultats de l’étude GETUG 13

Deux études avaient montré l’importance de la ciné- tique de décroissance initiale des marqueurs pour anticiper le pronostic. Cette donnée a servi de base au schéma thérapeutique du GETUG 13

. Le deu- xième élément important a été d’introduire un schéma dose-dense de molécules ayant montré leur utilité chez des patients en rechute (paclitaxel, oxaliplatine, ifosfa- mide). Après 1 cycle de BEP, les patients présentant une décroissance défavorable de leurs marqueurs étaient randomisés entre poursuite du BEP (4 cycles au total) et schéma dose-dense. Le critère de jugement principal était la SSP. Deux cent soixante-trois patients ont été inclus. Parmi les 254 évaluables sur les marqueurs, 20 %

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ont eu une décroissance favorable, et 80 %, une décrois- sance défavorable. L’objectif principal a été atteint, avec une amélioration statistiquement significative de la SSP à 3 ans : 59 versus 48 % (HR = 0,66 ; IC

: 0,44-1,00)

. Elle était de 70 % dans le groupe favorable traité par 4 cycles de BEP. Les principales toxicités extrahématologiques dans le groupe dose-dense ont été les neurotoxicités (23 %), qui ont été majoritaire- ment réversibles. Une CT intensive de rattrapage a été réalisée chez 6 % des patients du groupe dévaforable/

CT dose-dense, versus 16 % du groupe défavorable/BEP.

Ce schéma thérapeutique se positionne comme le nouveau standard des tumeurs germinales non sémino- mateuses (TGNS) à haut risque, les essais d’intensification terminale n’ayant pas fait la preuve de leur efficacité.

Échec d’une CT haute dose

après 2 cycles de BEP : données matures d’un essai randomisé italien  (6)

Les patients étaient randomisés entre, d’une part, 4 cycles de BEP (n = 43) et, d’autre part, 2 cycles de BEP suivis d’une CT haute dose (n = 42) avec du cyclophosphamide (7 g/ m

), 2 cycles de cisplatine et étoposide HD (2,4 g/ m

) avec un seul cycle de carboplatine (ASC = 27) avec support de cellules souches périphériques (CSP). Sur un suivi médian de 114 mois, les taux de SSP étaient de 55,8 et 54,8 % pour les 2 bras, et les taux de SG à 5 ans de 62,8 et 59,3 %, confirmant l’absence d’intérêt de ce schéma.

TI-CE dans le traitement des récidives

G. O’Kane, de l’hôpital St. James de Dublin, centre expert européen de greffe de moelle

a rapporté les résultats du protocole TI-CE chez 25 patients pré- sentant une récidive de tumeur germinale. Dans ce protocole, après 2 cycles de paclitaxel (200 mg/ m

à J1) + ifosfamide (2 000 mg/ m

, de J2 à J4), la CT intensive associe 3 cycles de carbo platine (ASC 21-24, division en 3 doses) et étoposide (400 mg/ m

/j de J1 à J3).

Après un suivi médian de 43 mois (extrêmes : 6-198), 18 patients étaient en rémission complète, ainsi que 14 après chirurgie. Il faut relever qu’aucun patient ne présentait de tumeur médiastinale primitive.

Chimiothérapie haute dose

avec support de CSP et bévacizumab dans les tumeurs en rechute

de mauvais pronostic

L’équipe du MD Anderson Cancer Center, au Texas, a publié dans

les résultats de son étude monocentrique réalisée entre mai 2008 et août 2014, évaluant une CT intensive associée au bévacizumab chez 43 patients multitraités présentant une rechute d’une tumeur germinale. Le bévacizumab pourrait avoir une action synergique avec la CT et permettre aux molé- cules de CT de mieux accéder aux sites tumoraux. Trente- quatre patients ont reçu les 2 cycles de CT intensive.

Quatre patients (9,3 %) sont décédés de toxicités. Le taux de RO final global après les 2 intensifications est de 89 %. Treize patients ont subi une chirurgie des masses résiduelles. Après une médiane de suivi de 46 mois (9-84) , les taux de survie sans récidive et de SG sont de 55,8 et 58,1 %, respectivement. Ces résultats sont donc intéres- sants dans une population déjà lourdement prétraitée, mais avec une toxicité non négligeable ayant nécessité une adaptation des doses de CT.

Tératome avec transformation maligne somatique (TMT) : une transformation à haut risque

La TMT, définie par la présence d’un contingent malin rencontré dans d’autres organes ou tissus, est rare et survient dans 4 à 6 % des cas de tumeurs germinales avancées. L’origine germinale est démontrée par la présence, dans la majorité des cas, d’un isochromo- some 12, i(12p). Néanmoins, la réponse des tumeurs germinales à la CT est limitée lorsque survient une TMT.

Figure 1. Étude GETUG 13 : survie sans progression des patients randomisés ayant une décroissance

défavorable des marqueurs.

100 80 60 40 20 0

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Années

Défavorable/BEP Défavorable/dose-dense HR = 0,66 ; IC₉₅ : 0,44-1,00 ; p = 0,05 59

48

RC clinique : 63 versus 46 patients

Survie sans progression (%)

Patients à risque (n)

98 46 37 31 30 20 9 2 1 105 60 47 41 34 22 12 7 4

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Cancer du testicule

Cette étude

, fruit d’une collaboration inter nationale, a permis de regrouper 320 cas de TMT, la plus large série jamais rapportée, dans le but d’analyser les facteurs cliniques pronostiques de la SG et le rôle de la CT.

Parmi les critères de mauvais pronostic figurent : la présence d’une TMT au diagnostic initial (p = 0,009) ; la présence de métastases hépatiques, osseuses ou cérébrales (p = 0,014) ; le stade (p < 0,001) ; l’histologie (p = 0,019), distinguant les rhabdomyosarcomes des autres sarcomes, les adénocarcinomes et les PNET ; une tumeur primitive médiastinale (p = 0,008) plutôt que gonadique ou extragonadique ; au moins 2 lignes de CT (p = 0,008). Les rhabdomyosarcomes sont plus chimiosensibles que les autres TMT. Pour les 80 patients en rechute après traitement primaire (27 après chirurgie seule, 53 après chirurgie + CT adjuvante), les auteurs ont comparé le pronostic des patients traités avec une CT de type tumeur germinale ou avec une CT de type TMT. Le taux de survie à 2 ans était respectivement de 61,3 % (IC

: 44,1-74,7) et 35,1 % (IC

: 16,5-54,3).

Aucune recommandation ne peut néanmoins être émise, à partir des données rétrospectives de cette étude, concernant le bénéfice de la CT dans le traite- ment de la TMT, qui repose principalement sur une chirurgie agressive.

Métastases cérébrales

dans les tumeurs germinales, facteurs pronostiques et options thérapeutiques : données du Global Germ Cell Cancer Group

Les données de 523 hommes porteurs de métastases cérébrales de tumeurs germinales ont été collectées rétrospectivement par le Global Germ Cell Cancer Group

, regroupant 46 centres de 13 pays. Chez 228 d’entre eux (groupe A), les métastases cérébrales étaient présentes d’emblée, tandis qu’elles sont survenues lors de rechutes pour 295 patients (groupe B).

Dans le groupe A, des métastases pulmonaires étaient présentes initialement dans 94 % des cas, et 47 % des patients étaient asymptomatiques. Dans le groupe B, 62 % avaient des métastases pulmonaires synchrones, et 30 % étaient asympto matiques. La SSP à 2 ans était de 29 % (IC

: 23-35) versus 21 % (IC

: 16-26 ; p < 0,05), respectivement. Le taux de SG à 3 ans est supérieur dans le groupe A (48 versus 27 % ; p < 0,001).

La multiplicité des lésions cérébrales ainsi que la présence de métastases hépatiques ou osseuses sont des facteurs pronostiques péjoratifs dans les 2 groupes.

Une localisation primitive médiastinale d’une TGNS, dans le groupe A, un taux d’AFP supérieur à 100 ng/ ml ou un taux d’hCG supérieur à 5 000 UI/ ml, dans le groupe B, sont des facteurs pronostiques indépendants associés. Dans le groupe A, 4 groupes pronostiques ont été identifiés : bas risque (score 0 : 16 % des patients ; SG à 3 ans = 71 %), risque intermédiaire (score 1 : 51 % des patients ; SG à 3 ans = 54 %), haut risque (score 2 : 29 % des patients ; SG à 3 ans = 30 %) et très haut risque (score 3 : 4 % des patients ; SG à 3 ans = 0 %). De façon similaire, dans le groupe B, un score pronostique a été calculé, variant de 0 à 3 avec seulement 3 groupes : bas risque (score 0 : 22 % des patients ; SG à 3 ans = 52 %), risque intermédiaire (score 1 : 41 % des patients ; SG à 3 ans = 30 %) et haut risque (score 2-3 : 37 % des patients ; SG à 3 ans = 7 %). La CT haute dose n’est pas associée à une amélioration du pronostic dans le groupe A. Dans le groupe B, seuls 54 % des patients ont reçu une CT, les traitements multimodaux apparaissant associés à une amélioration du pronostic tout comme les CT haute dose.

Et pourquoi pas une immunothérapie pour le testicule ?

Expression fréquente de PD-L1 dans les tumeurs germinales du testicule

C.D. Fankhauser et al. (11) ont étudié l’expression en IHC de PD-L1 au niveau de 479 échantillons correspondant à toute une variété de tumeurs germinales testiculaires, 208 séminomes purs, 121 tumeurs non séminomateuses (87 carcinomes embryonnaires, 48 tumeurs du sac de yolk, 46 tératomes, 10 choriocarcinomes), 20 néoplasies germinales intratubulaires inclassées et, pour 20 échantillons, à du tissu testiculaire bénin. Cette équipe de Zurich a pu montrer un taux d’expression élevé à la fois dans les séminomes (73 %) et dans les tumeurs non séminomateuses (64 %), mais aucune expression dans les tissus bénins et les lésions intratubulaires. Une positivité au niveau des cellules stromales n’a été retrouvée que dans les séminomes. Il faut aussi relever que l’expression semble hétérogène dans le tissu tumoral. La vraie donnée qui nous manque pour notre pratique est le taux d’expression chez les patients en rechute ou réfractaires au cisplatine.

Les inhibiteurs de PD-1/PD-L1 représentent une nouvelle classe thérapeutique qui mériterait d’être évaluée dans ces cas.

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Analyse génomique des séminomes

Une étude s’est donné pour objectif d’analyser les mutations somatiques pour déterminer quels gènes sont affectés

. Le séquençage de l’exome entier de 8 séminomes a permis de détecter 5 fois plus de mutations que ce qui avait été décrit jusqu’à présent.

Des mutations somatiques non silencieuses, possible- ment

ont été retrouvées au niveau de 96 gènes.

Néanmoins, le taux de mutations des séminomes est bien inférieur à celui des autres tumeurs solides.

Altérations génomiques

associées à la résistance au cisplatine dans les tumeurs germinales avancées [fi gure 2] (13)

Le but de cette étude était de détecter par NGS des altérations génomiques impliquées dans la résistance au cisplatine dans une population de 19 patients (9 sensibles au platine, 10 résistants au platine). TP53 et MDM2 jouent un rôle central dans la réponse aux dommages de l’ADN. À la différence d’autres cancers, les mutations de TP53 sont rares dans les tumeurs germinales. MDM2 inactive TP53, mais, jusqu’à présent, son rôle dans la résistance au cisplatine dans les tumeurs germinales n’a pas clairement été identifié. Des altéra- tions de TP53 et de MDM2 ayant été retrouvées chez 50 % des patients résistants au cisplatine et chez aucun des patients sensibles, les altérations génomiques ont été caractérisées dans une cohorte totale de validation de 120 tumeurs germinales.

Les altérations de TP53 et de MDM2 y ont été identi- fiées et validées pour être associées avec la résistance au cisplatine. Elles sont mutuellement exclusives, retrouvées chez 26 % des patients résistants au cis- platine et plus fréquentes dans les tumeurs de mauvais pronostic.

Les mutations de TP53 sont présentes dans 64 % des tumeurs germinales médiastinales. Les altérations de TP53 et de MDM2 apparaissent comme des facteurs indépendants des différents groupes à risque de l’IGCCCG (Inter national Germ Cell Cancer Collaborative

Group). ■

Figure 2. Altérations génomiques associées à la résistance au cisplatine dans les tumeurs germinales (d’après Feldman DR et al., ASCO® 2015: abstr. 4510, actualisé).

100 80 60 40 20 0

0 10 20 30 40 50

Suivi médian pour non-progresseurs : 31 mois p < 0,001

60 Mois

Survie sans progression et statut TP53/MDM2 (%)

Altération Pas d’altération

< 0,0001

Statut Sensible Résistant p

de TP53/MD2 au cisplatine au cisplatine

(n = 44) (n = 76)

Pas d’altération, n (%) 44 (100) 56 (74) Altération, n (%) 0 (0) 20 (26)

1. Curreri SA, Markt SC, Miller R et al. Bilateral testicular germ cell tumors. ASCO® GU 2015: abstr. 392.

2. Curreri SA, Fung C, Beard CJ. Secondary malignant

neoplasms in testicular cancer survivors. Urol Oncol 2015;

33(9):392-8.

3. Kier MGG et al. Risk of death and second primary cancer

(SPC) in patients treated for germ cell cancer. ESMO 2015:

abstr. 2506.

4. Sprauten M, Haugnes HS, Brydøy M et al. Chronic fatigue

in 812 testicular cancer survivors during long-term fol- low-up: increasing prevalence and risk factors. Ann Oncol 2015;26:2133-40.

5. Fizazi K, Pagliaro L, Laplanche A et al. Personalised chemo-

therapy based on tumour marker decline in poor prognosis

germ-cell tumours (GETUG 13): a phase 3, multi centre, ran- domised trial. Lancet Oncol 2014;15:1442-50.

6. Necchi A, Mariani L, Di Nicola M et al. High-dose sequential

chemotherapy (HDS) versus PEB chemotherapy as fi rst-line treatment of patients with poor prognosis germ-cell tumors:

mature results of an Italian randomized phase II study. Ann Oncol 2015;26:167-72.

7. O’Kane G, Bacon L, Browne P et al. TI-CE for relapsed germ

cell tumours: A European BMT centre experience. ESMO 2015:

abstr. 2511.

8. Nieto Y, Tu SM, Bassett R et al. Bevacizumab/high-dose

chemotherapy with autologous stem-cell transplant for poor-risk relapsed or refractory germ-cell tumors. Ann Oncol 2015;26:2125-32.

9. Giannatempo P, Pond GR, Sonpavde G, et al. Treatment and

clinical outcomes of patients with teratoma with somatic-type

malignant transformation: an international collaboration.

J Urol 2015. [Epub ahead of print]

10. Feldman DR, Lorch A, Kramar A et al. Brain metastases

in patients with germ cell tumors: prognostic factors and treatment options—an analysis from the Global Germ Cell Cancer Group. J Clin Oncol 2015;34:345-51.

11. Fankhauser CD, Curioni-Fontecedro A, Allmann V et al.

Frequent PD-L1 expression in testicular germ cell tumors.

Br J Cancer 2015;113:411-3.

12. Cutcutache I, Suzuki Y, Tan IB et al. Exome-wide sequencing

shows low mutation rates and identifi es novel mutated genes in seminomas. Eur Urol 2015;68:77-83.

13. Feldman DR, Bagrodia A, Lee B et al. Association of genomic

alterations with cisplatin resistance (cisR) in advanced germ cell tumors (aGCT). ASCO® 2015: abstr. 4510.

R é f é r e n c e s

P. Beuzeboc déclare avoir des liens d’intérêts avec Sanofi , Janssen, Astellas, Bayer, Novartis, Ipsen, Pierre Fabre et Amgen.

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